Inséminations intra-utérines : pourquoi stimuler l’ovulation ?

M. Plachot , A. Serquine , F Abirached , O Kulski , J. Mayenga , A Chouraqui et J. Bélaisch-Allart

Introduction

L’insémination intra-utérine (IIU) a été proposée depuis plusieurs décennies dans la prise en charge des infertilités à trompes saines : masculines, cervicales et inexpliquées avec des résultats décevants qui ont jeté le discrédit sur la méthode. Paradoxalement depuis le développement des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) les IIU ont connu un regain d’intérêt, grâce à l’usage de la stimulation de l’ovulation et de la préparation du sperme inspirées de la fécondation in vitro.

Actuellement, dans le cadre de la lutte contre les grossesses multiples, la stimulation de l’ovulation est remise en question par certains auteurs qui plaident pour le retour aux IIU en cycles spontanés. Les résultats moyens en France tels qu’ils viennent d’être rapportés en 2006 sur les données 2004, par l’Agence de Biomédecine restent faibles. 48 153 IIU ont été déclarées aboutissant à un taux de grossesse clinique par IIU de 11,8 % et d’accouchement de 8,9 %.

Si l’on veut conserver une place à cette technique plus légère pour la femme que la FIV (et pour la société en terme financier) il est fondamental d’essayer d’améliorer ses résultats et non de les abaisser comme on peut le craindre dans les cycles spontanés. S’il est évident qu’il faut absolument éviter les grossesses triples, le débat actuel porte sur les grossesses gémellaires faut-il les éviter à tout prix quitte à réduire les taux de succès ? Contrairement aux idées reçues, plusieurs travaux ont démontré que la part de l’association stimulation de l’ovulation IIU n’est pas majeure dans les grossesses gémellaires ou du moins ne l’était pas jusqu'à l’ère du transfert de l’embryon unique. De plus si le pronostic obstétrical des grossesses gémellaires est inférieur à celui des grossesses uniques il n’a rien à voir avec celui des triplés.

Le pronostic est en grande partie lié à la prématurité, hors une prise en charge en centre spécialisé permet de gagner 2 semaines d’aménorrhée et les jumeaux issus de l’Assistance Médicale à la Procréation sont beaucoup moins souvent de grand prématurés que les jumeaux spontanés pour 2 raisons, leurs mères sont plus jeunes et beaucoup plus compliantes aux consignes de repos (1).

Les facteurs de succès des IIU dans la littérature

La littérature est unanime les facteurs de succès sont la stimulation de l’ovulation (Hughes, 1997 [2]), le nombre de follicules recrutés (Plosker et al [3] ; Bronte et al [4], Nuoja-Huttunen, [5]), l’âge de la femme (4,5), le nombre de tentatives (3,5) plus que la qualité du sperme ! Il est clair qu’il faut à tout prix éviter le recrutement plurifolliculaire hors FIV, source de grossesses multiples mais l’intérêt des stimulations mono folliculaires sur des femmes à ovulation normale reste discuté.

Si la patiente ovule normalement (ce qui est le cas de la majorité de nos patientes) elle a donc spontanément un follicule par cycle, or, les inducteurs sont administrés pour recruter 2 ou 3 follicules ! Par ailleurs nous avions démontré à Sèvres que le taux de grossesse en stimulation de l’ovulation insémination intra-utérine est fonction du taux d’oestradiol (E2) et du nombre de follicules (cf tableau 1 et 2). Les meilleurs résultats s’observant lorsque le taux d’E2 dépasse 1000 pg/ml ce qui correspond au recrutement de 2 à 3 follicules (6) ! Plosker et al (3) ont bien démontré que le recrutement de 2 follicules au moins est le seuil pour augmenter le taux de succès en stimulation de l’ovulation-IIU (1 follicule, taux de grossesse : 2 % contre 15 % avec 2 ou plus, p < 0,006).

Bronte et al (4), sur plus de 9000 cycles d’IIU ont démontré que si le premier facteur de succès est l’âge de la femme, le second est le nombre de follicules, le jour de l’hCG : avec 1 follicule ils observent 7,6 % de grossesse, avec 2 follicules : 10,1 %, avec 3 follicules : 8,6 % et avec 4 : 14 % (p < 0,001), le taux de grossesses multiples n’est pas significativement différent entre 2 follicules (16 %), 3 follicules (17,1 %) et 6 follicules (27 %).

De même Nuoja-Huttunen et al (5) ont rapporté sur 811 IIU que 5 facteurs interviennent sur le taux de succès : le nombre de cycles, la durée d'infertilité, l'âge, le nombre de follicules et l'étiologie de l'infertilité. Ils concluent qu'une réponse multifolliculaire à l'association citrate de clomifène-hMG apporte plus de succès qu'une réponse monofolliculaire et que 97 % des grossesses sont obtenues dans les quatre premiers cycles. Rares sont les études qui, à l’inverse, n’observent pas d’augmentation significative des taux de succès avec le nombre de follicules recrutés, tels Rumste (6) pour qui, sur 879 cycles, le taux de grossesse évolutive avec 1 follicule est de 7,9 %, avec 2 de 7,5 %, avec 3 de 10 ,5 % (différence non significative affirme l’auteur dans un article intitulé la stimulation de l’ovulation est elle acceptable dans la perspective des grossesses multiples ?)

La littérature est donc riche et quasi-unanime, toutefois la majorité de ces études inclut des populations hétérogènes tant sur le plan de l’indication, que du protocole de stimulation utilisé ou du statut ovulatoire de ces patientes.

Stimulation de l’ovulation et indication des IIU

La littérature des années 1990-2000 est donc très en faveur de la stimulation de l’ovulation en vue d’IIU, la littérature plus récente affine les données en tenant compte de l’indication des IIU

Les infertilités inexpliquées

Trois méta analyses ont confirmé la supériorité de l’association stimulation de l’ovulation-IIU en cas d’infertilité inexpliquée sur l’IIU en cycle spontané. Hughes (2), sur 22 études et 5214 cycles, relève un effet significativement positif de l’IIU plus net encore si elle est pratiquée après stimulation par gonadotrophines (tableau 3). Guzick et al (7) analysant 45 études aboutissent aux mêmes conclusions en faveur de l’IIU associée à la stimulation de l’ovulation (tableau 4). Les taux de succès rapportés sont 1,3 % en l’absence de traitement, 3,8 % en cas d’IIU en cycle spontané, 5,6 % après citrate de clomifène, 8,3 % en cas d’association citrate de clomifène IIU et 17 % en cas d’association hMG et IIU contre 20 % en cas de FIV.

De plus ils estiment le coût d’une grossesse à 10.000 dollars si elle est obtenue par clomifène IIU, 17.000 dollars par hMG IIU et 50 000 dollars par FIV ! Cohlen en analysant 18 études randomisées a confirmé l’intérêt de la stimulation par gonadotrophine avec un odd ratio significatif de 4,4 (8). Malgré ce rapport coût efficacité favorable aux IIU, certains auteurs ont récemment remis en cause l’association stimulation de l’ovulation insémination intra-utérine en raison du risque de grossesses multiples.

En cas d’hypofertilité masculine

La méta analyse de Cohlen conclut que l’insémination augmente la probabilité de conception dans les cycles naturels et dans les cycles stimulés par rapport aux rapports sexuels programmés, et que la stimulation de l’ovulation augmente encore l’efficacité de l’insémination intra-utérine, surtout en cas utilisation de gonadotrophines (9).

Les indications cervicales

Une méta analyse avait montré en 1995 la suprématie de l’IIU en cycle stimulé (cité dans [1]). Plus récemment l’étude rétrospective de Steures (10) a rapporté un taux de grossesses cliniques et évolutives significativement plus élevé après stimulation de l’ovulation (14,7 et 12,3 %) qu’en cycle spontané (11 et 9,8 %). Toutefois malgré un odd ratio de 1,4 en faveur de la stimulation de l’ovulation les auteurs concluaient que le cycle spontané devait être sérieusement envisagé puisqu’il ne comportait pas de risque de grossesse multiple.

Les endométrioses à trompes saines

L’association stimulation de l’ovulation–IIU est recommandée par l’ESHRE en cas d’endométriaux modérée, l’effet bénéfique de l’IIU en cycle spontané n’étant pas démontré.

Les trompes uniques perméables

En cas de trompe unique perméable, l’objectif est clairement d’obtenir un recrutement folliculaire sur les 2 ovaires. Un travail récent de Farhi (cité dans [1]) vient de confirmer que l’association stimulation de l'ovulation-IIU permet d’obtenir un taux de grossesse identique à ceux d’un groupe contrôle d’infertilité inexpliquée.

Enfin, les dysovulations

après échec de la stimulation de l’ovulation rapports programmés sont des indications fréquentes mais mal évaluées des inséminations intra-utérines, avant le recours à la FIV. La stimulation de l’ovulation ne se discute pas en ce cas.

Les règles du monitorage de l’ovulation

L’hCG ne doit être administré que si le nombre de follicules est inférieur à 3 ou 4 et le taux d’oestradiol plasmatique inférieur à 1000 à 1200 pg/ml, sauf exception (trompe unique perméable, patiente de plus de 38 ans, ou dernière IIU avant le recours à la FIV). Seule l’association des dosages rapides d’oestradiol plasmatique et l’échographie permet de surveiller correctement une stimulation de l’ovulation par les gonadotrophines ménopausiques humaines seules ou associées aux citrate de clomifène. Un monitorage précoce permet non seulement d’adapter les doses d’inducteur utilisées, mais aussi d’arrêter la stimulation en cas de recrutement folliculaire excessif, et de ne pas administrer d’hCG.

L’abstention de toute injection d’hCG lorsque les ovaires ont été trop stimulés est une méthode préventive efficace de l’hyperstimulation et de grossesses multiples, à la condition de recommander à la patiente des rapports sexuels protégés pour éviter une grossesse multiple due à la rupture de plusieurs follicules après décharge spontanée de LH. L’administration répétée d’hCG en phase lutéale est également à proscrire pour limiter le risque de grossesse multiple.

Une stimulation de l’ovulation adaptée à chaque patiente, sans analogue du GnRH, un monitorage soigneux de l’ovulation, l’absence de déclenchement si le recrutement folliculaire est excessif, permettent de réduire les risques d’hyperstimulation de l’ovulation et de grossesses multiples. Le taux d’hyperstimulation sévère est quasi nul si ces conditions sont respectées. Ces précautions permettent le plus souvent d’éviter les grossesses triples mais le taux de grossesse gémellaire est de l’ordre de 20 % (1).

Les résultats de Sèvres

Trouver un juste équilibre entre le meilleur taux de grossesse possible et le moindre taux de grossesses multiple n’est pas si simple comme l’illustrent nos résultats (1). Notre protocole de stimulation associe citrate de clomifène (50à 100mg par jour du deuxième au sixième jour du cycle et gonadotrophine 75 à 150 unité les sixième et huitième jour du cycle). Dosages d’oestradiol, de LH et échographie sont prévus au dixième jour du cycle et avancés au neuvième si le dixième est férié. Les doses de gonadotrophines initiales sont adaptées à l’âge, au poids de la patiente et aux éventuelles stimulations antérieures, puis adaptées le dixième jour en fonction de la réponse ovarienne. Tous les monitorages de l’ovulation sont réalisés dans le centre par la même équipe. De 1997 à 2002 nous avions effectué 1940 IIU avec un taux de grossesse clinique de 18,4%, avec à la première échographie à 6 semaines d’aménorrhée, 11,2 % de gémellaires et 3% de triplés.

Décidés à réduire le taux de triplé, nous avons appliqué des règles de déclenchement de l’ovulation plus strictes, en 2003, le taux de triplé est devenu nul mais le taux de grossesse a chuté à 15 % tout en conservant un taux de gémellaire à la première échographie de 13 %. En 2004 nous avons donc déclenché l’ovulation avec des critères moins stricts et sur les 6 premiers mois de l’année le taux de grossesse avait atteint 25 % mais avec 16 % de gémellaire et 4,7 % de triplés, des critères à nouveau très stricts ont permis au deuxième semestre de supprimer toute grossesse multiple mais le taux de grossesse avait à nouveau chuté à 15 % !

L’analyse des taux de grossesse et des taux de grossesse multiples selon l’indication de l’IIU (tableau 5) montre que la plus grande prudence s’impose dans les IIU pour infertilités cervicales (à test post coïtal négatif) où le taux de grossesse gémellaire est le plus haut. Cette dernière analyse nous a conduit à adopter désormais une politique de stimulation moindre, en 2007, pour les IIU réalisées pour infertilités cervicales. Appliquer une politique restrictive de stimulation de l’ovulation quelque soit l’indication de l’IIU, en annulant le cycle si 3 follicules ou plus de 16 mm sont observés conduit à un taux de grossesse multiple de haut rang nul et à un taux de gémellaire de seulement 9,5% mais à un taux de grossesse très bas comme le démontre le travail de Ragni sur 1259 cycles de stimulation de l’ovulation–IIU avec 9,2 % de grossesses par cycle (cité dans [1]).

Peut-on reconnaître les femmes à hauts risques de grossesses multiples ?

Plusieurs études (citées dans [1] [Tur et al, Kaplan et al et Dickey et al) ont montré que le jeune âge (moins de 32 ans), le taux d’estradiol, la durée et la dose de gonadotrophines et le nombre de follicules supérieurs à 10 mm ou à 15mm le jour du déclenchement sont les 3 facteurs prédominants de risques. L’âge de la femme et les petits follicules (pas d’unanimité sur la taille) présents le jour du déclenchement sont donc les premiers élément à prendre en compte pour avoir les bénéfices de la stimulation sans augmenter ses risques.

Conclusions

Nous continuons à stimuler l’ovulation en vue d’IIU à Sevres pour les raisons suivantes :

- pour conserver notre taux actuel de grossesses très supérieur à la moyenne nationale

- parce que la prise en charge financière en France est limitée à 6 IIU

- parce que l’âge du désir d’enfant continue à augmenter en France et que donc les femmes sont de moins en moins fertiles lorsqu’elles arrivent en centre d’Assistance Médicale à la Procréation

- parce qu’une IIU en cycle spontané coûte quasi aussi cher qu’en stimulation de l’ovulation

- parce que nous prenons, nous même, en charge nos grossesses gémellaires avec un protocole adapté (arrêt très précoce de travail, surveillance par sage femme à domicile hebdomadaire etc…)

- et, nous le reconnaissons, parce qu’en centre d’AMP arrivent souvent des femmes dont l’infertilité a déjà résisté à une première prise en charge plus légère.

Le cycle spontané ne pourrait s’envisager que dans les rares cas insémination à sperme de donneurs ou infertilité cervicale, dans les premiers cycles, si la femme a moins de 32 ans, sans facteurs associés d’infertilité (ce qui est rare puisque 40 % des infertilités sont d’origine mixte).

L’association stimulation de l’ovulation - insémination intra-utérine reste à l’heure actuelle une première thérapeutique efficace à proposer en cas d’infertilité à trompes saines sous réserve d’une technicité correcte et d’un monitorage soigneux de l’ovulation de façon à limiter au maximum le risque de grossesses multiples.

Tableau 1 Taux de grossesses selon le taux d’oestradiol le jour de l’hCG

(Centre d’AMP de Sèvres du 01.01.1997 au 31.12.02)

* à la 1ère échographie à 6 SA, % exprimé par rapport aux grossesses cliniques

Tableau 2 : Taux de grossesses en fonction du nombre de follicules > 15 mm à l’échographie le jour de l’hCG

(Centre d’AMP de Sèvres du 01.01.1997 au 31.12.02)

* à la 1ère échographie à 6 SA, % exprimé par rapport aux grossesses cliniques

Tableau 3 : Infertilité persistante Méta analyse de Hugues (22 études, 5214 cycles)

(Hum Reprod, 1997)

Tableau 4 : Méta-analyse de Guzick et a (45 études)

Tableau 5 :

Type de grossesse évolutive selon l’indication (Sèvres 1/01/2002-31/12/2005)

Bibliographie

1. Belaisch-Allart J, Mayenga JM, Grefenstette I, Chouraqui A, Serkine AM, Abirached F, Plachot M et Kulski O, Insémination intra-utérine : pourquoi continuer à stimuler l’ovulation ? Gyn Obstet Fertil, 2007, 35, 871-876.

2. Hughes S, The effectiveness of ovulation induction and intra uterine insemination in the treatment of persistent infertility: a meta analysis. Hum Reprod 1997 ;12, 1865-1872.

3. Plosker S, Jacobson W, Amato P, Predicting and optimizing success in an intra uterine stimulation programme. Hum Reprod 1994; 9, 2014-2021.

4. Bronte A, Vargyas J, Ringler G, Stein A, Marss R, Determinant of the outcome of intra uterine insemination: analysis of outcome of 9963 consecutive cycles. Am J Obstet Gynecol 1999; 180, 1522-1534.

5. Nuoja-Huttunen S, Tomas C, Bloigu R, Tuomivaara L and Martikainen H, Intra-uterine insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome. Hum Reprod 1999; 14, 698-703.

6. Van Rumste M, Hartog J, Dumoulin JCM, Evers JHL and Land JA, Is controlled ovarian stimulation in intrauterine insemination an acceptable therapy in couples with unexplained non-conception in the perspective of multiples pregnancies ? Hum Reprod 2006; 21, 701-4

7. Guzick D, Sullivan M, Adamson G, Cedars M, Falk R, Peterson E, Stein Kampf M: Efficacy of treatment for unexplained infertility. Fertil Steril 1998; 70, 207-213.

8. Cohlen BJ, Intrauterine insemination and controlled ovarian hyperstimulation .Evidence-based fertility treatment .Londres ; Templeton A, Cooke J, O’Brien PMS ;1998 p205 - 16R. Press

9. Cohlen BJ, Vandkererckhove P, Te Velde ER, Habbema JDF, Timed intercourse versus intra-uterine insemination with or without ovarian hyperstimulation for subfertility in men (Cochrane Review) The Cochrane library 2004.Chichester .UK,John Wiley and Sons ,Ldt issue 2

10. Steures P, Van Der Steeg JW, VerhoveE HR, Van Dop P, Hompes PGA, Bossuyt PMM, Van Der Veen F, Habbema JD, Eijkemans MJC ,and Mol BWJ, Does ovarian hyperstimulation in intrauterine insemination for cervical factor subfertility improve pregnancy rates? Hum Reprod 2004; 19, 2263-2266

Service de Gynécologie Obstétrique et Médecine de la Reproduction, Centre Hospitalier des Quatre Villes, Site de Sèvres, 141 Grande Rue, 92311 Sèvres Cedex -