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2009 > Gynécologie > Traitement hormonall de la ménopause (THM)  Telecharger le PDF

Traitement de la ménopause: Conduite a tenir pratique : les cas difficiles du THM

R. Maillet

 Avant l'accés à cet article, nous vous proposons un QCM de pré évaluation, le QCM de post évaluation se trouve en fin d'article

 

QCM pré-test :

1°) Dans les situations à haut risque de thrombose (surpoids, thrombophilie facteur 2 ou 5) La prescription d’estradiol est :

A possible par voie cutanée

B. possible par voie orale ou cutanée mais à demi doses

C. contre indiquée

Réponse : A

2°) un antécédent d’AVC         

A  Permet l’utilisation d’estradiol cutané à demi dose

B.  Est une contre-indication absolue

Permet la prescription de Tibolone

 

QCM EPP pré-test

Une patiente obèse (BMI= 30) hystérectomisée à 45 ans pour utérus fibromateux se présente avec une ménopause très symptomatique.Laquelle de ces propositions vous paraît la plus pertinente ?

A. Nous sommes dans les contre-indications du THM.  Donc pas de  THM ,seul un traitement symptomatique des bouffées de chaleur est possible type bêta-alanine ou autre traitement non hormonal .

B. En l’absence d’autres risques (bilan biologique normal en particulier lipidique) : l’association estradiol et progestérone micronisée est la moins délétère.

C. En l’absence d’autres risques (bilan biologique normal en particulier lipidique) :

L’association estradiol pregnane est la moins délétère

D.Il faut prescrire estradiol sans progestérone

Introduction

Le traitement de la ménopause d’une femme présentant une pathologie ou des facteurs de risques est difficile. Les risques théoriques du THM sont connus. Nous aborderons successivement :

les risques vasculaires (thrombo-emboliques veineux, coronariens, accidents vasculaires cérébraux)

les risques neurologiques (démence, troubles cognitifs, maladie d’Alzheimer)

les risques carcinologiques (cancer du sein, mais aussi de l’utérus, des ovaires).

Nous n’évoquerons pas les cancers du colon puisque l’ensemble de la littérature s’accorde à trouver un effet protecteur du THM. D’autres situations seront envisagées, à savoir les lithiases biliaires et les antécédents de pathologies fibromateuses et/ou endométriosiques. Pour chaque situation, nous ferons un point des connaissances fournies par la littérature et sur un plan plus pratique, ce qui est possible de prescrire au cas par cas.

Le Risque thrombo-embolique veineux

L’administration orale d’oestrogènes s’accompagne de modifications des facteurs de la coagulation dans un sens thrombogène. Ce fait a été confirmé en particulier dans l’étude HERS ((7) .Ce risque n’a pas été constaté lorsque l’œstrogène est administré par voie cutanée ((4) .

L’étude de SCARABIN autorise la prescription cutanée d’oestrogènes même en cas de situations à risques (surpoids, thrombophilie par mutation des facteurs II et V).

Certains progestatifs auraient un effet propre thrombogène en particulier les Norprégnanes.

Pour l’AFEM, seul l’antécédent personnel de thrombose veineuse est une contre-indication.

Chez les femmes à risques, l’œstrogène cutané doit être préféré, associé à la progestérone micronisée((9).

Les maladies coronariennes

En prévention secondaire, le traitement hormonal ne doit pas être prescrit.

Dans cette circonstance, l’association ECE + MPA aboutit à un surrisque la première année ((7)((8) .

Sous oestrogénothérapie orale, une instabilité des plaques a été évoquée par augmentation des matrix métalloprotéases ((5) . Ce fait n’est pas retrouvé sous oestrogénothérapie cutanée. La responsabilité du progestatif est avancée puisque dans l’étude WHI le groupe Hystérectomie ne recevant que des oestrogènes ne voit pas d’augmentation de surrisque coronarien. En fait, le risque coronarien augmente avec l’âge, ce qui doit faire rejeter l’introduction tardive d’un THM.

La notion de fenêtre d’intervention est plus que jamais d’actualité. Le traitement débuté en post-ménopause immédiate est probablement protecteur des maladies coronariennes. En revanche, il peut devenir délétère lorsqu’il est débuté tardivement ((8). En pratique, une femme ayant un antécédent coronarien est exclue du THM.

Il n’est pas recommandé de commencer un traitement tardif à une patiente présentant des facteurs de risques vasculaires.

Les accidents vasculaires cérébraux

Les études HERS et WHI retrouvent un risque d’accident vasculaire cérébral augmenté aussi bien avec l’association oestro-progestative qu’avec les oestrogènes seuls.

Le surrisque s’observe surtout après 70 ans. Cette augmentation est retrouvée également sous Tibolone .C’est la raison principale quia conduit le laboratoire Organon à arrêter l’étude dite LIFT destinée à montrer l’efficacité de la Tibolone sur les fractures vertébrales. En pratique, ce risque est en défaveur de l’introduction tardive d’un THM. Un accident vasculaire cérébral, même minime, est une contre-indication absolue au THM.

Les Démences et les troubles cognitifs

Le raisonnement est superposable à celui qui concerne les maladies vasculaires. En prévention secondaire, le THM aggrave la situation ((8) .

Des études IRM ont montré que des femmes porteuses de micro-thrombi cérébraux sont plus exposées à la maladie d’Alzheimer .

D’autres études ont montré que les bouffées de chaleur s’accompagnaient de zones d’hypoperfusion cérébrale très précises pariétales et temporales qui pourraient favoriser la constitution de lésions vasculaires telles qu’on les retrouve dans certaines démences cognitives .

Ces arguments militent en faveur d’un traitement précoce de la ménopause. Il existe quelques arguments dans la littérature ((10) . Là encore, se retrouve la notion de fenêtre d’intervention.

Le cancer du sein

Depuis 1997, grâce à la méta-analyse du Lancet ((1) , on sait qu’il existe une association entre THM et cancer du sein avec un OR à 1.26. WHI ((8) retrouve cette association à partir de 5 ans d’utilisation. Ce surrisque lié à la durée d’imprégnation est faible, comparé aux autres facteurs de risques (obésité, alcool, mastopathie proliférante, BRCA).

Le risque disparaît à l’arrêt du traitement. Il est donc probable qu’il s’agit d’un phénomène de promotion de cancer préexistant. Il n’existe aucun argument épidémiologique en faveur d’une augmentation de la mortalité par cancer sous THM, les cancers apparaissant sont probablement mieux différenciés avec plus de formes hormono-sensibles ((9)

L’étude E3N nous montre un risque global comparable au risque retrouvé dans WHI à 8 ans, soit un RR = 1,29 (1,02 – 1,65). ((9).

Le mode d’administration des oestrogènes est neutre. En revanche, il existe des différences en fonction du progestatif :

progestérone micronisée RR = 1,00 (0,83 – 1,22)

didrogestérone RR = 1,16 (0,94 – 1,43)

autres progestatifs RR = 1,69 (1,5 – 1,92)

Le mode de prescription combiné ou séquentiel est en faveur des traitements séquentiels ((6) avec un niveau de preuve faible. Le cas des femmes hystérectomisées est important à considérer. L’administration d’oestrogènes seuls ne s’accompagne pas d’une augmentation du risque mammaire.

Avec l’ECE, le RR est à 0,77 (0,59 – 1,01) ((2) .

Avec le 17 bestradiol, le RR est à 1,1 (0,8 – 1,6).

Au total, l’utilisation d’oestrogènes seuls ne semble pas associée à une augmentation du risque de cancer mammaire.

Le THM est contre-indiqué en cas d’antécédents personnels de cancers mammaire.

Dans les situations à risques de cancers :

si la patiente a subi une hystérectomie, il faut prescrire du 17 bestradiol seul

si la patiente a un utérus en place, on va privilégier une association estradiol et progestérone micronisée ou didrogestérone, de préférence selon un schéma séquentiel.

Les études épidémiologiques ne permettent pas de conclure sur un effet dose, mais le principe de précaution pousse à l’utilisation dans ces sous-groupes à risques de la dose minimale efficace aussi bien pour l’œstrogène que pour le progestatif.

Enfin, il faut souligner que les THM s’accompagnent dans 20 % des cas d’une augmentation de la densité mammaire, ce qui complique la lecture des mammographies, sauf en cas d’utilisation isolée d’oestrogènes ou de Tibolone.

Un article récent d’Andrea Eisen paru dans le J.Natl. Cancer Inst. en 2008 confirme la difficulté qu’il y a pour comprendre les mécanismes qui conduisent à une protection ou à un surrisque. Son étude concerne les patientes présentant une mutation BRCA1 non atteinte de cancer du sein mais ayant subi une ovariectomie prophylactique.Un THM peut être envisagé si besoin entre 40 et 50 ans.Il observe une réduction du risque mammaire dans ce groupe mais il conclue cependant que les effectifs sont faibles et que le principe de précaution doit faire utiliser les doses minimales efficaces sans dépasser 50 ans ce qui est un facteur limitant l’intérêt du THM

Les Cancers Utérins

En ce qui concerne les cancers de l’endomètre, seuls les oestrogènes prescrits isolément augmentent le risque.

L’étude de Valérie BERAL ((3) montre un risque neutre sous traitement oestro-progestatif RR : 1,05 (0,91 – 1,22). Ce risque augmente avec les oestrogènes seuls :

1,45 (1,02 – 2,06), mais encore plus avec la Tibolone : RR 1,79 (1,43 – 2,25).

Pour éviter le surrisque, une prescription de progestatifs d’une durée de 12 jours est recommandée. Un antécédent personnel de cancer de l’endomètre guéri autorise la prescription d’un œstrogène seul. Quant à l’antécédent de cancer du col, ce n’est pas une contre-indication au THM qu’il soit malpighien ou glandulaire.

Cancer de l’ovaire

La majorité des études conclut à une absence de surrisque. Les oestroprogestatifs en contraception ont été complètement innocentés . Il paraît logique de pouvoir extrapoler cette absence d’effets délétères au THM.

Lithiase biliaire

La prise orale d’oestogènes modifie la composition de la bile dans un sens lithogène. Ce risque n’existe pas avec les formes cutanées qu’il faut donc privilégier en cas d’un antécédent de pathologie lithiasique biliaire.

Fibrome et endométriose

Sur le plan théorique, un THM peut réactiver la symptomatologie de ces pathologies. Ce ne sont pas pour autant des contre-indications, mais il est habituellement recommandé de préconiser les doses minimales efficaces, chaque cas devant être analysé individuellement.

Conclusion

Les risques du THM ont été exagérés et surmédiatisés. Des contre-indications réelles existent et sont bien documentées. Il existe cependant des situations où la balance risques bénéfices doit être soigneusement posée. Chaque patiente doit faire l’objet d’une réflexion particulière et d’une évaluation personnalisée.

Bibliographie

1. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 350: 1047-1059, 1997.

2. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, Bonds D, Brunner R, Brzyski R, Caan B, Chlebowski R, Curb D, Gass M, Hays J, Heiss G, Hendrix S, Howard BV, Hsia J, Hubbell A, Jackson R, Johnson KC, Judd H, Kotchen JM, Kuller L, LaCroix AZ, Lane D, Langer RD, Lasser N, Lewis CE, Manson J, Margolis K, Ockene J, O'Sullivan MJ, Phillips L, Prentice RL, Ritenbaugh C, Robbins J, Rossouw JE, Sarto G, Stefanick ML, Van Horn L, Wactawski-Wende J, Wallace R, and Wassertheil-Smoller S. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. Jama 291: 1701-1712, 2004.

3. Beral V, Bull D, and Reeves G. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 365: 1543-1551, 2005.

4. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Levesque H, Trillot N, Barrellier MT, Wahl D, Emmerich J, and Scarabin PY. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 115: 840-845, 2007.

5. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, and Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. Bmj 336: 1227-1231, 2008.

6. Daling JR, Malone KE, Doody DR, Voigt LF, Bernstein L, Coates RJ, Marchbanks PA, Norman SA, Weiss LK, Ursin G, Berlin JA, Burkman RT, Deapen D, Folger SG, McDonald JA, Simon MS, Strom BL, Wingo PA, and Spirtas R. Relation of regimens of combined hormone replacement therapy to lobular, ductal, and other histologic types of breast carcinoma. Cancer 95: 2455-2464, 2002.

7. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, and Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Jama 280: 605-613, 1998.

8. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, and Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. Jama 288: 872-881, 2002.

9. Sabia S, Fournier A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, and Clavel-Chapelon F. Risk factors for onset of menopausal symptoms: results from a large cohort study. Maturitas 60: 108-121, 2008.

10. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, and Breitner JC. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. Jama 288: 2123-2129, 2002.

 

QCM post-test :

1°) Dans les situations à haut risque de thrombose (surpoids, thrombophilie facteur 2 ou 5) La prescription d’estradiol est :

A possible par voie cutanée

B. possible par voie orale ou cutanée mais à demi doses

C. contre indiquée

Réponse : A

2°) un antécédent d’AVC         

A  Permet l’utilisation d’estradiol cutané à demi dose

B.  Est une contre-indication absolue

Permet la prescription de Tibolone

Réponse B

 

QCM EPP post-test

 

Une patiente obèse (BMI= 30) hystérectomisée à 45 ans pour utérus fibromateux se présente avec une ménopause très symptomatique.Laquelle de ces propositions vous paraît la plus pertinente ?

A. Nous sommes dans les contre-indications du THM.  Donc pas de  THM ,seul un traitement symptomatique des bouffées de chaleur est possible type bêta-alanine ou autre traitement non hormonal .

B. En l’absence d’autres risques (bilan biologique normal en particulier lipidique) : l’association estradiol et progestérone micronisée est la moins délétère.

C. En l’absence d’autres risques (bilan biologique normal en particulier lipidique) :

L’association estradiol pregnane est la moins délétère

D.Il faut prescrire estradiol sans progestérone

Réponse D