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2006 > Infertilité > insémination intra utérine  Telecharger le PDF

Les inseminations intra-uterines : Indications, technique et resultats

J. Mayenga et J. Bélaisch-Allart

L’insémination intra-utérine (IIU) a été proposée depuis plusieurs décennies dans la prise en charge des infertilités à trompes saines : masculines, cervicales et inexpliquées avec des résultats décevants qui ont jeté le discrédit sur la méthode. C’est paradoxalement depuis le développement des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) que les IIU connaissent un regain d’intérêt, grâce à l’usage de la stimulation de l’ovulation et de la préparation du sperme inspirées de la fécondation in vitro.

La loi du 6 août 2004 n’a pas modifié la pratique de l’IIU, seul le biologiste qui prépare le sperme doit être agréé par l’Agence de Biomédecine, il n’y a pas d’agrément prévu pour le clinicien. Par contre la stimulation de l’ovulation (y compris hors AMP) est désormais soumise à des recommandations de bonnes pratiques. Ces recommandations éditées par l’Agence de Biomédecine sont prévues en complément de celles de l’AFSSAPS sur les inducteurs de l’ovulation.

Les bases physiologiques

La fécondation in vitro a permis de définir les bases physiologiques des IIU. On sait que l’ovocyte humain maintient sa fécondabilité in vitro pendant au moins 16 heures après son recueil au stade de métaphase II (1). Il y a donc possibilité de fécondation si des spermatozoïdes fécondants sont présents dans la trompe entre 0 et 16 heures après la rupture folliculaire, soit entre 37 et 53 heures après le stimulus ovulatoire puisque l’on sait que la rupture folliculaire survient entre 37 et 39 heures après le début de la décharge de LH ou l’injection d’hCG (2). Il faut pratiquer les IIU au moment le plus opportun par rapport à l’émission de l’ovocyte. La détermination de l’horaire exact de l’ovulation est donc fondamentale, ce qui ne peut être réalisé que par un monitorage soigneux de l’ovulation avec dosages hormonaux rapides d’oestradiol et de LH, échographies et administration d’hCG.

La courbe thermique n’est plus en 2006 une méthode fiable pour déterminer le moment de l’ovulation. De même, le score cervical, la taille du ou des follicules à l’échographie ou le dosage isolé de l’oestradiol ne sont pas en liaison étroite avec le moment de la rupture folliculaire. Seule la décharge pré-ovulatoire de LH est un bon marqueur chronologique de l’ovulation mais sauf à réaliser plusieurs prélèvements sanguins quotidiens il n’est pas possible de prédire le moment de l’ovulation avec une acuité de quelques heures.

En pratique, il est donc plus simple de provoquer l’ovulation par l’injection d’hCG. A partir de ces bases physiologiques, il est possible de définir une nouvelle approche type AMP des IIU. Cette approche consiste à stimuler l’ovulation, à surveiller le recrutement folliculaire par dosages plasmatiques répétés d’oestradiol et de LH et par échographie, à déclencher l’ovulation par injection d’hCG lorsque 2 à 3 follicules matures ont été obtenus, à préparer le sperme comme pour une FIV, et à réaliser l’IIU 36 à 37 heures après l’hCG (3).

Les indications

Place de l’IIU en cas d’hypofertilité masculine

Parmi les études récemment publiées (avec stimulation et déclenchement de l’ovulation et intervalle correct hCG-IIU), rares sont celles qui en cas d’hypofertilité masculine relative ne concluent pas à la supériorité de l’IIU sur les rapports programmés (3, 4, 5).

La méta analyse de Cohlen qui porte sur 18 études conclut que l’insémination augmente la probabilité de conception dans les cycles naturels et dans les cycles stimulés par rapport aux rapports sexuels programmés, et que la stimulation de l’ovulation augmente encore l’efficacité de l’insémination intra-utérine (6).

Pour que les IIU soient efficaces en matière d’infertilité masculine, il faut respecter leurs limites. Nous avons démontré à Sèvres qu’en dessous de 1.106 de spermatozoïdes mobiles par préparation, le taux de grossesse est très faible (3). De ces données, nous avions déduit qu’en cas d’hypofertilité masculine, un test de migration-survie du sperme doit précéder toute tentative d’IIU. D’après nos données, si après préparation du sperme la concentration obtenue est inférieure à 1.106 il est préférable de passer directement à la FIV voire à l’ICSI.

Si l’IIU ne s’adresse désormais qu’aux infertilités masculines relatives, les limites varient selon les auteurs. Dickey et al (7) ont démontré que le taux de grossesses est supérieur (8,2 vs 3,6 %) s’il y a plus de 5.106/ml de spermatozoïdes ou si le compte total est supérieur à 10.106 ou s’il y a plus de 30 % de mobilité progressive. Van Voorhis et al (8) affirment que si le nombre total de spermatozoïdes mobiles est inférieur à 10.106 il vaut mieux recourir à la FIV ou à l’ICSI. La tératospermie est elle aussi objet de discussion.

Pour Burr et al (9) le taux de succès des IIU (4,3 vs 18,2 %) chute si la tératospermie atteint 90 %. Pour certains, la tératospermie n’intervient qu’en fonction du nombre de spermatozoïdes mobiles à inséminer, c’est ainsi que Wainer et al (10) sur 2564 IIU ont rapporté que le taux de grossesse n’est pas significativement modifié par la tératospermie si l’on dispose de plus de 5.106 de spermatozoïdes mobiles à inséminer. Leur taux de grossesse clinique est de 12,91 %.

A Sèvres, nous avons choisi une limite maximale de 80 % de formes anormales en IIU, sinon le recours à la FIV (ou à l’ICSI) selon les autres paramètres spermatiques s’impose d’emblée (3). Ces critères plus stricts nous permettent d’obtenir un taux de grossesse clinique par de 20,5 % en cas d’IIU pour infertilité masculine relative. Il est évident que les limites entre l’IIU et la FIV sont imprécises, variables selon les centres d’AMP et doivent prendre en compte les caractéristiques des couples (âge, durée d’infécondité). En 2006, pour obtenir des résultats corrects l’IIU doit n’être le traitement que des infertilités masculines relatives.

Après échec de 4 IIU il est préférable de recourir à la FIV afin de s’assurer du pouvoir fécondant du sperme.

Les infertilités inexpliquées

La majorité des études (4, 11, 12, 13) montrent qu’en cas d’infertilité inexpliquée l’association stimulation de l’ovulation + IIU est plus efficace que la stimulation de l’ovulation suivie de rapports sexuels. Seules les études de Kalstrom et al (14), de Zikopoulos et al (15) et de Melis et al (16) concluent différemment. L’étude de Zikopoulos et al (15) n’observe pas de supériorité de l’association à l’IIU mais les auteurs utilisent systématiquement des analogues du GnRH, en protocole long, ils demandent aux couples d’avoir des rapports sexuels 36 à 40 heures après l’injection d’hCG et rapportent des taux de grossesses multiples de 20 % en rapports programmés et 50 % après IIU !

L’étude de Kalstrom et al (14) conclut à l’absence de différence mais ses effectifs sont très réduits et les taux de grossesses observés (3/15 soit 20 % après IIU et 3/24 soit 12,5 % après rapports) sont en faveur de l’IIU même si la différence n’atteint pas la significativité. Plus intéressante est l’étude de Melis et al (32) qui porte sur les infertilités inexpliquées et masculines légères et n’observe pas d’amélioration dans le groupe IIU, tout au plus peut-on noter des taux de grossesses étonnamment bas dans les groupes stérilité masculine : rapports 10,9 %, IIU 10,6 %.

Trois méta analyses confirment cependant la supériorité de l’association stimulation de l’ovulation - IIU en cas d’infertilité inexpliquée. Hughes en 1997, sur 22 études et 5214 cycles, relève un effet significativement positif de l’IIU plus net encore si elle est pratiquée après stimulation par gonadotrophines (tableau 1) (17).

Guzick et al (18) analysant 45 études aboutissent aux mêmes conclusions en faveur de l’IIU associée (tableau 2). Les taux de succès rapportés sont 1,3 % en l’absence de traitement, 3,8 % en cas d’IIU seule, 5,6 % après citrate de clomifène, 8,3 % en cas d’association citrate de clomifène IIU et 17 % en cas d’association hMG et IIU contre 20 % en cas de FIV. De plus ils estiment le coût d’une grossesse à 10.000 dollars si elle est obtenue par clomifène IIU, 17.000 dollars par hMG IIU et 50 000 dollars par FIV !

Enfin, Zeyneloglu et al (19), analysant 980 cycles, rapportent un taux de grossesse de 11,37 % sur 431 cycles de rapports programmés et 20,04 % sur 549 cycles d'IIU après stimulation de l'ovulation par gonadotrophines dans les deux cas (tableau 3).

Malgré ce rapport coût efficacité favorable aux IIU, certains auteurs ont récemment remis en cause l’association stimulation de l’ovulation insémination intra-utérine en raison du risque de grossesses multiples (20, 21).

Les autres indications

Elles ont été beaucoup moins étudiées :

* stérilité cervicale avec glaire hostile malgré les traitements confirmé par plusieurs tests de Huhner négatifs

* les endométrioses à trompes saines, les trompes perméables uniques, les dysovulations après échec de la stimulation de l’ovulation seule sont des indications fréquentes mais mal évaluées des inséminations intra-utérines.

Les techniques

Stimulation de l’ovulation

Quelle que soit l’indication, on peut d’emblée rappeler qu’aucune stimulation ne doit être initiée sans avoir vérifié l’état des trompes au minimum par une hystérographie et apprécié le sperme du conjoint.

Où et comment réaliser les stimulations de l’ovulation ?

Les centres d’AMP représentent certes un endroit idéal pour pratiquer les stimulations de l’ovulation hors FIV et les IIU, car tout est organisé pour réaliser au même endroit, le matin, dosages plasmatiques et échographiques et permettre à la patiente d’aller ensuite travailler et d’obtenir par téléphone l’après midi les consignes sur la poursuite du traitement. La pratique de stimulation de l’ovulation est cependant tout à fait réalisable en cabinet à la condition sine qua non que soit mis au point un système pour récupérer 7 jours sur 7 les résultats des patientes et que soit possible 7 jours sur 7 une communication avec la patiente. Le monitorage de l’ovulation doit systématiquement associer dosages plasmatiques d’oestradiol et de LH et échographie.

Le dosage de LH vise à dépister le pic de LH qui ferait avancer rapports programmés ou insémination intra-utérine. Le dosage d’oestradiol seul ne suffit pas, un dosage à 400 pg/ml pouvant aussi bien correspondre à un follicule unique pré-ovulatoire qu’à 4 ou 5 petits follicules. L’échographie seule est tout aussi insuffisante pour prédire l’ovulation, il n’existe pas de taille standard du follicule pré-ovulatoire (variable de 18 à 25 mm), et il est désormais démontré que le même follicule mesuré par deux échographistes différents ou par le même échographiste sur deux appareils différents n’a pas la même mesure.

Mono, pauci ou plurifolliculaire ?

Il est clair qu’il faut à tout prix éviter le recrutement plurifolliculaire hors FIV, source de grossesses multiples mais l’intérêt des stimulations monofolliculaires sur des femmes à ovulation normale est discuté. Si la patiente ovule normalement (ce qui est le cas de la majorité de nos patientes) elle a donc spontanément un follicule par cycle, or, les inducteurs sont administrés pour recruter 2 ou 3 follicules ! Par ailleurs nous avons démontré à Sèvres que le taux de grossesse en stimulation de l’ovulation insémination intra-utérine est fonction du taux d’oestradiol (E2) et du nombre de follicules (cf tableau 4 et 5). Les meilleurs résultats s’observant lorsque le taux d’E2 dépasse 1000 pg/ml ce qui correspond au recrutement de 2 à 3 follicules (3) ! De même Plosker et al (22) ont bien démontré que le recrutement de 2 follicules au moins est le seuil pour augmenter le taux de succès en stimulation de l’ovulation-IIU (1 follicule, taux de grossesse : 2 % contre 15 % avec 2 ou plus, p < 0,006).

Bronte et al (23), sur plus de 9000 cycles d’IIU ont démontré que si le premier facteur de succès est l’âge de la femme, le second est le nombre de follicules le jour de l’hCG : avec 1 follicule ils observent 7,6 % de grossesse, avec 2 follicules : 10,1 %, avec 3 follicules : 8,6 % et avec 4 : 14 % (p < 0,001), le taux de grossesses multiples n’est pas significativement différent entre 2 follicules (16 %), 3 follicules (17,1 %) et 6 follicules (27 %).

De même Nuoja-Huttunen et al (24) ont rapporté sur 811 IIU que 5 facteurs interviennent sur le taux de succès : le nombre de cycles, la durée d'infertilité, l'âge, le nombre de follicules et l'étiologie de l'infertilité. Ils concluent qu'une réponse multifolliculaire à l'association citrate de clomifène-hMG apporte plus de succès qu'une réponse monofolliculaire et que 97 % des grossesses sont obtenues dans les quatre premiers cycles.

La stimulation efficace et non dangereuse en vue d’insémination intra-utérine se doit donc d’être paucifolliculaire.

Quels inducteurs utiliser ?

Il est désormais démontré (25, 26) que le citrate de clomifène seul donne les plus mauvais résultats et que les hMG ou les FSH seules ou associées au clomifène donnent des résultats significativement supérieurs au clomifène seul. L’association citrate de clomifène hMG ou FSH fournit pour la majorité des auteurs les mêmes résultats que les hMG ou les FSH seules mais économise quelques ampoules de gonadotrophines (25). Il n’y a pas de différence dans la littérature entre gonadotrophines humaines d’origine urinaire ou d’origine recombinante en terme de taux de grossesse.

L’usage d’analogues agonistes du GnRH pour stimulation en vue d’IIU n’est pas recommandé en raison de risque de grossesses multiples. L’usage d’analogues antagonistes pour prévenir le pic de LH et éviter les inséminations du week end est en cours d’évaluation, les premiers résultats rapportés semblent favorables.

Déclenchement

L’hCG doit être administré si le nombre de follicules est inférieur à 3 ou 4 et le taux d’oestradiol plasmatique inférieur à 1000 à 1200 pg/ml, sauf exception (trompe unique perméable, patiente de plus de 38 ans, ou dernière IIU avant le recours à la FIV). Seule l’association des dosages rapides d’oestradiol plasmatique et l’échographie permet de surveiller correctement une stimulation de l’ovulation par les gonadotrophines ménopausiques humaines seules ou associées aux citrate de clomifène. Un monitorage précoce permet non seulement d’adapter les doses d’inducteur utilisées, mais aussi d’arrêter la stimulation en cas de recrutement folliculaire excessif, et de ne pas administrer d’hCG.

L’abstention de toute injection d’hCG lorsque les ovaires ont été trop stimulés est une méthode préventive efficace de l’hyperstimulation et de grossesses multiples, à la condition de recommander à la patiente des rapports sexuels protégés pour éviter une grossesse multiple due à la rupture de plusieurs follicules après décharge spontanée de LH. L’administration répétée d’hCG en phase lutéale est également à proscrire pour limiter le risque de grossesse multiple.

Peut-on utiliser les analogues du GnRH pour déclencher l’ovulation ?

Il est démontré que la décharge de LH endogène provoquée par l'administration d'un agoniste de la GnRH à courte durée d'action est capable d'induire une maturation ovocytaire finale adéquate permettant d'obtenir des ovocytes fécondables, des embryons capables de s'implanter et des grossesses évolutives.

L'usage des analogues du GnRH pour déclencher l'ovulation présente cependant de réels inconvénients au premier rang desquels vient le coût par rapport à celui de l'hCG et la perturbation de la phase lutéale.

Dans l'état actuel, le déclenchement de l'ovulation par analogue du GnRH doit être réservé à des cas particuliers, il ne peut s'envisager en fait que devant un cycle à haut risque d'HSO en alternative à l'annulation du cycle.

Risque de l’association stimulation de l’ovulation-IIU

Une stimulation de l’ovulation adaptée à chaque patiente, sans analogue du GnRH, un monitorage soigneux de l’ovulation, l’absence de déclenchement si le recrutement folliculaire est excessif, permettent de réduire les risques d’hyperstimulation de l’ovulation et de grossesses multiples. Le taux d’hyperstimulation sévère est quasi nulle si ces conditions sont respectées. Ces précautions permettent le plus souvent d’éviter les grossesses triples mais le taux de grossesse gémellaire est de l’ordre de 20 % (3).

Nombre de cycles d’IIU

Plosker et al (22) ont démontré que la grande majorité des grossesses surviennent dans les 3 premiers cycles d’IIU. Il est actuellement admis de limiter à 4 à 6 IIU et de passer à la FIV en cas d’échec (3). La pratique d’une seule IIU par cycle, mais au bon moment, est désormais recommandée.

Peut-on pratiquer des inséminations sans stimulation de l’ovulation ?

Les taux de succès des IIU en cycles spontanés sont reconnus comme très faibles, Plosker 4 % (22), Hughes 6 % (17). Pour effectuer l’IIU au bon moment après la décharge de LH il faut de toute façon pratiquer un dosage quotidien d’oestradiol et de LH du 9ème au jour de la décharge de LH car on ne peut pas se baser sur la courbe de température et le rapport coût/résultat est très en faveur de l’association systématique stimulation de l’ovulation insémination, même chez les patientes normo ovulantes (3).

La préparation du sperme

Le sperme est recueilli après 3 jours d’abstinence. En cas d’indication masculine modérée un deuxième recueil à 1 h d’intervalle est parfois nécessaire pour cumuler les 2 éjaculats. Le but de la préparation du sperme est de séparer les spermatozoïdes du liquide séminal et de sélectionner la population de spermatozoïdes mobiles de l’éjaculat. Les techniques utilisées sont les même que pour la FIV : migration ascendante ou gradient de densité. En cas de sperme normal, l’une ou l’autre de ces techniques peuvent être utilisées ; en cas de sperme déficient la technique de centrifugation sur gradient de densité est préférée. Si l’IIU n’a pas lieu en centre d’AMP, des kits de transports du laboratoire au cabinet du gynécologue sont proposés.

La technique de l’insémination

L’IIU est prévue 36 à 37 h après le déclenchement de l’ovulation. Le sperme est aspiré dans un cathéter. Le cathéter est doucement introduit dans la cavité utérine, la pose d’une pince de Pozzi pour redresser le col est parfois nécessaire et 0,2 à 0,4 ml de sperme sont très lentement injectés grâce à une seringue à insuline. La patiente reste en position allongée 10 à 30 minutes selon les équipes.

Des techniques de perfusion du sperme in utero ont également été proposées, mais n’ont pas démontré d’efficacité réellement supérieure.

IV Les facteurs de succès des IIU

La littérature est unanime les facteurs de succès sont la stimulation de l’ovulation (Hughes, 1997 [17]), le nombre de follicules recrutés (Plosker et al, 1994 [22] ; Bronte et al, 1999 [23], Nuoja-Huttunen, 1999 [24]), l’âge de la femme (Bronte et al, 1999 [23], Nuoja-Huttunem et al, 1999 [24]), le nombre de tentatives (Plosker et al, 1994 [22] et Nuoja-Huttunen et al 1999 [24]) plus que la qualité du sperme ! Toutefois l’IIU ne s’adresse, dans la majorité des ces études, qu’à des infertilités inexpliquées ou masculines légères.

L’association stimulation de l’ovulation - insémination intra-utérine représente à l’heure actuelle une première thérapeutique efficace à proposer en cas d’infertilité à trompes saines (après un test de survie) sous réserve d’une technicité correcte et d’un monitorage soigneux de l’ovulation de façon à limiter aux maximum le risque de grossesses multiples.

Tableau 1 :

Infertilité persistante Méta analyse de Hugues (16) (22 études, 5214 cycles)

Taux de grossesse

Stimulation

IIU

RP

Aucune

80/1306

(6 %)

27/1354

(2 %)

Clomifène

42/644

(7 %)

5/54

(9 %)

FSH

171/1156

(15 %)

47/700

(7 %)

Total

292/3106

(9,8 %)

79/2108

(3,7 %)

(Hum Reprod, 1997)

Tableau 2 : Méta-analyse de Guzick et al (45 études)

Stimulation +

Nombre et taux de grossesse

Coût de la grossesse (dollars)

Aucune RP

64/3539 (1,8 %)

Aucune IIU

15/378 (4 %)

CC + IIU

21/314 (6,7 %)

10 000

hMG

139/1806 (7,7 %)

hMG + IIU

207/1133 (18 %)

17 000

IVF

378/683 (22,5 %)

50 000

Tableau 3 :

Méta-analyse de Zeyneloglu et al (980 cycles)

Stimulation +

Nombre et taux de grossesse

RP

49/431 (11,37 %)

IIU

110/549 (20,4 %)

Tableau 4

Taux de grossesses selon le taux d’oestradiol le jour de l’hCG (Centre d’AMP de Sèvres du 01.01.1997 au 31.12.02)

GROSSESSES

E2 pg/ml

IIU

Cliniques

Evolutives

Gémellaires*

Triples*

N

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

< 500

521

76 (14,6)

59 (11,3)

6 (7,9)

1 (1,3)

501-1000

786

149 (18,9)

123 (15,6)

17 (11,4)

5 (3,4)

1001-1500

472

98 (20,8)

85 (18,0)

12 (12,2)

2 (2,0)

> 1500

161

33 (20,5)

29 (18,0)

5 (15,2)

3 (9,1)

Total

1940

356 (18,4)

296 (15,3)

40 (11,2)

11 (3,1)

* à la 1ère échographie à 6 SA, % exprimé par rapport aux grossesses cliniques

Données non publiées

Tableau 5 : Taux de grossesses en fonction du nombre de follicules > 15 mm

à l’échographie le jour de l’hCG (Centre d’AMP de Sèvres du 01.01.1997 au 31.12.02)

GROSSESSES

Follicules>15mm

IIU

Cliniques

Evolutives*

Gémellaires*

Triples*

N

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

< 2

1167

196 (16,8)

165 (14,1)

17 (8,7)

6 (3,1)

3 - 4

642

130 (20,2)

107 (16,7)

19 (14,6)

3 (2,3)

> 4

131

30 (22,9)

24 (18,3)

4 (13,3)

2 (6,7)

Total

1940

356 (18,4)

296 (15,3)

40 (11,2)

11 (3,1)

* à la 1ère échographie à 6 SA, % exprimé par rapport aux grossesses cliniques

Données non publiées

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