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2001 > Gynécologie > Phase lutéale  Telecharger le PDF

La phase lutéale en FIV et hors FIV

J. Bélaisch-Allart

L'insuffisance lutéale en cycle spontané est sujet de controverse, parce que mal définie et mal délimitée, il en va de même après stimulation de l'ovulation, aussi bien dans les protocoles hors FIV que dans les protocoles FIV.

Phase lutéale des cycles stimulés hors FIV

Faut-il soutenir la phase lutéale après stimulation de l'ovulation hors fécondation in vitro ? Pour répondre à cette question, il faudrait théoriquement pourvoir répondre à une question préalable : la phase lutéale après stimulation et induction de l'ovulation par Clomifène, Clomifène-hMG ou Clomifène-FSH, hMG ou FSH urinaire ou recombinante, est-elle pertubée ? La réponse à cette question n'est pas aisée car après stimulation de l'ovulation les taux de progestérone sont toujours artificiellement élevés, d'autre part la biopsie d'endomètre n'est pas souhaitable dans le cadre d'un début de grossesse.

Enfin les critères de Noyes ont été établis en cycle spontané. La qualité de la phase lutéale après stimulation de l'ovulation hors FIV reste donc un sujet controversé. La plupart des équipes administrent systématiquement une supplémentation, mais les études randomisées prouvant l'efficacité de cette supplémentation sont rares. Blumenenfeld et Nahas (1) ont démontré une augmentation du taux de grossesse par cycle (27 % versus 11,5 %) grâce à l'administration de 2500 unités d'hCG à J.3 et à J.9 après injection des 10 000 unités d'hCG pour déclencher l'ovulation. Cependant en 1991, James et al. n'ont pas retrouvé cet effet, les taux de grossesses dans leur étude n'étant plus que de 7,5 % avec supplémentation contre 15,6 % sans supplémentation (2). Enfin, Messinis et al (3) n'ont mis en évidence d'effet de la supplémentation par l'hCG que dans le groupe de femmes en anovulation de type I.

Et surtout aucune de ces études n'a rapporté le taux d'hyperstimulation dans les groupes supplémentés ! En raison du risque d'hyperstimulation de l'ovulation et de grossesses multiples lié à la répétition des injections de l'hCG, la majorité des équipes n'administrent qu'une supplémentation par progestérone micronisée. Une seule étude rétrospective celle de Hamilton et al (4) a évalué le bien fondé d'une telle supplémentation avec 26 % de grossesses contre 10,4 % dans le groupe sans progestérone micronisée.

Il n'existe pas de niveau de preuve suffisant pour affirmer ou infirmer l'efficacité de la progestérone en phase lutéale hors FIV. Le nombre de patientes est souvent insuffisant, les études ne sont pas randomisées et le type de supplémentation est variable en fonction des équipes (progestérone IM, orale ou intra vaginale). Une étude comparative randomisée entre patientes supplémentées par progestérone intra vaginale versus placebo dans le cadre d'une stimulation ovarienne avec insémination intra utérine n'a pas été réalisée. La supplémentation peut s'avérer utile dans certaines causes d'anovulation. La posologie de la supplémentation est encore moins connue. On peut supposer qu'en cas de stimulation simple sans FIV, le dosage peut être faible d'autant que la voie d'administration est intra vaginale.

Phase luteale des cycles stimules en FIV avec et sans analogues du GnRH.

Faut-il soutenir la phase lutéale après stimulation de l'ovulation en vue de FIV ? La qualité de la phase lutéale après stimulation et aspiration folliculaire pose problème depuis les débuts de la FIV. Deux questions se posent : la stimulation et/ou l'aspiration folliculaire altèrent-elles la qualité de la phase lutéale et conséquence de la première question une supplémentation hormonale est-elle bénéfique ?

La question se pose différemment selon que la stimulation soit réalisée avec analogues agonistes du GnRH ce qui est le cas dans 96 % des stimulations en France dans les dernières données FIVNAT connues (celles de l'année 1998), ou sans analogues du GnRH ce qui n'est plus le cas que dans 4 % des cycles (1).

Stimulations de l'ovulation sans analogue du GnRH

Dans les stimulations sans analogues du GnRH par gonadotrophines seules ou associées au citrate de clomifène les études sont anciennes, la majorité d'entre elles avaient montré que la phase lutéale n'était pas perturbée par l'aspiration folliculaire [Klein et al, 1998 ; Feichtinger et al, 1982 ; Frydman et al, 1990 (citées en 6)]. Paradoxalement, la plupart des études randomisées avaient montré une légère augmentation (non significative) des taux de grossesses sous supplémentation [Leeton et al, 1985 ; Belaisch-Allart et 1987, (citée en 6)]. La méta analyse de Daya en 1988 (7) a réuni 5 études sur la supplémentation par la progestérone et n'a mis en évidence aucune différence significative. De même avec l'hCG, deux études, celle de Buvat (1988) et celles de Belaisch-Allart (1987) (citées en 6) n'ont pas mis en évidence de différence significative.

En conclusion, après stimulation de l'ovulation par clomifène hMG ou hMG le bénéfice d'une supplémentation de la phase lutéale par de la progestérone ou de l'hCG n'a jamais été prouvée. Après stimulation de l'ovulation par FSH ou par FSH recombinante toujours sans analogues du GnRH, aucune étude randomisée n'a été publiée que ce soit avec la progestérone ou avec l'hCG.

Stimulation de l'ovulation avec analogues agonistes du GnRH

Dans les stimulations avec analogues du GnRH qui représentent l'immense majorité des stimulations de l'ovulatio

n en vue de FIV, le débat est plus clair, une phase lutéale inadéquate ayant été démontrée [Smitz et al, 1988 (8), Van Steirteghem et al, 1988 (9)] : la phase lutéale précoce est normale mais est suivie d'une chute des taux d'œstradiol et de progestérone dès le 8ème jour post hCG, le taux de LH plasmatique en phase lutéale est plus bas après busereline hMG qu'après CC-hMG et surtout le taux de grossesse est abaissé dans le groupe sans supplémentation.

Différentes études randomisées ont eu lieu comparant : la progestérone versus placebo, l'hCG versus placebo, l'hCG versus la progestérone et la progestérone elle-même selon son mode d'administration.

Progestérone versus placebo

Une seule étude, ancienne, Belaisch-Allart et De Mouzon (1988) compare la dydrogestérone per os à un placebo et ne démontre aucun effet significatif (10). Il n'y a pas à ma connaissance d'autres études versus placebo en particulier pas d'étude progestérone micronisée voie vaginale versus placebo, cela semble difficilement réalisable actuellement (sauf une étude d'Artini et al (11) très discutable qui compare 4 groupes de 44 patientes recevant de la progestérone IM (50 mg/jour), de la progestérone vaginale (100 mg/jour), de l'hCG (2000 ui tous les jours) ou rien et qui concluent à des taux de grossesses respectivement de 13,6 % ; 15,6 % ; 13 % et 9,1 %, mais les groupes comme les taux de grossesses sont trop faibles pour conclure valablement !).

hCG versus placebo

Deux études [Belaisch-Allart et al, 1988 (12) et Smith et al 1989 (13)] ont révélé une augmentation significative des taux de grossesse, mais aussi d'hyperstimulation de l'ovulation.

hCG ou progestérone ?

En 1989, Buvat et al (14) avaient démontré que l'hCG était plus efficace que la progestérone orale. Depuis de nombreuses études ont conclu que la progestérone IM ou vaginale était aussi efficace que l'hCG avec moins d'hyperstimulation de l'ovulation [progestérone par voie vaginale (400 mg/jour) et hCG (1500 ui 3 fois) pour Buvat et al (15) ; progestérone IM (50 mg/jour dès le lendemain de l'hCG, 50 patientes) et hCG (1500 ou 2000 ui à J.+4, +8 et +12 après l'injection d'hCG, 41 patientes) pour Smitz et al (16) et pour Araujo et al (17) comparant 38 patientes recevant 2000 ui d'hCG à J3, 6, 9 et 12 post ponction et 39 patientes recevant 50 mg/jour de progestérone .

La méta analyse de Soliman et al publiée en 1994 (18) a montré une légère mais significative augmentation du taux de succès avec la progestérone avec ou sans analogue du GnRH et un effet supérieur de l'hCG, enfin l'hCG serait supérieur à la progestérone mais cette méta analyse mélange des stimulations bien différentes (tous traitements de l'infertilité avec ou sans FIV) et conclut qu'il faut des nouveaux essais !

Progestérone et hCG ?

Mochtar et al en 1996 (19) ont montré sur 2 groupes de 89 et 87 patientes que l'adjonction d'hCG (1500 ui à J3, 6, 9 et 12 post ponction) à la progestérone vaginale (400 mg/jour) n'améliorait pas le taux de succès, de même l'adjonction d'hCG en milieu d'une phase lutéale déjà soutenue par progestérone IM (20).

Quelle est la voie d'administration la plus efficace de la progestérone ?

En 1992, Smitz et al ont démontré dans une étude prospective randomisée sur 262 patientes que les résultats sont significativement meilleurs après progestérone vaginale (600 mg en 3 prises) qu'après progestérone IM (50 mg/jour à partir du lendemain de l'hCG) et que l'adjonction d'œstradiol ne changeait rien (21). Tout récemment Friedler et al (22) viennent de comparer 200 mg de progestérone per os 4 fois par jour à 100 mg 2 fois par jour par voie vaginale, le taux d'implantation est significativement meilleur par voie vaginale (30,7 vs 10,7 %, p < 0,01) mais les taux de grossesses ne sont pas significativement différents (taux de grossesses cliniques dans la voie vaginale : 47,0 % versus 33,3 % par oie orale et en grossesses évolutives : 41,1 versus 20,0 %, NS). De même Licciardi et al (23) ont démontré dans une étude randomisée que la progestérone IM (50 mg/jour, 19 patientes) est plus efficace que la progestérone orale (200 mg 3 fois/jour, 24 patientes).

Quand débuter la supplémentation ?

Il n'y a aucun consensus à ce sujet, certaines équipes débutent la progestérone le soir de la ponction, d'autre au 2ème jour post-ponction (jour habituel de transfert). Aucune étude randomisée publiée n'a comparé ces deux techniques.

A quelle dose administrer la progestérone vaginale ?

Là encore, il n'y a aucun consensus, les doses allant de 200 mg/jour (22) à 600 mg/jour (21) et parfois plus. Il n'y a pas d'études comparant les différentes doses de progestérone vaginale.

En conclusion, en FIV après analogues agonistes de GnRH :

  1. l'hCG augmente le taux de succès
  2. la meilleure voie d'administration de la progestérone est la voie vaginale
  3. hCG et progestérone vaginale entraînent des taux de succès comparables mais l'hCG entraîne en plus un risque d'HSO.

Stimulation de l'ovulation avec analogues antagonistes du GnRH

Les antagonistes de la GnRH n'ayant, contrairement aux agonistes, pas d'effets rémanents sur la sécrétion des gonadotrophines, on pouvait penser que leur utilisation serait suivie d'une phase lutéale normale et ne nécessiterait pas de supplémentation; en réalité, en l'absence de soutien, la période post-ovulatoire est perturbée chez la moitié des patientes avec des phases lutéales courtes et/ou des taux de progestérone insuffisants (24). Ces perturbations lutéales semblent liées à une réduction importante et durable des taux de LH en phase post-ovulatoire immédiate. Toutes les équipes utilisant les analogues antagonistes du GnRH administrent donc une supplémentation systématique de la phase lutéale essentiellement avec la progestérone micronisée par voie vaginale.

Bibliographie

  1. Blumenfeld Z., Nahhas F.: Luteal dysfunction in ovulation induction: the role of repetitive human chorionic gonadotropin supplementation during the luteal phase. Fertil Steril, 1988, 50, 403-407.
  2. James C., Barrow S., Yven B.: Single versus multiple dose human chorionic gonadotropin for ovulation induction: effect on luteal function and pregnancy rate. Fertil Steril, 1991, 55, 1008-1010.
  3. Messinis I., Bergh T. and Wide L.: The importance of human chorionic gonadotropin support of the corpus luteum during human gonadotropin therapy in women with anovulatory infertility. Fertil Steril, 1988, 50, 31-35.
  4. Hamilton C.J.C., Jaroudi K.A., Sieck U.V.: The value of luteal support with progesterone in gonadotropin-induced cycles. Fertil Steril, 1993, 60, 786-790.
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  7. Daya S. : Efficacy of progesterone support in the luteal phase following in vitro fertilization and embryo transfer. Meta analysis of clincial trials. Hum Reprod, 1988, 3, 371-734.
  8. Smitz J., Devroey P., Camus M. et al. : The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH agonist/hMG treatment for superovulation in IVF or GIFT. Hum Reprod, 1988, 3, 585-590.
  9. Van Steirteghem A., Smitz J., Camus M. et al : The luteal phase after in vitro fertilization and related procedure. Hum Reprod, 1988, 3, 161-164.
  10. Belaisch-Allart J., De Mouzon J. : Effet de la supplémentation de la phase lutéale dasn un programme de fécondation in vitro après stimulation de l'ovulation par les agonistes du LH-RH. Etude multicentrique. Contracept. Fert. Sex, 1988, 16, 654-656.
  11. Artini P., Volpe A., Angioni S. : A comparative randomized study of three progesterone support of the luteal phase following IVF/ET program. J. Endocrinol. Invest., 1995, 18, 51-56.
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  16. Smitz J., Devroey P, Camu M et al : The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH agonist hMG treatment for superovulation in IVG or GIFT. Hum Reprod, 1988, 3, 585-590.
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  22. Friedler S., Raziel A., Schachter M. et al.: Luteal support with micronized progesterone following in vitro fertilization using a down regulation protocol with gonadotrophin-releasing hormone agonist: a comparative study between vaginal and oral administration. Hum Reprod, 1999, 14, 1944-1948.
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  24. Albano C., Grimbizis G., Smitz J. et al.: The luteal phase of non supplemented cycles after ovarian superovulation with human menopausal gonadotropns and the gonadotropin-releasing hormone agonist Cetrorelix. Fertil Steril, 1998, 70, 357-359.
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