Prise en charge d’un frottis anormal

J. Monsonego

Les indications de la colposcopie ont évolué, tenant compte de la nouvelle terminologie de Bethesda, de l’apport du frottis en suspension liquide, de l’introduction du test HPV dans la pratique clinique et des récentes recommandations et consensus.

La colposcopie demeure la technique de référence après frottis anormal, en particulier après frottis atypique. Dans le cadre du dépistage primaire après l’âge de 30 ans, la persistance de deux tests HPV à haut risque positif à 9 mois d’intervalle chez les patientes à frottis normal est une indication de colposcopieSelon la nouvelle terminologie de Bethesda [1], on considère comme frottis anormal les atypies suivantes :

– ASC : atypies des cellules pavimenteuses qu’on distingue en ASC-US : atypies mal définies et ASC-H : atypies ne permettant pas d’exclure une néoplasie intra-épithéliale de haut grade,

– L.SIL : lésion malpighienne intra-épithéliale de bas grade,

– H.SIL : lésion malpighienne intra-épithéliale de haut grade,

– AGC : atypies des cellules glandulaires d’origine endocervicale ou endométriale,

– Carcinome : carcinome épidermoïde invasif,

– AIS : adénocarcinome in situ,

– ADC invasif : adénocarcinome invasif.

S’il n’y a aucun doute sur l’intérêt de pratiquer une colposcopie immédiate après frottis H.SIL/carcinome, ASC-H, AGC, sans autre alternative possible, pour les frottis ASC-US, la colposcopie est une option parmi d’autres. Après frottis L.SIL, le débat est toujours ouvert sur l’intérêt de la colposcopie immédiate et systématique ou après frottis L.SIL persistants.

Mise à jour de la terminologie colposcopique internationale

La Fédération Internationale de Colposcopie (IFCPC) avait proposé, en 1990, une terminologie comportant cinq catégories :

– les aspects de colposcopie normale : sur le versant épidermoïde, glandulaire et au niveau de la zone de transformation,

– les modifications colposcopiques anormales basées sur l’intensité de la réaction acidophile, l’importance de la mosaïque et de la ponctuation de base, les modifications du test de Schiller et les vaisseaux atypiques. Ces modifications sont déclinées en mineures (évoquant plutôt une lésion intra-épithéliale de bas grade) ou majeures (évoquant une lésion intra-épithéliale de haut grade),

– les modifications colposcopiques évoquant une invasion,

– la colposcopie non satisfaisante, en particulier lorsque la jonction squamo-cylindrique n’est pas visible ou lorsque la colposcopie est fortement perturbée par une inflammation, une atrophie marquée ou lorsque le col n’est pas visible,

– les autres modifications incluant la kératose, la leucoplasie, les érosions, l’inflammation, l’atrophie, la déciduose et les polypes.

Une mise à jour vient d’être proposée par l’IFCPC [2].

La mise à jour apporte une classification à la zone de transformation (TZ) :

– le TZ1 est une zone de transformation totalement visible et exocervicale,

– le TZ2 est une transformation atypique exo- et endocervicale, mais totalement visible dans l’endocol,

– le TZ3 est une zone de transformation de topographie majoritairement endocervicale et non totalement visible dans l’endocol.

La terminologie actualisée permet de préciser les caractéristiques colposcopiques de la zone de transformation évoquant une lésion de bas grade et une lésion de haut grade. Cette mise à jour de la terminologie internationale colposcopique permet une meilleure communication entre cliniciens et pathologistes et laisse supposer une meilleure reproductibilité de l’évaluation colposcopique.

Limites de la colposcopie

La colposcopie a comme avantage, lorsque l’opérateur est entraîné, d’avoir une forte sensibilité pour reconnaître les lésions de haut grade sous-jacentes. Cependant, sa spécificité reste inférieure à 50 % [3], ce qui est à l’origine de sur-diagnostics, de traitements inappropriés, de stress pour les patientes et bien entendu de coût inutile.

Il est clairement démontré que les aspects colposcopiques peuvent présenter un certain degré de variabilité intra- et inter-observateurs [4, 5]. Les auteurs ont montré que cette variabilité intra- et inter-observateurs concernait également les scores des colpo-photographies, en particulier dans l’évaluation du niveau de la jonction squamo-cylindrique, de la surface de la zone de transformation anormale, de la couleur et des modifications de la zone de transformation anormale. D’une manière générale, le kappa de cette variabilité est relativement faible. Cela rejoint les informations apportées par la méta-analyse de Mitchell montrant que la sensibilité de la colposcopie pour différencier les cols normaux des cols anormaux était de 95 % et sa spécificité de 48 % [3].

Prise en charge d’un frottis ASC-US

L’avantage de la colposcopie chez les femmes ayant des frottis ASC-US est qu’elle est assez sensible pour reconnaître les lésions de haut grade ou les cancers débutants. Cependant, sa variabilité et les faux positifs générés par les biopsies, en particulier les CINI, et son potentiel de sur-diagnostic et sur-traitement peuvent en limiter la portée dans cette indication.

Les options de prise en charge des femmes ayant des frottis ASC-US sont maintenant bien établies [6-8].Les frottis ASC-US sont peu reproductibles [9]. Ils représentent 1,5 à 8 % des frottis de dépistage, mais moins de 3 % dans les laboratoires français [10]. 5 à 17 % des femmes ayant des frottis ASC-US ont une CIN HG sous-jacente [8] et 0,1 à 0,2 % un cancer invasif [11]. La prise en charge doit donc être pertinente et surtout éviter toute anxiété et tout inconfort.

L’option frottis de contrôle est simple et peu coûteuse. Elle présente cependant l’inconvénient d’être moins sensible à reconnaître les lésions de haut grade sous-jacentes (0,67-0,85) [6, 12, 13]. Jusqu’à 30 % de CIN HG peuvent être méconnues par le frottis de contrôle [12]. C’est la raison pour laquelle cette option ne s’entend qu’après plusieurs frottis de contrôle négatifs avant de passer à un dépistage régulier. Dans l’étude ALTS, le frottis de contrôle a une sensibilité pour les CINIII+ de 83 % à 4-6 mois et 95 % à 8-12 mois. Toutefois, l’indication de la colposcopie demeure si les frottis de contrôle à 4-6 mois reviennent toujours avec des atypies de type ASC-US [6-7].

Les limites de la colposcopie lorsqu’elle est pratiquée de manière systématique, en particulier après frottis ASC-US, tiennent à sa variabilité intra- et inter-observateurs [4, 5], sa faible reproductibilité avec les résultats histologiques obtenus par l’électrorésection ou la biopsie dirigée. Cela peut entraîner, dans certaines circonstances et en particulier pour les CINI dont la concordance diagnostique entre pathologistes est inférieure à 40 %, un sur-diagnostic, un sur-traitement, un stress pour les patientes et un surcoût inutile.

L’option test HPV pour les types à risque est actuellement recommandée du fait de la forte sensibilité du test à identifier les lésions de haut grade (≥ 95 %) et sa valeur prédictive négative optimum (≥ 99 %) [6, 8, 12].

Lorsque le test HPV est pratiqué sur les cellules résiduelles du liquide en suspension, en évitant une nouvelle consultation, l’approche semble avoir un meilleur coût/bénéfice que l’option frottis de contrôle ou colposcopie immédiate [14]. L’option triage avec le test HPV est aussi sensible que la colposcopie immédiate à reconnaître les lésions de CINIII, mais a l’avantage de n’orienter que 50 % des femmes avec un frottis ASC-US en colposcopie, réduisant ainsi les risques de sur-diagnostic et sur-traitement liés aux biopsies sous colposcopie [14]. D’autre part, certains auteurs rapportent une sensibilité moindre de la colposcopie et des biopsies dirigées à reconnaître les CIN HG, augmentant le risque de méconnaître des lésions significatives.

Dans l’étude ALTS [15], le test HPV a une sensibilité instantanée de 92 % pour les CINIII+, alors qu’elle est de 83 % à 4-6 mois pour les frottis de contrôle, et de 95 % à 8-12 mois. Le risque de CINII-III+, chez les patientes ASC et HPV-, est de 1,1 %, 1,2 % ou 0,74 % selon les auteurs. Ce faible taux, comparé à la cytologie de contrôle, est largement en faveur du test HPV. A l’inverse, les taux de CINII-III+ découverts après colposcopie et biopsies, pour les patientes HPVHR+, sont de 20,1 %, 15 % [16] et 17 %, alors qu’ils sont de 7 % pour toutes les patientes ASC-US, justifiant la pratique de la colposcopie chez les seules femmes ASC-US/HPVHR+.

L’Anaes a statué pour le test HPV comme option de prise en charge des femmes ayant un frottis ASC-US [7] (tableaux I ). Cette option du test HPV après frottis ASC-US et la pratique d’une colposcopie, uniquement chez les femmes HPV HR positif, est actuellement considérée par nos collègues américains [8] et européens [17] réunis en conférence d’experts, respectivement en 2002 et 2003, comme la méthode à privilégier par rapport aux frottis de contrôle ou à la colposcopie immédiate. Cependant, en termes de coût, les avis divergent entre certains auteurs américains [8] et français [7], ces derniers considérant l’approche colposcopie immédiate comme ayant un coût-bénéfice supérieur.

Prise en charge d’une frottis ASC-H

La prise en charge des frottis des patientes présentant des atypies de type ASC-H obtenues par frottis conventionnel ou frottis liquide demande une colposcopie systématique [7, 8]. 50 à 80 % de ces patientes au moins présentent des lésions de haut grade sous-jacentes [6, 18].

Comment gérer les atypies glandulaires (AGC) ?

Les frottis AGC, selon la nouvelle terminologie de Bethesda, sont associés à des lésions de CIN de manière plus significative qu’après frottis ASC ou L.SIL [19].

Les études montrent que 9 à 54 % des patientes ayant des frottis avec AGC ont des biopsies confirmant le diagnostic de CIN, 0 à 8 % des biopsies confirmant un adénocarcinome in situ et 1 à 9 % ont un cancer invasif [20]. La terminologie de Bethesda 2002 distingue les AGC non déterminés et les AGC en faveur d’une néoplasie intra-épithéliale. La raison en est que le risque de chacune de ces catégories pour avoir une lésion significative est différent.

La confirmation d’un CINII-III, adénocarcinome in situ ou cancer invasif est retrouvée de 9 à 41 % chez les femmes présentant un AGC non significatif comparé de 27 à 96 % pour les femmes ayant un AGC en faveur d’une néoplasie [19, 20]. Après frottis évoquant un adénocarcinome in situ, on retrouve dans 48 à 69 % un AIS et dans 38 % un adénocarcinome invasif [21, 22]. La colposcopie systématique s’impose dans ces cas. Cependant, la sensibilité de la colposcopie peut être réduite pour les lésions glandulaires endocervicales. Les lésions pavimenteuses de haut grade sont associées à l’AIS dans 50 % [23, 24]. Parfois, il sera utile, après colposcopie négative, de pratiquer un prélèvement de l’endocol au cytobrush ou un curetage endocervical et endométrial et/ou une échographie pelvienne pour évaluer l’endomètre et les annexes.

L’âge est un élément déterminant. Les femmes préménopausées sont plus à risque d’AIS et de CINII-III et moins à risque d’adénocarcinome de l’endomètre comparé aux femmes ménopausées.

Compte tenu de séries limitées de femmes avec AGC, AIS, il n’est pas possible d’anticiper clairement la performance du test HPV dans cette indication. On peut cependant penser qu’il peut constituer un bon test complémentaire à l’évaluation colposcopique, en particulier si celle-ci est muette.

Les lésions intra-épithéliales de bas grade

La prévalence des frottis L.SIL est évaluée de 1 à 1,6 % [10]. 15 à 30 % d’entre elles ont une CIN HG confirmée histologiquement [11] Dans plusieurs pays, la prise en charge des patientes présentant des frottis bas grade consiste à assurer un suivi cytologique sans colposcopie initiale d’évaluation. La raison en est que la majorité des femmes ayant une lésion de bas grade n’ont pas de lésion sous-jacente ou de CINI, et la majorité d’entre elles régressent spontanément.

Cependant, le suivi de ces patientes pose un problème de compliance, 53 à 76 % de ces femmes continuent à avoir un suivi cytologique anormal et de toute façon auront besoin d’une colposcopie. D’autre part, un nombre, certes faible mais réel, d’avoir une lésion invasive sous-jacente existe [25, 26].

A l’inverse, adresser toutes les patientes en colposcopie permet d’identifier chez la femme des lésions significatives sous-jacentes instantanément et permet de réduire le risque d’échappement au suivi. L’inconvénient est le même que celui après frottis ASC, mais cela est balancé par le fait qu’après frottis L.SIL, la grande majorité des patientes ont une lésion sous-jacente. De la même façon, les CINI après frottis L.SIL ont un plus grand risque d’être de vrais CINI, ce qui n’est pas le cas après frottis ASC.

La place du test HPV dans ces cas n’est pas claire ; 83 % des patientes L.SIL sont HPVHR positifs [27]. Cette forte prévalence laisse peu de place au triage HPV(Tableau II). Cependant, il est clair que la prévalence de l’infection HPVHR diminue avec l’âge dans les L.SIL. Le test pourrait donc avoir un intérêt chez les femmes de plus de 40 ans. Pour les femmes ayant des frottis L.SIL sans anomalie colposcopique en cas de colposcopie satisfaisante, le suivi reste la règle, non satisfaisante, la vigilance s’impose. Le test HPV à 12 mois semble une des approches la plus pertinentes [8]. Le test HPV peut permettre de fixer le rythme de suivi. La colposcopie peut prendre une part entière dans le suivi des patientes L.SIL/CINI non traitées en particulier chez les jeunes et les femmes enceintes [12] .

Les frottis haut grade

Une patiente présentant un frottis H.SIL a une lésion de CINII-III sous-jacente confirmée par la biopsie dirigée dans près de 90 % des cas. Le risque d’avoir un cancer invasif chez ces patientes n’est pas négligeable (1-2 %). D’autre part, les patientes présentant des frottis H.SIL et une biopsie CINI ont un risque d’avoir une lésion de haut grade méconnue que seule la colposcopie peut reconnaître. Le test HPV n’est pas recommandé en option du fait de son faible impact en triage (plus de 90 % des H.SIL sont HPV+) [7, 8](Tableau III).

Le tableau IV résume la place du test HPV face à un frottis anormal et les indications de la colposcopie

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En pratique

Concordance cyto-histologique :

l Après frottis ASC-US : col normal 80 %, CIN bas grade environ 12 %, CIN de haut grade environ 8 %.

l Après frottis L.SIL : col normal inférieur ou égal à 20 %, CIN de bas grade environ 55 %, CIN de haut grade environ 25 %.

Les frottis en suspension liquide peuvent modifier la prévalence des ASC-US selon l’expérience du lecteur. Cependant, le rapport ASC-US/L.SIL est diminué du fait de l’augmentation de détection des lésions de bas grade.

La prise en charge des frottis ASC-US comporte trois options :

l Frottis de contrôle à 6 et 12 mois : en l’absence d’anomalie, passage au rythme de suivi habituel. Cette approche est facile mais ne permet pas de clarifier la situation : beaucoup de frottis continuent de revenir ASC-US et les lésions de haut grade sous-jacentes au frottis ASC-US ne sont pas toujours clairement identifiées au frottis de contrôle.

La colposcopie immédiate est performante pour reconnaître les lésions de haut grade sous-jacentes aux frottis ASC-US (sensibilité 90 %). Cependant, la pratique de la colposcopie à toutes les femmes ayant un ASC-US va reconnaître des anomalies visuelles qui correspondent à des modifications sub-normales du col (spécificité inférieure à 50 %). Les biopsies dirigées sur les modifications mineures en colposcopie conduisent à des diagnostics de CINI. La CINI est peu reproductible (concordance diagnostique : 50 %). La colposcopie peut donc générer des sur-diagnostics et des sur-traitements.

Option test HPV : les études randomisées actuellement disponibles (ALTS) concluent :

>>> La sensibilité du test HPV à identifier les lésions de haut grade sous-jacentes au frottis ASC-US est de 12 % supérieure à la sensibilité du frottis de contrôle. Cette sensibilité est évaluée à 96 %. Elle est identique lorsqu’on a réalisé deux frottis de contrôle à 6 mois d’intervalle. Les faux négatifs de deux frottis de contrôle conventionnels pour les CIN de haut grade est de 6,25 %, de 2,25 % pour les frottis liquides alors que le test HPV a des faux négatifs de 4 %, mais instantanément,

>>> Les patientes ASC-US, HPV positif sont évaluées à 45 % ; parmi elles, 20 % ont des lésions de haut grade histologiquement confirmées. Ce chiffre est exactement celui des lésions de haut grade sous-jacentes aux L.SIL. Le profil biologique et morphologique des ASC-US HPV positif est identique à celui des femmes ayant une L.SIL. La pratique du test HPV chez les patientes ASC-US méconnaît 1 % de lésions de haut grade sous-jacentes.

Les recommandations actuelles :

l Les recommandations actuelles françaises (Anaes, 2003) indiquent qu’il est possible de demander un test HPV pour prendre en charge les femmes ayant un frottis ASC-US, seules iront en colposcopie les patientes HPV à haut risque positif. Les patients HPV négatif peuvent faire l’objet d’un suivi habituel à un an. Ces recommandations n’indiquent pas d’orientation préférentielle, elles ne suggèrent rien pour la prise en charge des patientes HPV positif et colposcopie normale ou avec une CINI.

l Les recommandations américaines (ASCCP) et européennes (EUROGIN) suggèrent que lorsque le frottis a été réalisé en suspension liquide et que le résultat revient ASC-US, l’option HPV est l’option préférentielle parmi les trois alternatives préalablement citées. D’autre part, lorsqu’une patiente ASC-US HPV positif a fait l’objet d’une colposcopie et que cette colposcopie est normale, les recommandations indiquent qu’il est possible de suivre cette patiente soit par un frottis à 6 et 12 mois soit par un test HPV à 12 mois. Les deux approches sont aussi performantes l’une que l’autre pour identifier les lésions de haut grade susceptibles de se développer.

l La place du test HPV dans les lésions de bas grade est relative. En effet, 83 % des lésions de bas grade sont HPV positives. L’intérêt du triage dans ces conditions est limité. Cependant, on admet qu’après l’âge de 40 ans, la prévalence de l’infection HPV pour les L.SIL est inférieure à 60 %. Dans ces conditions, il y aurait un intérêt relatif au test HPV chez cette patiente.

l Il n’y a pas de place au test HPV chez les patientes présentant un frottis ASC-H, H.SIL, AGC et les cancers : la colposcopie immédiate est la règle.

Tableau IV :Indications de la colposcopie selon les résultats du frottis

et du test HPV (HR)

°Recommandé,sur frottis liquide ou sur un prélevement séparé pour le test HPV

°°Pas d’indication du test HPV en première intention

°°°Pas d’indication du test HPV

Institut A. Fournier, Département de Colposcopie, Paris.