Fièvres prolongées de l'enfant

A. Bourrillon

Introduction

Les fièvres prolongées sont souvent mentionnées dans la littérature anglosaxonne comme un décalage thermique supérieur à 38°C sans qu’aucune cause ne soit immédiatement évidente (Fever of  unknown origin :  fièvres d’apparence isolées ou associées à des symptômes non spécifiques en permettant pas de porter immédiatement le diagnostic).

La définition pédiatrique de la fièvre prolongée inexpliquée est la différence de celle de l’adulte plus hétérogène dans sa durée (supérieure  à 5 jours consécutifs chez le nourrisson ou  10 à 15 jours chez l’enfant plus âgé).

Les fièvres prolongées sont  à différencier des fièvres récurrentes décrites comme ayant une durée habituelle supérieure à 3 jours et séparées par des périodes asymptomatiques d’apyrexie.

Certaines de ces fièvres récurrentes peuvent cependant se révéler au décours d’épisodes de fièvres prolongées.

Evaluer la stratégie des investigations à conduire initialement vis-à-vis d’une fièvre prolongée de l’enfant, repose sur l’analyse préalable des causes les plus habituelles de ces fièvres, selon une chronologie adaptée à leur éventuelle sévérité pronostique.

Stratégie de prise en charge

Elle repose  sur un recueil rigoureux des informations anamnestiques et sur les données apportées par un examen clinique méthodique et bien conduit.

L’anamnèse 

Il conviendra de préciser :

• les caractéristiques de la fièvre : date de début ; signes éventuels accompagnateurs de ce début.
• ancienneté et type de la courbe thermique (en plateau ; intermittente ; décrivant de grandes oscillations dans la journée)
• les signes d’accompagnement initiaux et actuels : frissons ; sueurs ; arthralgies ; céphalées ; éruptions ; troubles digestifs ; signes d’atteintes des voies respiratoires supérieures ou inférieures quels que soit leur date de survenue.
• les signes d’atteinte de l’état général : anorexie ; amaigrissement ; troubles du comportement,
• les traitements antipyrétiques proposés et leur efficacité comparée (ex : Paracétamol et anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• les antécédents médico-chirurgicaux.
• la notion d’un voyage ou d’un séjour plus ou moins récent : * à l’étranger (zone d’endémie palustre ; dans ce contexte, évaluer la qualité d’observance de la prophylaxie) ou dans le pourtour méditerranéen
• la notion d’un contact avec un animalier (chat : maladie des griffes du chat ; chien : Leishmaniose ; leptospirose) ; rongeurs (tularémie, pasteurellose)
• les promenades  en forêt et si zone d’endémie : contact avec les tiques (maladie de Lyme ; Rickettsiose ; borréliose) ;
• l’ingestion de certains aliments : fromages frais de la  ferme (bruxellose) ; viande de cheval ou de porc (trichinose)

L’examen clinique

Il doit être complet, systématique et  répété à la recherche de signes fonctionnels et physiques qui peuvent être différés par rapport  au début de la fièvre.

Cet examen comporte en particulier

• l’évaluation des paramètres mesurables : poids ; fréquence respiratoire ; périmètre crânien
• l’examen complet et systématique des téguments à la recherche d’une éruption,
• l’examen articulaire, musculaire et osseux.

Au terme de cette première étape, deux éventualités sont possibles :

• Il existe une orientation étiologique évaluée sur les données sémiologiques, le contexte et l’évolution pouvant orienter vers le diagnostic et parfois des examens complémentaires ciblés permettent alors de confirmer ces hypothèses.
• Il n’existe pas d’orientation étiologique immédiate.

Des examens complémentaires de première intention peuvent être proposés.

• NFS + plaquettes
• Protéine C  Réactive (CRP)
• Vitesse de sédimentation (VS) à la recherche d’un syndrome inflammatoire biologique
• Transaminases hépatiques (ASAT, ALAT)
• Examen cyto-bactériologique des urines(ECBU)
• Cliché thoracique

Au terme de ce premier stade d’investigations, l’orientation étiologique s’est  le plus souvent précisée.

En deuxième intention, les examens complémentaires le plus souvent orientés par les données cliniques et biologiques initiales permettent de préciser les causes de ce fièvres prolongées.

• échographie ou scanner abdomino-pelvien à la recherche d’adénopathies, d’abcès ou de tumeurs)
• radiographies du cavum, des sinus ou panoramique dentaire (en fonction de l’âge et du contexte)
• Sérologies spécifiques orientées : Bartonella henselae (maladie des griffes du chat) ; Virus d’Esptein Barr (EBV) ; Cytomégalovirus (CMV) ; sérologies des hépatites virales (A, B, C), sérologie de Widal (typhoïde) ; Wright  (brucellose) ; toxoplasmose ; Rickettsiose ;  Lyme ; et si accord familial, selon le contexte,  sérologie du virus de l’Immuno-déficience humaine (VIH).
• dans certains cas : BK tubages ; anticorps antinucléaires et anti-tissus.

On peut associer, à la demande, parmi  les autres examens plus ciblés,

• si anomalies évocatrices de l’hémogramme : un myélogramme ;
• des anticorps antinucléaires.
• une radiographie du thorax
• une scintigraphie au TC 99 M (localisation d’un foyer infectieux ou inflammatoire occulte).
• un dosage des catécholamines urinaires (neuroblastome)
• des ionogrammes et osmolarités sanguines et urinaires (diabète insipide)
• une échocardiographie (endocardite)
• un fond d’œil : examen à la lampe à fentes (uvéite)
• un biopsie ganglionnaire, hépatique ou salivaire,
• un scanner cérébral ou corps entier
• une opacification ou des examens d’endoscopie digestive.

Les différentes étiologies des fièvres prolongées initialement expliquées sont variables selon l’âge de l’enfant et les séries décrites dans la littérature.

Fièvres prolongées du nourrisson

Nous avons mis en évidence dans une étude effectuée à l'hôpital Robert Debré ( ), trois grands types de causes susceptibles d’être à l’origine de fièvres prolongées isolées ou pauci-sypmtomatiques du nourrisson.

Le premier groupe est représenté par les causes infectieuses (50 % des cas). Dans ce groupe, ont été identifiées  des pyélonéphrites aigues à diagnostic différé, des otites à pneumocoque Péni R (par échec d’une antibiothérapie initiale inadaptée), des pneumonies bactériennes également en échec d’un traitement initial probabiliste inadéquat. Avec une moindre fréquence,  à cet âge, ont été mises en évidence indépendamment de toute atteinte pulmonaire des fièvres prolongées reliées à Mycoplasma pneumoniae mais aussi à des infections virales (Parvovirus B19, EBV, CMV).

Le second groupe de fièvres prolongées du nourrisson était d’origine inflammatoire au premier rang desquelles la maladie de Kawasaki (dans ses formes mono-symptomatique ou pauci-symptomatique) dont le diagnostic parfois évoqué de façon précoce devant une desquamation périnéale  plus tardive devant une desquamation des doigts affirmée ou d’authentiques anévrismes coronariens.

Examens complémentaires proposés, dans un contexte de fièvre prolongée du nourrisson

En première intention (au 5ème jour de fièvre) :

• NFS + plaquettes (orientation éventuelle vers une étiologie bactérienne ou virale)

• ECBU
• Dosage de la CRP

Le test de diagnostic rapide de la grippe est un nouvel élément d’appoint du fait de sa sensibilité et de sa spécificité. Son intérêt maximal se situe chez le jeune nourrisson de moins de 6 mois en période épidémique. Le cliché thoracique apporte plus rarement des informations contributives chez le nourrisson à l’enquête étiologique d’une fièvre prolongée en l’absence de signes fonctionnels ou physiques respiratoires et de tout contexte  à risque de tuberculose.

En deuxième intention (fièvre du nourrisson > à 8 jours d’évolution, peuvent ou doivent être programmés :

• une échocardiographie (ce d’autant qu’il existe un syndrome inflammatoire franc) dans la crainte d’une maladie de Kawasaki,
•  une échographie abdominale susceptible de conduire à une orientation infectieuse si micro-adénopathies  
• un dosage des transaminases hépatiques (cytolyse hépatique fréquente quelle que soit l’étiologie infectieuse et en particulier virale).

Au-delà de  10ème jour d’évolution de fièvre et en l’absence  d’étiologie évidente peuvent être prescrits, à cet âge, d’autres examens sérologiques et en particulier 

• EBV, Mycoplasma pneumoniae, Yersinia ; HIV

Fièvres prolongées du grand enfant

Les différentes enquêtes conduites mettent en évidence des causes dont les fréquences sont rapportées comme hétérogènes.

Les causes infectieuses représentent  à cet âge encore environ 60% des fièvres prolongées initialement inexpliquées.

Les causes systémiques se situent aux alentours de 10 %.

Les causes hématologiques ou tumorales sont rares (5 % des cas environ).

Les données de l’anamnèse, l’analyse de la courbe thermique, la recherche de signes d’altération de l’état général, volontiers plus fréquents  à cet âge, peuvent constituer autant d’éléments d’orientation étiologique ( ). Les examens complémentaires s’inscrivent dans un contexte anamnestique plus ciblé susceptible d’avoir une valeur d’orientation plus étroite. Ils sont adaptés aux principales causes redoutées.

1/ Fièvres prolongées d’origine infectieuse focalisées 

• infections de la sphère ORL : prolongée, de fait de l’échec d’un traitement antibiotique initial inadapté (voir fièvres prolongées du nourrisson).
• adénoïdite chronique du petit enfant avec ou sans signes d’obstruction respiratoire associés.
• sinusite : à condition d’être confirmée à l’examen ORL (clinique +/- imagerie)
• infections pulmonaires (le plus souvent à Mycoplasma pneumoniae ; les infections pulmonaires  à pneumocoque ayant un tableau aigu fébrile) justifient habituellement d’une antibiothérapie immédiatement adaptée.
• Infections urinaires de: diagnostic tardif.
• infection du système nerveux central ; exceptionnelle méningite décapitée ; abcès du cerveau d’origine infectieuse ou exceptionnel cas de méningite purulente de diagnostic tardif.
• ostéomyélite
• abcès du rein ayant compliqué une pyélonéphrite aigue traitée de façon inadaptée,

2/ Fièvres prolongées d’origine infectieuse bactérienne

• maladie des griffes du chat (forme systémique) conduisant à la pratique d’une échographie abdominale à la recherche de localisation hépato-splénique confirmée par un sérodiagnostic ou une PCR.
• fièvres typhoïdes et para-typhoïdes évoquées chez tout enfant au retour d’une zone d’endémie. Le vaccin TyphinVi® ne protège en outre pas contre les infections para-typhoïdique.

La tuberculose reste dans les zones à risques le diagnostic à évoquer systématiquement devant une fièvre prolongée de l’enfant et à dépister par une intradermoréaction à la tuberculine et un cliché thoracique.

Les rickettsioses (fièvres boutonneuses méditerranéennes) sont évoquées devant la survenue de maculopapules des membres touchant les paumes et les plantes d’un enfant fébrile, asthénique, souvent algique (céphalées, myalgies, arthralgies). On recherche dans ce contexte la notion de piqûres de tiques après contact avec un chien porteur de tiques, liées  à Rickettsia  Burneti ou à une contamination par les excrétions d’animaux infectés (bovins, ovins, caprins, rongeurs sauvages) mais aussi les tiques de tous les animaux.

Les Brucelloses sont suspectées après contact avec des produits animaux infectés : ingestion de lait, de crème ou de fromages contaminés et confirmés par sérodiagnostic.

Les pasteurelloses sont  évoquées dans un contexte de morsures ou de griffures par un animal avec aspect inflammatoire et douloureux précocément apparu sur le site de la zone d’inoculation. 

3/ Fièvres prolongées d’origine infectieuse virale

Elles sont fréquemment responsables de fièvres de durée prolongée.

• Infection à EBV dans sa forme fébrile pure : diagnostic confirmé par recherche d’anticorps hétérophiles ; MNI Test mais souvent négatifs chez le jeune enfant, plus fréquemment par sérodiagnostic (recherche d’IgM antiVCA viral  Capsid  antigèn). Une asthénie prolongée est souvent associée.
• Infections  à CMV (en particulier chez les enfants immunodéprimés)
• Virus des hépatites (A notamment)

4/ Fièvres prolongées d’origine infectieuse parasitaire :

• Toxoplasmose : diagnostic évoqué surtout si association d’adénopathies cervicales ou rétro-occipitales ;
• Paludisme : prophylaxie insuffisante.
• Leishmaniose viscérale d’autant qu’association à une anémie et une splénomégalie.

Fièvres prolongées liées à des maladies inflammatoires

• Arthrite chronique juvénile 
• Maladie de Kawasaki. La fièvre prolongée concerne alors essentiellement le jeune enfant.

Le diagnostic peut être pauci-symptomatique. La fièvre est constante et résistante aux antipyrétiques.

L’association  à une conjonctivite, une cheiliteé, une stomatite, des adénopathies cervicales, des éruptions diverses, des oedèmes segmentaires doit faire évoquer ce diagnostic avant la survenue d’une desquamation précoce du siège, (5ème jour) ou tardive aux extrémités des doigts (15 jours à 3 semaines).

• Arthrite chronique juvénile : le diagnostic est évoquée dans sa forme systémique ou maladie de Still à un âge plus tardif que celui de la maladie de Kawasaki.

La fièvre est volontiers en clochers avec éruptions érythémateuses fugaces, contemporaines de pics fébriles et disparaissant avec eux.  Des adénopathies, une splénomégalie et une péricardite peuvent être associées.

• autres maladies systémiques (lupus érythémateux disséminés ; dermatomyosites ; péri-artérites noueuses) peuvent être révélées par une fièvre prolongée initialement isolée. Elles sont cependant très rares chez l’enfant.
• La maladie de Crohn peut être révélée au décours d’une fièvre isolée prolongée associée à des douleurs abdominales parfois différées et à des troubles du transit. Une anémie hypochrome de type inflammatoire et un ralentissement de la croissance staturopondérale sont alors fréquemment associés notamment chez les jeunes enfants.

Maladies hématologiques et tumeurs

Il est beaucoup plus rare qu’une fièvre prolongée apparemment initialement expliquée vienne révéler une leucémie aigue (identifiée sur le myélogramme) ou un lymphome (suspecté sur l’échographie abdominale et/ou un examen tomodensitométrique visualisant des adénopathies intra ou rétro péritonéales et confirmées par la biopsie).

Les sympathoblastomes peuvent initialement être accompagnés par une fièvre prolongée isolée avant la survenue de douleurs osseuses ou articulaires et  d’une altération de l’état général.Le néphroblastome est rarement fébrile. Les tumeurs de la région diencéphalique ou les tumeurs bénignes peuvent se révéler par de la fièvre (chromocytome ; tumeurs de Castelman ; myxome de l’oreillette).

Autres causes rares ou exceptionnelles :

• atteintes du système nerveux (central) : hématome sous dural ou encéphalite chronique
• pathologies endocriniennes : hyperthyroïdie. La fièvre est cependant rarement isolée.
• phéochromocytome (exceptionnel)
• diabète insipide (qu’il soit  d’origine centrale ou néphrogénique) ; la polydipsie et la polyurie sont initialement souvent difficilement identifiées notamment chez le nourrisson.

La suspicion d’un tel diagnostic ne saurait le plus souvent dispenser d’investigations susceptibles, selon d’essentiels signes d’orientation d’aboutir à l’identification de causes à révélation tardive.

Les fièvres prolongées récidivantes et initialement étiquetées peuvent constituer les tableaux d’entrée de fièvres récurrentes de l’enfant.

Fièvres récurrentes

Les fièvres périodiques sont définies comme la succession d’accès fébriles généralement de courte durée, spontanément résolutifs survenant en l’absence de tout argument susceptible d’orienter vers une origine infectieuse tumorale  ou immunologique ( ).

Démarche diagnostique

La 1ère étape conduit à affirmer le caractère récurrent ou non de la fièvre et à éliminer les hypothèses diagnostiques de fièvres récidivantes très fréquentes chez le jeune nourrisson.

Il convient dans ce contexte de rechercher les caractéristiques précises des épisodes fébriles (date et circonstances d’apparition ; nombre ; stéréotypies ; signes d’accompagnement ; caractère spontanément limité dans le temps) ; et d’identifier d’éventuels symptômes intercritiques.

Le 2ème stade conduit à affirmer le caractère auto-inflammatoire de la fièvre récurrente. Celle-ci s’inscrit alors dans un groupe de pathologies dans lesquelles il existe un dérèglement du système immunitaire avec une anomalie principale au niveau des monocytes et polynucléaires neutrophiles qui se traduit par une stimulation excessive de ces derniers.

La définition même de maladie auto-inflammatoire élimine les pathologies comportant la production d’auto-anticorps spécifiques ou de lymphocytes activés pour un antigène spécifique.

Il n’existe aucun test spécifique pour orienter  vers le diagnostic  de maladie auto-inflammatoire mais l’authentification d’un syndrome inflammatoire non spécifique (élévation de la CRP et polynucléose neutrophile) en l’absence de marqueurs d’auto-immunité ou d’auto-réactivité T permet de s’orienter vers le caractère auto-inflammatoire.de la maladie. Dans ce contexte, l’inflammation doit spontanément régresser en dehors des épisodes fébriles.

Les fièvres récurrentes de l’enfant s’inscrivent dans deux catégories principales : les fièvres héréditaires et les fièvres sporadiques.

• Les fièvres héréditaires transmises selon le mode autosomique récessif sont la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) (dénommée anciennement Maladie périodique).

Les fièvres récurrentes sont essentiellement : MKD (Deficit en mévalonate kinase anciennement appelé HIVS (Syndrome d’HyperIgD). Plus exceptionnellement, le CAPS (pathologie liée à la cryopyrine) regroupe le CINCA, le syndrome de Muckle Wells, le FCAS (Familial Cold Auto inflammatory Syndrome), le TRAPS (pathologie liée aux récepteurs du TNF).

• Les formes sporadiques sont avant tout décrites sous le terme de Fièvres périodiques avec stomatite aphteuse, pharyngite et adénopathie (FPAPA), (anciennement syndrome de Marshall) et de fièvres récurrentes bénigne.

La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) est la plus connue des maladies inflammatoires récurrentes héréditaires regroupées sous le nom « maladies auto-inflammatoires » Elle atteint de manière prédominante les originaires de l’Est méditerranéen et tout particulièrement les juifs sépharades. Elle se transmet sur un mode autosomique récessif avec pénétrance incomplète. Le gène de la maladie périodique, MEFV, est localisé sur le chromosome 16. Il code pour une protéine, appelée pyrine ou marénostrine, probablement impliquée dans le processus inflammatoire.

Le tableau clinique habituel est celui d’une montée thermique brutale à 39-40°C associée à des degrés divers,  à des douleurs abdominales diffuses ou thoraciques localisées, des mono-arthrites (hanches-genoux-chevilles), les critères sont définis comme majeurs. Parmi les critères mineurs, sont mentionnés des éruptions cutanées diverses et notamment d’allure érysipèlatoïde, des douleurs des jambes induites par l’effort et des symptômes de courte durée : pulmonaires articulaires ou abdominaux.

Ces signes ou symptômes sont habituellement prévenus par un traitement continu par la Colchicine.

La positivité des critères de Livneh de la FMF exige au moins un critère majeur, ou deux critères mineurs lors de 4 à 6 épisodes de fièvres inexpliquées. Les symptômes aigus disparaissent entre les crises mais peuvent persister une hépatosplénomégalie ou des adénopathies .

Un syndrome biologique inflammatoire est observé pendant les accès. Le diagnostic est confirmé par le dépistage génétique à la recherche de mutation du gène MEFV (figure)

Le pronostic a été transformé par le traitement continu par la Colchicine  à la dose de 1 mg/jour. Celui-ci prévient les crises douloureuses et fébriles dans plus d’un tiers des cas et en diminue le plus souvent la fréquence et la sévérité de même que les risques ultérieurs d’amylose.

La deuxième grande cause de fièvre récurrente des enfants d’origine non méditerranéenne est le FPAPA ou syndrome de Marshall. Le tableau clinique est celui d’une fièvre périodique avec stomatite aphteuse, pharyngite et adénopathies .Il a été décrit initialement par Marshall. Il comporte une fièvre récurrente apparaissant habituellement avant l’âge de 5 ans accompagnée d’une angine érythémateuse et pultacée avec des ganglions cervicaux et surtout d’une stomatite aphteuse avec parfois des ulcérations peu nombreuses petites, superficielles, et non groupées ; des arthralgies notamment au niveau des membres inférieurs sont souvent mentionnées. Des accès identiques peuvent se répéter à des intervalles réguliers d’un mois environ. Au terme d’une phase d’espacement des accès fébriles, la maladie finira par guérir spontanément au terme moyen de 4 à 5 ans.

En période fébrile il existe un syndrome inflammatoire plus  ou moins marqué, mais l’enfant est totalement asymptomatique en dehors des accès. Le pronostic spontané est bénin. L’amygdalectomie a un effet indiscutable sur la prévention des récidives. Une corticothérapie par  la Prednisone  à la dose de 1 à 2 mg/kg souvent prescrite en une seule prise est souvent remarquablement active sur la fièvre qui cède en quelques heures, ce qui constitue un appoint diagnostic possible.

Les fièvres récurrentes bénignes du nourrisson ont été récemment décrites. Elles pourraient constituer une forme atténuée de ce syndrome.

Il se caractèrise par le jeune âge (< 2 ans) , des montées thermiques brutales (39-40°C) ; une bonne tolérance de la fièvre ; le caractère isolé ; une absence d’adénopathies ou d’éruptions ; des amygdales ayant une morphologie normale et de petit volume ; une réponse thermique incomplète aux anti-thermique et nulle aux antibiotiques. Leur périodicité est souvent remarquable  à jour fixe. Le diagnostic ne peut être qu’évoqué qu’au terme de 8 à 10 épisodes annuels identiques et totalement dissociés d’éventuels épisodes d’infections des voies aériennes supérieures. La guérison est assurée rapidement dans la quasi totalité des cas par amygdalectomie.

La pathogénie de l’ensemble de ces fièvres périodiques reste imprécise. Elle semble traduire l’expression d’un déséquilibre au sein d’un réseau interactif des cytokines dont l’origine peut être génétique ou environnementale ( ). Ces fièvres ont acquis leur autonomie au sein des maladies inflammatoires de l’enfant.  Malgré les progrès de la génétique moléculaire et une meilleure connaissance du réseau interactif des cytokines, beaucoup d’inconnues persistent comme le nombre élevé de fièvres périodiques ou de fièvre récurrentes encore non autonomisées ( ).

Pr. Antoine BOURRILLON