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2006 > Infertilité > FIV  Telecharger le PDF

Le 'single embryo transfer' : une alternative pour prévenir les grossesses multiples

S. Hamamah , C. Tricki , V Loup , T Anahory , A. Pellicer , N. Rey , L Reftmann , B Hedon et H Dechaud

Introduction

Le rêve de donner la vie à un enfant peut parfois tourner au cauchemar lorsque plusieurs embryons s'implantent avec succès dans l'utérus suite à une fécondation in vitro (FIV), compromettant ainsi la santé de la mère ou des enfants à naître. C'est une tragédie pour les enfants et pour la famille, sans parler des coûts importants pour la société. On parle de 40 % de grossesses multiples chez les couples ayant eu recours à la FIV, 35 % au Canada et 30 % en Europe versus 1% après conception naturelle (Keith and Oleszcuk, 1999; Schieve et al, 1999; Kiely and Kiely, 2001). Compte tenu des complications obstétricales et néonatales générées par les grossesses multiples, l'objectif premier d'un traitement d'infertilité devrait être la naissance d'un enfant unique, en bonne santé qui fera le bonheur de sa famille.

Les enfants issus de ces grossesses courent significativement plus de risques de souffrir de problèmes de santé ou de problèmes psychologiques que les enfants conçus naturellement. Le principal facteur explicatif serait la grossesse multiple. Le souci d'obtenir de bons taux de succès a incité certains centres de FIV à transférer plusieurs embryons, négligeant du coup la santé des enfants. Paradoxalement, ce fut dans les années 1980 où les méthodes de FIV n'étaient pas encore au point, Il y avait moins de grossesses multiples, même si on transférait trois ou quatre embryons, de sorte que nous n'étions pas conscients de l'impact des grossesses multiples sur la santé. En 1985, le taux de succès était de 5 %.

Aujourd'hui, il atteint environ 50 % dans certain centre de FIV. On est en droit de se demander si les médecins qui effectuent encore des transferts multiples d'embryons agissent de façon responsable sachant que les problèmes qui affecteront ces enfants pourraient être évités.

Les différences entre Américains et Européens s'expliquent par des questions de philosophie des soins de santé et par la compétition que se livrent les centres d' FIV aux États-Unis. Le taux de succès de certain centre de FIV aux USA, est leur principal outil de marketing. Les patients ont une attitude de 'consommateurs' lorsqu'ils choisissent le centre de FIV qui leur assure le meilleur taux de succès. Plus le nombre d'embryons transférés est élevé, plus les chances qu'au moins un d'entre eux s'implante augmentent et plus un entre de FIV pourra revendiquer un taux de réussite élevé. Reste donc à trouver, dans chaque pays, la meilleure façon de mettre en application ce qui s'impose comme l'évidence aux yeux d'un nombre grandissant d'observateurs. "

Les mentalités sont mûres pour un changement des pratiques dans le domaine des nouvelles technologies de la reproduction. D'autre part, l'enquête menée sous l'égide de l'ESHRE en 2002 relate un taux d’accouchement multiple de 26.3% pour 258 460 FIV/ICSI réalisées en 1999 dans 22 pays. La plupart de ces grossesses multiples après FIV/ICSI sont des grossesses gémellaires et représente 24% (Eshre 2002). Un groupe d'expert Américain et Européen ont établi des recommandations ayant pour but d'éviter les triplets et de réduire les grossesses gémellaires (Bertarelli group, 2003).

Les grossesses multiples sont une source de prématurité, de retard de croissance intra-utérin et de taux élevé de morbidité périnatale. Le risque de mortalité néonatale est 7 fois plus important que chez les singletons (Scher et al, 2002). Ces grossesses sont souvent associées aux risques élevés d’apparition d’anémie, d’hémorragie, d’entérocolite, sans oublier des complications obstétricales HTA et de pré éclampsie. Egalement, les enfants issus de grossesses mutiples sont plus souvent sujets à des complications périnatales dues à la prématurité, au faible poids à la naissance et à des complications neurologiques par rapport aux grossesses simples, sans négliger l’impact épidémiologique et le coût des grossesses multiples (Luke et Keith, 1992; Hidlebaugh et al, 1997; Wolner-Hanssen et Rydhstroem 1998; Sebir et al, 2001; Martin et al, 2002; De Sutter et al, 2002; Garceau et al, 2002, Ellison et Hall, 2003). Parmi les possibilités pouvant éviter les grossesses multiples, il y a le cycle spontané; la réduction embryonnaire et le transfert d’un seul embryon.

En effet, la réduction du nombre des grossesses multiples peut être significativement diminué par le transfert d'un seul embryon sans pour autant altérer le taux de grossesse. Cependant, il faut replacer un embryon d’excellente qualité 'top quality embryo'. Une très bonne qualité embryonnaire est défini par la présence de 4 blastomères 48 H et d’au moins 7-8 cellules 72 H post insémination, avec absence de multinucléation et de fragments < 20%. L’application d’un protocole de transfert d’un embryon unique dans une population judicieusement sélectionnée peut réduire de moitié le taux de grossesse gémellaire tout en maintenant le taux de grossesse unique. Six études ont été publiés en comparant le transfert d'un embryon (SET) ou le transfert de 2 embryons (DET) (Gerris et al, 1999; Martikainen et al, 2001; Lukassen et al, 2004; van Montfoort et al, 2004; Gardner et al, 2004).

L'étude de Martikanien et al (2001) a porté sur 144 patients qui ont au moins 4 embryons de bonne qualité. Dans cette étude, les auteurs n’ont pas trouvé de différence significative entre le taux cumulé de naissance après transfert d'un embryon frais suivi de transfert d'un embryon congelé en cas d'absence de grossesse ( 39%) et le transfert de 2 embryons DET (51%). Cependant, Gardner and al (2004) a étudié 48 cycles de FIV avec au moins 10 follicules > 12 mm le jour du déclenchement, avec le transfert d'un blasto ou 2 blastocystes à J5, le taux de grossesse était identique (76%)

Le Workshop du groupe Capri (Mai 2000) a suggéré le transfert d'un embryon unique si 3 conditions sont réunies: âge de la femme < 34ans, 1er cycle de transfert, et au moins un embryon de qualité parfaite disponible. Cependant, la stratégie du transfert d'un seul embryon de bonne qualité morphologique est un véritable tabou 'psychologique' dans les différents centres de FIV; car ils craignent la chute du taux de grossesse (Coetsier et Dhont, 1998; Van Royen et al, 1999).

Analyse bio-cliniques des études prospectives relatives au SET

Peu d'études prospectives (Européennes et Américaine) ont étudié le SET (Gerris et al, 1999; Martikanien et al, 2001; Lukassen et al, 2004; van Montfoort et al, 2004; Gardner et al, 2004).

Dans l’étude de Lukassen et al, (2004), les auteurs ont comparé 2 cycles avec SET et 1 cycle avec un DET chez les femmes âgées de moins de 35 ans: 1 ére FIV, et avec au moins 1 embryon de bonne qualité. Ils ont aperçu que le taux cumulatif de naissance « bébé à la maison » de 2 cycles consécutifs de SET est de 41 % et 0% de grossesse multiple versus 1 cycle DET est de 36% dont 1/3 était multiple.

Dans l’étude de van Montfoort et al (2004), la stratégie du SET n’est appliquée que sur des femmes dont l’âge est < 38 ans, au cours du 1 er, 2 ème et 3 ème cycle avec au moins 1 embryon de très bonne qualité. Pas de différence significative entre le taux de grossesse en cours après le transfert d’embryons frais entre SET et DET au cours du 1 er cycle (33% les deux), au cours du 2 ème cycle (36 et 23 % respectivement), et au cours du 3ème cycle (20 et 24 % respectivement). Chez les patients < de 38 ans avec au moins 1 embryon de très bonne qualité, le SET peut être appliqué comme une politique de transfert de choix entre le 1 er et 2 ème cycle.

L’étude randomisée de Gerris et al (1999) a été réalisée sur 53 cycles, les patientes sont randomisées pour le transfert d’un seul ou de 2 embryons à condition qu’ils soient de très bonne qualité ayant < 20 % de fragments, 4 blastomères à J2, ³ 7 blastomères à J3, et absence de multinucléation dans les blastomères. Le but de cette étude étant de montrer la différence du taux de grossesse quand 1 ou 2 embryons de même qualité sont transférés chez un groupe homogène dont l’âge est < 34 ans, 1 er cycle de FIV/ ICSI. Le taux de grossesse était de 38.5 % avec SET et 74 % avec DET.

L’étude randomisée de Martikanien et al (2001) inclue les différents rangs des tentatives; l' auteur utilise les critères conventionnels pour la sélection des embryons à transférer. Le but était de montrer que le SET et le DET donne les mêmes résultats. Il a trouvé que le taux de grossesse est de 32,4 % après SET versus 47,1 % après DET.

Dans une autre étude randomoisée, Gardner et al (2004) compare le SET avec le transfert d'un blastocyste versus le DET, le taux de grossesse était de 60.9% SET versus 76% en cas de DET.

Les principales analyses des études publiées

La plupart des données révèlent que le transfert de 2 embryons de bonne qualité donne plus de grossesse que le transfert d’un seul embryon de bonne qualité. Cependant, le transfert d'un embryon congelé en absence de grossesse (chez le groupe SET) augment le taux de grossesse tout en maintenant un faible taux de grossesse multiple. Donc, la congélation des embryons est un véritable moyen pour réduire les grossesses gémellaires tout en maintenant un bon taux de grossesse. Le SET est essentiellement basé sur la sélection optimale embryonnaire et n'est applicable que si l'embryon a une qualité optimale.

Etudes Européennes

De nombreuses études ont tenté d'identifier les embryons ayant un potentiel d'implantation élevé pour réaliser des transferts mono embryonnaire et lutter ainsi contre la survenue de grossesses multiples. Des critères embryonnaires tels que la morphologie du zygote, la vitesse de division, la morphologie de l'embryon clivé, la présence des fragments dans l'embryon, la multinucléation des blastomères ont été abondamment étudiés

Etudes Holandaises

Il s'agit d'une'étude rétrospective randomisée (Lukasssen et al 2004), réalisée sur 107 femmes, âge < 35 ans , premier cycle de FIV, FSH < 10 UI/ L. Au moins 2 embryons avec une excellente qualité (grade 1 et 2) sont valables pour le transfert à J3.

Au total, 107 patientes sont randomisées pour le SET (n= 54) et pour le DET (n= 53).

Le taux cumulatif de naissance est de 41% dans le cas de 2 cycles de SET versus 36% dans le groupe DET. La conclusion de cette étude étant, il faut meiux deux cycles avec SET qu'un cycle avec DET dont le taux de grossesse gémellaire était de 37% alors qu’il est nul en cas du SET. Le nombre de bébé ayant un poids < à 2500 g est de 40% dans le groupe DET et de 5% dans le groupe SET.

Il est à noter que le coût total / naissance dans les 2 stratégies incluant le traitement de la FIV jusque à 6 semaines après accouchement est non différent (SET : 13438€ versus DET : 13680€).

L’étude de von Montfoort et al (2004) a été réalisée sur 326 femmes dont l’âge est< 38 ans (le rang de la tentative n’est pas respecté). 586 cycles ont été étudié ; 111 cycles (19%) ont au moins 1 embryon de bonne qualité et par conséquent un seul embryon transféré: il s'agit d'un SET électif (eSET). 39 cycles (7%) n’ont eu qu’1 seul embryon à transférer : il s'agit d'un SET obligatoire. 410 cycles ( 70%) ont bénéficié d’un DET.

Après le transfert d’1 seul embryon frais, ils ont rapporté 159 grossesses soit 49% dont 25% sont des grossesses gémellaires. Dans le groupe eSET, ils ont obtenu 39 grossesses (35%) avec 10 % avortement. Dans le groupe DET, 142 grossesses ont été obtenues soit 35% avec 16% avortements. Après eSET, on a significativement plus d’embryons à congeler qu’après DET (53 % et 13 % respectivement). 16 grossesses ont été obtenues après TEC.

Etude Finlandaise

Il s'agit d'une étude randomisée (Martikainen et al, 2001), réalisée sur 144 femmes ayant au moins un embryon de bonne qualité après un cycle de FIV/ICSI. Les patientes ont été randomisées pour le transfert d’un seul embryon ou 2 embryons. Ils ont rapporté un taux de grossesse de 32.4% dans le groupe de SET, et 47.1% dans le groupe de DET dont 38% de grossesses gémellaires.

Le taux d’implantation est similaire dans les 2 groupes SET et DET, il est respectivement de 33.8 et 30.7%. ce qui montre que l’implantation de l’embryon n’est pas affectée par la présence d’un autre embryon dans l’utérus.

Indication du SET

Le SET ne doit en aucun cas baisser le taux de grossesse. Il est appliqué chez les femmes de bon pronostic, (1ère ou 2 ème tentative, âge de la femme < 38ans, avec un programme de congélation embryonnaire performant.

Le SET obligatoire

Evidemment, si on a un seul embryon à transférer, la politique du SET est obligatoire. En effet? dans la plupart de ces cas, l’embryon n’est pas de bonne qualité, et le taux moyen d'implantation est bas (Giorgetti et al, 1995). Ces résultats médiocres s’expliquent par le profil des femmes : hypo répondeuses, femmes âgées, échec de fécondation ou paucifécondation.

SETpour indication médicale

C’est des femmes dont la grossesse multiple présente une contre indication absolue tels que les malformations utérines, DID, ATCD obstétricaux.

Le transfert électif d'un embryon (eSET)

Par définition, le eSET s’applique sur une cohorte où il y'a au moins 2 embryons de bonne qualité. Par conséquent, les critères de choix de l’embryon à transférer doivent être bien établies. Il est essentiel d’établir le groupe des patients qui peuvent recevoir un seul embryon.

De nombreuses études rétrospectives ont détaillé les facteurs cliniques qui augmentent le risque des grossesses multiples. L’âge de la femme semble être le facteur le plus corrélé avec le potentiel d'implantation embryonnaire, sans négliger le nombre d’ovocytes, le score de zygote, le taux de fécondation, le nombre d’embryon grade 1 ou 2, des taux bas de FSH à J3 et une bonne réponse ovarienne,

Strandell et al (2000) a essayé de définir les patientes compatibles au SET. Après avoir analysé >2000 tentatives avec DET. Il a rapporté que l'âge de la femme est< 35-37 ans, 1 ére ou 2 ére tentative avec au moins 2 embryons et sans pathologie tubaire.

Comment identifier les embryons ayant un potentiel d'implantation élevé

Il est impossible aujourd'hui de répondre à cette question. Cependant, (1) les caractéristiques morphologiques de l’ovocyte, (2) la morphologie de PN et la symétrie de la distribution des nucléoles dans les zygotes, (3) le clivage précoce (25-27h post insémination), (4) le nombre des blastomères/embryon à J2, leur symétrie, le % de fragmentation, la présence de multinucléation, (5) la compaction précoce à J3, et (6) la morphologie du blastocyste, à J5/6 sont de critères les plus souvent utilisés pour évaluer la qualité embryonnaire.

Le clivage embryonnaire précoce (25-27h post insémination) est l'un des nouveaux paramètres à prendre en considération .Un taux de grossesse significativement élevé est observé après transfert d'un seul embryon clivé comparé au transfert d'un seul embryon non clivé. La plupart des études s’intéressent au clivage précoce comme un bon indicateur pour distinguer les embryons avec un taux d’implantation élevé. Dans ce cas, le taux d’implantation varie entre 14 et 28%. Ce taux est plus bas que si les critères de choix de l’embryon sont basés sur la morphologie à J2 ou J3.

Pour obtenir un taux de grossesse élevé d’autres facteurs interviennent dans la sélection de l’embryon à transférer tel que : la stimulation ovarienne, les condition optimales au laboratoire lors de la récupération ovocytaire jusqu’ au transfert de l’embryon, sans oublier la réceptivité de l’endomètre.

La place de la congélation embryonnaire dans une politique du SET

L'un des avantages du SET, c'est le nombre d’embryon à congeler. La congélation des embryons surnuméraires est un des moyens pour réduire le taux de grossesse multiple.

Une étude italienne reporte un taux de grossesse après DET à J3 de 56% et à J5 de 58%. Après congélation, le taux cumulatif de grossesse augmente jusqu‘à 85% à J3 et 66% à J5 (Rienzi et al, 2002). Dans une étude suédoise, le transfert d’un embryon congelé après échec d’un SET augmente le taux cumulatif de grossesse (39.5%) et de (43.5%) après échec d’un DET .

Impact des grossesses multiples économies de santé

La principale raison en faveur du SET est la meilleure qualité de santé des enfants sans oublier les considérations financières. Le coût estimé suite à une grossesse singleton après FIV est 3 fois moins important qu’en cas de grossesses gémellaires (De Sutter et al, 2003). D’autres se sont basés sur des moyens économiques de santé qui montrent que le SET et le DET sont financièrement équivalents par naissance. Cependant, le SET nécessite plus de cycles et donne moins d’enfants / cycle alors que le DET donne plus de grossesses par contre un coût plus important par enfant (Lukassen et al, 2004). Le SET demeure privilégié car les coûts les plus importants commencent après la naissance. Une étude belge rétrospective a noté que le coût d’une grossesse gémellaire issue d’une FIV est de 10 000 euros en moyenne plus que une grossesse singleton dans les mêmes conditions (Gerris et al, 2004).

Conclusion

La stratégie du transfert sélectif d'un seul embryon associée à une congélation embryonnaire permet d'obtenir un taux de grossesse satisfaisant avec une diminution significative du taux de grossesse multiple. Cependant, est une conduite peut être proposée à toutes les femmes de FIV? La réponse hélas est non; car, les conditions de la réussite du SET repose principalement sur l'âge de la femme, le rang de la tentative et sur le nombre et la qualité embryonnaire sans oublier la pouvoir congeler des embryons.

Dans les recommandations de l'ESHRE, les experts considèrent que le transfert sélectif d'un seul embryon ne concernerait que moins 10% des transferts, du fait de conditions réquises d'aune part et du nombre des embryons de qualité non optimale et des fréquents refus des couples d'autre part.

Dans un futur proche, le SET devrait être choisi comme une stratégie de transfert chez les patients de bon pronostic, avec au moins un embryon de bonne qualité. Les voies d'améliorations tant clinique que biologique de la prise en charge du couple infertile doivent se poursuivre. Les critères de sélection embryonnaire sont de plus en plus performants.

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Département de médecine et de biologie de la reproduction Hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier