Faut-il dépister l'HPV avant de vacciner les femmes de moins de 27 ans

P. Lopes et E Vaucel

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QCM pré-test

QCM 1 : 1 seule réponse est fausse

A/ Parmi les HPV oncogènes, l'HPV 16 est le plus prévalent dans la population générale et chez les femmes ayant un cancer du col

B/ L'AMM pour les vaccins anti HPV bi et quadrivalents concerne les femmes de 9 à 26 ans

C/ Le remboursement des vaccins anti-HPV est obtenu pour les jeunes filles de 14 ans et les femmes de 15 à 23 ans n'ayant pas eu ou dont les rapports sexuels datent de moins d'un an

D/ La recherche d'HPV avant le vaccin est indiquée chez les femmes de 15 à 23 ans ayant eu plus d'une année de rapports sexuels

E/ Les vaccins bi et quadrivalents ont une efficacité optimum avec 1 injection et 2 rappels

QCM 2 :

A/ La vaccination n'empêche pas la possibilité de survenue de cancer malpighien du col de l'utérus

B/ La vaccination anti-HPV diminue le risque de cancer de la vulve et du vagin

C/ Le dépistage organisé du cancer du col de l'utérus est fondé sur la pratique des frottis cervico-vaginaux tous les 3 ans de 25 à 65 ans

D/ La sensibilité du test HPV est supérieur à la sensibilité du test par frottis cervico-vaginaux.

E/ Le dépistage du cancer du col utérin chez les jeunes femmes vaccinées se fonde sur la recherche d'HPV tous les 3 ans

Introduction

L'autorisation de mise sur le marché du vaccin antiHPV, bi et quadrivalent, concerne les filles de 9 à 26 ans.

Le remboursement des vaccins a été établi suivant les recommandations pour les jeunes filles de 14 ans et les femmes de 15 à 23 ans n'ayant pas eu ou dont les rapports sexuels datent de moins d'un an.

Ces recommandations font l'objet de débats d'experts car 3% des jeunes filles de moins de 15 ans ont eu des rapports sexuels et fixer à moins d'un an de rapport sexuel le remboursement ne prends pas en compte le nombre de partenaires sexuels dont on sait qu'il s'agit d'un excellent marqueur de risque pour la femme d'avoir été en contact avec les papillomavirus 16 et/ou 18 en particulier.

Disposant de méthodes pour établir le portage d'HPV (digène® ou recherche d'HPV par PCR), la question se pose donc de savoir s'il ne serait pas plus opportun de faire une étude du portage d'HPV chez les femmes de moins de 27 ans ayant eu des rapports sexuels pour poser l'indication de la vaccination.

Intérêt du Dépistage du Virus HPV avant 27 ans :

Fonder le dépistage du cancer du col utérin sur la recherche du portage du virus HPV est controversé chez les femmes de moins de 30 ans. Les travaux de Cuzick (1) ont en effet établi la différence de pertinence entre détection d'HPV et frottis, Si la sensibilité de la recherche du portage d'HPV est excellente, la spécificité plus faible peut conduire à des explorations inutiles chez les femmes jeunes. Le taux d’incidence du cancer du col de l’utérus est faible avant 26 ans (<5/100000 versus 20/100000 à 40 ans, pic maximal) et le taux d’HPV positif est fort avant 25 ans (aux alentours de 20% versus inférieur à 15% après 30 ans).

Cette divergence ne plaide pas, si on limite la recherche d'HPV au dépistage du cancer du col, en faveur d’un dépistage efficace a cet âge, en raison d’une faible valeur prédictive positive du test.

Cependant, l'information apportée par le portage de virus HPV n'est pas la même que pour le dépistage par frottis. Dépister une infection virale à HPV ne constitue un risque réel de cancer du col de l’utérus qu' à long terme, si la clairance virale ne se fait pas.

En effet,  les tests (HPV et FCV) ne comparent pas la même chose et il ne nous semble pas rationnel de comparer la pertinence des frottis à celle du dépistage d'HPV.

En effet, les lésions virales, puis dysplasiques  sont à évolution lente puisqu’un délai de plus de 10 ans est le plus souvent nécessaire entre l'infection et l’apparition d'un cancer. L’histoire naturelle de cette maladie comporte plusieurs lésions histologiques précancéreuses (les néoplasies cervicales intra-épithéliales ou CIN), faisant suite à la persistance de l’infection génitale par  le papillomavirus humain (HPV) à haut risque oncogène.  Le portage d'un virus HPV oncogène est une condition nécessaire mais non suffisante au développement de lésions dysplasiques voir d'un cancer du col utérin.

Etiologiquement, on retrouve la présence du HPV dans 99,7% des cancers du col de l’utérus (2). Tous les types de HPV ne sont pas oncogènes ; actuellement, 15 HPV, parmi plus de 200 existants, ont été décrits comme étant à haut risque (HPV-HR) d’induire un cancer du col de l’utérus (3). Parmi ces types de HPV, on retrouve les types 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 et 58 dans 95% des cancers du col utérin. A eux seuls, les génotypes 16 et 18 sont retrouvés dans environ 70% des cas.

Un point fort de la recherche d'HPV est l'excellente valeur prédictive négative qui autorise à espacer les frottis tous les 3 ans sans crainte que la mauvaise sensibilité des frottis ne soit reprochée. Le risque d'observer un CIN3 lorsque les frottis sont normaux et la recherche d'HPV négative est de moins de 1/1000 à 5 ans. Le dépistage du virus HPV est, argument objectif, corrélé à l’âge des premiers rapports et au nombre de partenaires qui sont deux facteurs de risque du cancer du col de l’utérus.  La transmission des HPV se fait essentiellement par rapport sexuel voire par simple contact génital et concerne principalement les adolescents.

Selon l’enquête « Contexte de la sexualité en France» en 2006, l’âge des premiers rapports sexuels est passé de 20.6 ans à 17.6 en l’espace de 50 ans, et le nombre de partenaires tous âges confondus est de 4.4 en 2006 versus 1.8 en 1970 et 3.3 en 1992.

Nous voyions dans la recherche d'HPV systématique chez la femme de moins de 25 ans plusieurs intérêts :

Informer sur la nécessité d'un dépistage. Adapter la périodicité des FCV au portage d'HPV oncogènes.

La présence d’un test HPV HR positif permet d informer la patiente sur l'importance du suivi par frottis. Cette information est de nature à améliorer l' observance. En effet, la couverture du dépistage est à ce jour insuffisante aux alentours de 60%, une responsabilisation des patientes plus tôt dans la vie génitale pourrait être une solution pour l’augmentation du taux de couverture du dépistage, et surtout permettre de mieux cibler ce dépistage. Informer la patiente d'un portage d'HPV c'est lui rappeler la nécessité d'un contrôle régulier des FCV, qui dans ces conditions peut être justifié tous les ans.  Cette surveillance est d'autant plus importante que le portage viral persiste à 3 ans. C'est parmi cette population que se recruteront les patientes porteuses de CIN3. Le pic d’incidence des lésions CIN3 se situant entre 25 et 40 ans, la connaissance du portage de l'HPV avant 25 ans permet de mieux surveiller cette population à risque. Le CIN3 est le diagnostic a ne pas manquer pour prévenir le cancer invasif du col utérin.

En plus des recommandations actuelles, le suivi de dépistage devrait donc répondre à un algorithme prenant en compte le génotype et la persistance virale,

Informer des risques de transmission, diminuer les risques de transmission.

Découvrir le portage d'HPV à haut risque, c'est également l'informer des risques de transmission

Le HPV est extrêmement contagieux : 70% des personnes seront infectées par le papillomavirus au cours de leur vie.  Certaines règles d'hygiène peuvent être appliqué aux femmes et hommes porteurs de l'HPV. Le médecin doit informer que certaines pratiques sexuelles augmentent, en cas de portage de l'HPV oncogène, certains cancers comme le cancer ORL pour les rapports oro-génitaux (4). Le port du préservatif peut par ailleurs diminuer ce risque de transmission (5).

Rassurer en Informant sur la clairance virale

Connaître tôt le portage d'HPV à haut risque oncogène, c'est également  rassurer les perssonnes en les' informant que dans 90% des cas l'élimination du virus se fera spontanément mais que la femme peut favoriser cette clairance virale en agissant sur les facteurs de permanence du virus. Un accompagnement pour l'arrêt du tabac peut se justifier et renforcer la motivation des jeunes pour arrêter de fumer.

Espacer les frottis en cas de négativité du portage HPV.

Comme nous l'avons écrit, l'excellente valeur prédictive négative d'un test négatif pour l'HPV permet d'espacer la réalisation des FCV à 3 voir même à 5 ans.

La connaissance du portage de virus HPV peut-elle permettre d'améliorer la politique vaccinale des femmes de moins de 27 ans :

L’objectif principal de la vaccination anti-HPV est de vacciner les jeunes filles ou les jeunes femmes n’ayant jamais été en contact avec les virus 16 et 18 en particulier.

En effet la vaccination d’une patiente HPV positive n’augmente pas la clairance du virus et ne prévient pas des lésions HPV induites.

Concernant les patientes ayant déjà eu des rapports sexuels, il n’y a pas de moyens de connaitre le statut naïf ou non vis-à-vis des génotypes du vaccin HPV. La sérologie n'est pas utile. Il peut y avoir eu infection puis clairance du virus au moment du test HPV,  la sérologie HPV n’a pas d’application clinique connue à ce jour et par exemple il n’y a pas de corrélation entre test HPV et sérologie. Si la vaccination est efficace à plus de 95% chez les femmes "per-protocole", ce taux d'efficacité chute à 45% en "intention de traiter".

De plus dans les études d'efficacité, les femmes ayant plus de 4 partenaires sexuels ont été exclus. Il faut donc souligner que dans les études prospectives randomisées, la population exposées à l'HPV pouvait être considéré comme à faible risque. Et pourtant, dans les 4 études pivots, la prévalence de l'HPV 16 et 18 était de 21 et 12 % lors de la sélection.

Tableau I : Prévalence HPV 16 et 18 (d'après Wright TC 2008. Population sélectionnée de moins de 30 ans)

Il nous paraît donc intéressant pour la vaccination de rattrapage d'évaluer le portage d'HPV avant la vaccination.

Dans l’étude réalisée de 2000 à 2006 au CHU de Nantes (article sous presse), concernant le prélèvement systématique d'HPV lors des consultations de gynécologie, parmi les 141 prélèvements de femmes de moins de 25 ans ayant un frottis normal, 11,1% des femmes de moins de 20 ans et 27,9% des femmes de 20 à 24 ans étaient porteuses de virus HPV à haut risque. Est-il licite de proposer chez ces femmes une vaccination alors que la problématique est plus pour cette population de vérifier la clairance virale et en l'absence de clairance de dépister les lésions cervicales.

Figure N°1 : Répartition des génotypes HPV à haut risque et à bas risque dans les frottis normaux selon l’âge (n=980). 11,1% des femmes de moins de 20 ans et 27,9% des femmes de 20 à 24 ans sont porteuses d'HPV à haut risque alors que le frottis est normal

Certes, la vaccination peut être

- inutile si la femme a été en contact avec l'une des particules virales concernées par la vaccin (16,18, 6 et 11). C'est rarement le cas, et dans ces circonstances, la vaccination peut protéger d'une nouvelle contamination par les autres génotypes viraux.

Le fait d'être porteur d'un HPV à haut risque ne signifie pas un contact avec l'HPV 16 qui est le plus grave et le plus prévalent.

Dans l'étude Nantaise, la prévalence de l'HPV 16 chez les femmes ayant un prélèvement HPV avec suivi cytologique de moins de 1 an validé est de 7,2%.

Figure N°2 : Répartition des génotypes HPV haut risque la population suivie au CHU de Nantes de 2000 à 2006 (n=1255)

 On peut donc estimer que plus de 90% des patientes sont négatives pour les Virus HPV16 ou HPV18. Le principe d'une vaccination sans contrôle préalable se défends donc d'un point de vue économique sur la population entière.

 Qu'en est-il pour les femmes de moins de 25 ans ?

27,9 % des femmes de 20 à 24 ans sont porteuses d'HPV à haut risque.

Dans notre population, 27,3% des femmes HPV HR positive avec frottis normaux sont porteuses d'HPV16 et à ce titre, l'utilité de les vacciner est fort discutable.

Figure N° 3 : Proportion de génotypes HPV 6, HPV 11, HPV16 et HPV18 dans les frottis normaux HPV positifs (n=128)

Le risque médico-légal n'est pas à écarter.

Que penser de la survenue, chez une femme antérieurement vaccinée, d'un cancer du col ou de la vulve ou du vagin avec HPV16 positif ? Cela est possible dans le cas des vaccins réalisés chez les femmes ayant eu des rapports sexuels. On peut nous reprocher que depuis les années 2000, la connaissance du portage de l'HPV est possible et l'identification du génotype viral est relativement simple à un coût non prohibitif (moins de 50 euros).

Vacciner une femme déjà porteuse d'un HPV16 peut être considérée comme une tromperie et c''est médicalement répréhensible et pénalement condamnable.

Vacciner les femmes de plus de 26 ans ?

La vaccination n'a pas l'AMM chez les femmes de plus de 26 ans. Mais, pour ce groupe, n’y a-t-il pas intérêt à réaliser un test HPV dans le seul but de vacciner uniquement les patientes HPV négatives, si la sexualité de la patiente risque de changer ?

En effet, si les pratiques sexuelles changent, la contamination d'une femme de plus de 26 ans peut l'exposer à un carcinogène dont la prévention par la vaccination est possible. Au delà de toute politique de vaccination, c'est le colloque singulier, gynécologue-patiente qui peut mieux cerner ces indications hors AMM. Plusieurs auteurs ont écrits des articles ne justifiant pas cette démarche, l'article de Wright(6) détaille ces arguments.

La recherche du portage HPV risque d'être coûteuse pour dépister un petit nombre de cas de femmes porteuses d'HPV inclus dans le vaccin. De plus les tests de recherche de l'HPV n'intègre pas tous la recherche de 'HPV 16 et 18, ce qui est une limite importante à la diffusion de la recherche d'HPV.

La vaccination peut être utile, pour les patientes HPV positive, en protégeant contre les autres génotypes viraux autre que celui porté par la patiente. Dans la série des plus de 1000 patientes suivies au CHU de Nantes 1 seule (1/1255) était porteuse d'HPV 16 et 18.  Soulignons cependant qu'il est impossible de connaître celles qui ont éliminés l'un des 2 virus. Ce risque de 1/1000 est également cité par Wright. Le coût du dépistage du portage des virus HPV doit être mis en balance avec les arguments favorables que nous avons détaillés ci dessus.

En conclusion

nous pouvons émettre le vœu que ce débat soulevé par la recherche d'HPV avant la vaccination devienne vite obsolète si nous appliquons la règle simple de vacciner les jeunes filles avant les premiers rapports sexuels. Une importante incitation en santé publique pour le vaccin des jeunes filles de 9 à 18 ans avant les premiers rapports permettra d'éliminer la vaccination de rattrapage actuellement mis en place pour couvrir le maximum de femmes exposées aux papillomavirus

QCM post-test

QCM 1 : 1 seule réponse est fausse

A/ Parmi les HPV oncogènes, l'HPV 16 est le plus prévalent dans la population générale et chez les femmes ayant un cancer du col

B/ L'AMM pour les vaccins anti HPV bi et quadrivalents concerne les femmes de 9 à 26 ans

C/ Le remboursement des vaccins anti-HPV est obtenu pour les jeunes filles de 14 ans et les femmes de 15 à 23 ans n'ayant pas eu ou dont les rapports sexuels datent de moins d'un an

D/ La recherche d'HPV avant le vaccin est indiquée chez les femmes de 15 à 23 ans ayant eu plus d'une année de rapports sexuels

E/ Les vaccins bi et quadrivalents ont une efficacité optimum avec 1 injection et 2 rappels

Réponse : D

Commentaires :

Le génotype viral HPV16 est le plus prévalent pour la population générale et dans les cas de cancer du col de l'utérus (toutes les publications le confirment quel que soit le continent : cf les publications de Munoz). Dans l'étude EDITH I (2008), les auteurs retrouvent 72,9% d'HPV 16 dans les cancers du col et 18,8% d'HPV18.

La vaccination antiHPV 16 et 18 permet de réduire plus de 70% le risque de cancer du col utérin.

Il ne faut pas confondre AMM et remboursement. Le remboursement a suivi le texte des recommandations émises par la HAS (réponse C vrai).

Pour l'instant il n'y a pas de recommandations concernant la recherche d'HPV avant la vaccination.

Toutes les études d'efficacité des vaccins ont été réalisées avec 3 injections : à 0, 2 et 6 mois pour le vaccin quadrivalent (Gardasil®). A 0, 1 et 6 mois pour le vaccin bivalent (Cervarix®). La cinétique des anticorps est satisfaisante après la 2° injection vaccinale.

QCM 2 :

A/ La vaccination n'empêche pas la possibilité de survenue de cancer malpighien du col de l'utérus

B/ La vaccination anti-HPV diminue le risque de cancer de la vulve et du vagin

C/ Le dépistage organisé du cancer du col de l'utérus est fondé sur la pratique des frottis cervico-vaginaux tous les 3 ans de 25 à 65 ans

D/ La sensibilité du test HPV est supérieur à la sensibilité du test par frottis cervico-vaginaux.

E/ Le dépistage du cancer du col utérin chez les jeunes femmes vaccinées se fonde sur la recherche d'HPV tous les 3 ans

Réponse : E

La vaccination intéresse les HPV 16 et 18 responsables de plus de 70% des cancers du col de l'utérus. Les protections croisées avec d'autres génotypes : HPV 31, 45 ont été démontrés. Récemment, l'efficacité du vaccin a été démontré contre les lésions cliniques de CIN2/CIN3 dues à des types HPV non directement ciblé par le vaccin. Ainsi l'AMM de Gardasil® a

Bibliographie

1/ Cuzick J, Szarewski A, cubie H, Hulman G, Kitchener H, Luesley D, McGoogan E, Menon U, Terry G, Edwards R, Brooks C, Desai M, Gie C, Ho L, Jacobs I, Pickles C, Sasieni P. Management of women who test positive fo rhigh risk types of humanpapillomavirus : the hART study. Lancet 2003, 362 :1871-76

2/ Walboomers,J.M.M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 189, no. 1 (1999): 12-19.

3/ Contexte de la sexualité en France. In  Enquête sur la sexualité en France. INSERM-INED, dir par Bajos N, Bozon M. Ed de la découverte 2008.

4/ D'Souza G, Kreimer AR; Viscidi R, Pawlita M, Fakhry C, Koch WM, Westra WH, Gillison ML. Case–Control Study of Human Papillomavirus and Oropharyngeal Cancer . NEJM; 2007; 356:1944-1956

5/ Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O'Reilly S, Kiviat NB, Holmes KK, Koutsky LA. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. New Engl. J Med; 2006;354:2645-54

6/ Wright TC, Bosch FX. Is viral status needed before vaccination?. Vaccine 2008 26-S: A12-A15

Lopes P, Vaucel E