Etiologies des retards staturaux, place des maladies osseuses constitutionnelles et résistance à l’hormone de croissance

I. Flechtner

Flechtner  Isabelle

Avant l'accès à cet article, nous vous proposons un QCM de pré test le QCM de post-test se  trouve en fin d'article

QCM PRE TEST :

1)    Vous voyez un enfant de 8 ans, né RCIU, qui grandit sur -2DS. Son père mesure 163cm et sa mère 150cm.

-       Vous ne faites aucun examen, il s’agit d’une petite taille familiale

-       Vous faites des radiographies osseuses à l’enfant et à ses parents

-       Vous faites en urgence un test de stimulation de l’hormone de croissance

-       Vous proposez d’emblée un traitement par hormone de croissance dans le cadre du RCIU

2)    La fréquence du déficit en hormone de croissance en cas de ralentissement de la vitesse de croissance ou de taille inférieure ou égale à -2DS est de:

-       10 à 15%

-       30 à 40%

-       50 à 60%

-       Plus de 80%

Introduction :

Notre étude a pour objectif de préciser la répartition des différentes étiologies de retard statural dans une cohorte de patients suivis dans le service d’Endocrinologie Pédiatrique de l'Hôpital Necker-Enfants Malades, en précisant 1) la place des maladies osseuses constitutionnelles et 2) la place du déficit primaire sévère en IGF1 (IGFD) pour lequel une nouvelle thérapeutique est disponible depuis peu.

Cette étude comprend l’ensemble des patients ayant consulté pour la première fois, sur une durée de quatre années consécutives, pour un avis sur la croissance staturale. Pour les patients ayant un retard de croissance intra-utérin (RCIU) ou une petite taille idiopathique (ISS), des radiographies du squelette ont été réalisées puis interprétées au cours d’une réunion spécialisée pour les maladies osseuses constitutionnelles (MOC). De plus, ceux dont la taille était £ -3DS et qui avaient un taux circulant d’ IGF I < 2,5ème percentile ont été étudiés plus précisément afin de discuter le diagnostic d’IGFD sévère et de poser éventuellement l’indication d’un traitement par IGF1 recombinant.

Résultats :

1761 patients ont consulté pour avis sur la croissance entre 2004 et 2007 avec les diagnostics étiologiques suivants : 24,6% avec une croissance staturale normale, 10,9% avec une cause endocrinienne (dont 95,8% de déficit en hormone de croissance), 15,7% avec un ralentissement statural transitoire, 4,5% avec une maladie chronique, 9,8% avec un syndrome génétique, 13,6% avec un retard de croissance intra-utérin, 1,9% avec une maladie osseuse connue et 18,8% avec une petite taille dite idiopathique.

Sur les 571 patients ayant un RCIU (n=240) ou une ISS (n= 332) isolé, 48% (dont près de 61% des ISS) ont eu des radiographies osseuses qui ont permis de retrouver près de 40% d’anomalies osseuses pouvant expliquer la croissance. Dans le groupe de patients RCIU ayant un parent avec une taille inférieure à -2DS, 63,6% des patients radiographiés ont une maladie osseuse constitutionnelle. Dix-neufs patients (10 RCIU et 9 ISS) sur 571 avaient une croissance £ -3DS et un taux d’IGF I < 2.5ème percentile : 9 sont traités efficacement par hormone de croissance (sans avoir eu au préalable de test de génération de l’IGF1), 2 n’ont pas eu de rattrapage sous hormone de croissance, 2 ont eu un test de génération de l’IGF1 normal (dont 1 traité ensuite efficacement par hormone de croissance),  3 ont normalisé spontanément leur IGF1 et ont augmenté leur vitesse de croissance, 3 patients doivent être réévalués prochainement.

Au total,  il semble donc que le test de génération de l’IGF1 soit indiqué pour 5 patients (les 2 patients pour qui l’hormone de croissance s’est révélée inefficace et les 3 patients en cours de réévaluation sous réserve de la persistance d’une IGF1 basse).

Conclusion :

les maladies osseuses constitutionnelles permettent d’expliquer le retard de croissance de plus de 1/3 des patients avec ISS ou RCIU, et en particulier en cas de parents ayant une taille inférieure à -2DS. Les radiographies osseuses semblent donc être indiquées systématiquement chez ces patients à condition qu’elles soient interprétées par une équipe formée. Dans notre cohorte,  l’IGFD reste une étiologie très rare.

Références :

1. Wit JM et al. Idiopathic short stature : definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Horm IGF1 Res; 2008,18(2): 89-110.
2. Cohen P et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature: a summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, ant the European Society for Pediatric Endocrinology Worshop. J Clin Endocrinol Metab; 2008, 93(11): 4210-17
3. Buckway CK et al. The IGF1 generation test revisited: a marker of GH sensitivity. J Clin Endocrinol Metab; 2001, 86(11):5176-83
4. Rosenbloom AL. The role of recombinant insulin-like growth factor 1 in the  treatment of the short child. Current opinion in Pediatrics; 2007, 19:458-64
5. Chernausek SD et al. Long-term treatment with recombinant insulin-like growth factor 1 in children with severe IGF-1 deficiency due to growth hormone insensitivity. J Clin Endocrinol Metab; 2007, 92(3): 902-10
6. Benito-Sanz et al. Characterization of SHOX deletions in Léri-Weill Dyschondrosteosis reveals genetic heterogeneity and no recombination hotspots. Am J Hum Genet; 2006, 79: 409-14
7. Huber et al. High incidence of SHOX anomalies in individuals with short stature. J Med Genet; 2006, 43:735-39
8. Belin V. SHOX mutations in dyschondrosteosis (Léri-Weill syndrome). Nat Genet; 1998: 19(1): 67-9
9. Heuertz S. Novel FGFR3 mutations creating cysteine residues in the extracellular domain of the receptor cause achondroplasia or severe forms of hypochondroplasia. Eur J Hum Genet; 2006, 14: 1240-4

QCM POST TEST :

1)    Vous voyez un enfant de 8 ans, né RCIU, qui grandit sur -2DS. Son père mesure 163cm et sa mère 150cm.

-       Vous ne faites aucun examen, il s’agit d’une petite taille familiale

-       Vous faites des radiographies osseuses à l’enfant et à ses parents

-       Vous faites en urgence un test de stimulation de l’hormone de croissance

-       Vous proposez d’emblée un traitement par hormone de croissance dans le cadre du RCIU

Réponse 3

2)    La fréquence du déficit en hormone de croissance en cas de ralentissement de la vitesse de croissance ou de taille inférieure ou égale à -2DS est de:

-       10 à 15%

-       30 à 40%

-       50 à 60%

-       Plus de 80%

Réponse 1

Mots-clés: épidémiologie, petite taille idiopathique, maladies osseuses constitutionnelles, résistance à l’hormone de croissance

Avec le soutien des Laboratoires Beaufour-Ipsen Pharma

I Flechtner, A Raïs1, R Spring1, K Lambot-Juhan3, G Baujat2, A Colmenares1, D Samara-Boustani1, C Pauwels1, C Thalassinos1, M Castanet1, A Simon1, G Pinto1, Z Ajaltouni1, M Le Merrer2, V Cormier-Daire2, M. Polak1

Services d’Endocrinologie pédiatrique1, de Génétique médicale2, de Radiologie pédiatrique3, Hôpital Necker-Enfants Malades, AP-HP & Université Paris Descartes, Paris, France; 

Centres de référence des Maladies endocriniennes rares de la croissance1 et des Maladies osseuses constitutionnelles2