A qui proposer le test des papillomavirus ?

J. Monsonego

INTRODUCTION

Il est clairement établi que l’infection avec certains types de Papillomavirus à risque (HPVHR) est une condition requise pour le développement des pré-cancers et du cancer du col utérin. Ce fait a été établi par les études épidémiologiques sur de larges séries qui ont évalué les facteurs de risque de cancer du col chez les sujets présentant des néoplasies intra-épithéliales cervicales (CIN) ou dysplasie. Les mécanismes moléculaires allant de la réplication virale à l’intégration à l’ADN du noyau jusqu’à la transformation cellulaire sont bien établis. Les HPVHR, en particulier les 16 et 18, transmis par contact sexuel, sont très prévalents dans la population générale en particulier chez les jeunes femmes de 15 à 25 ans, période privilégiée d’exposition aux virus. La clearance de ces virus est élevée témoignant de la capacité immunitaire naturelle à éradiquer spontanément ces virus dont l’infection sera passée inaperçue pour la majorité des sujets exposés. Seules les femmes qui auront gardé les virus persistants sont à risque de développer des CIN actuelles ou futures. L’histoire naturelle de la maladie est un processus long qui témoigne de l’échappement immunitaire d’un nombre limité de sujets exposés, à éradiquer spontanément l’ADN viral.

Cette inégalité immunologique, face aux HPVHR, légitimise le développement de vaccins HPV prophylactiques. Le lien entre HPVHR et cancer du col a suscité le développement de méthodes sensibles de détection de l’ADN viral en pratique clinique. Ces méthodes sont actuellement disponibles pour une utilisation clinique. Le test HPV est considéré aujourd’hui comme l’approche préférentielle de prise en charge des femmes ayant un frottis ambigu (ASC-US) sur le liquide de cytologie ou sur un prélèvement séparé. Des recommandations récentes indiquent la possibilité de proposer ce test dans d’autres utilisations cliniques.

Avec la perspective d’utiliser le test HPV en dépistage primaire en complément du frottis, il est important que les cliniciens, pathologistes et biologistes sachent quand proposer et comment interpréter les résultats de ce test en pratique clinique.

Mots clés :test HPV,dépistage,frottis,Neoplasie Cervicale Intraépithéliale (CIN),dysplasie,cancer du col utérin.

Rôle des Papillomavirus

Deux récentes publications font une mise à jour complète sur ce sujet(1,2)Il est clairement admis aujourd’hui que les papillomavirus (HPV) dits à risque sont les agents responsables des lésions pré-cancéreuses et du cancer du col utérin [3]. Comparé aux autres facteurs de risque de cancer en particulier le tabac, voire même le virus de l’hépatite B, les papillomavirus à risque sont reconnus comme le facteur de risque le plus puissant au développement du cancer (le risque relatif du cancer du poumon lié au tabac est évalué à 10, celui du cancer du foie lié, à l’hépatite B est évalué à 50, celui du cancer du col lié aux HPV est évalué de 300 à 500 [3].

Il faut cependant préciser que l’infection à papillomavirus est relativement fréquente dans la population générale, on estime qu’environ 7 femmes sur 10 ont été exposées au moins une fois, durant leur vie aux HPV [4]. On admet qu’une femme sur vingt exposée aux HPV peut développer un cancer du col. L’exposition à ces virus se fait par contact sexuel chez la femme jeune souvent lors des premiers rapports [4].La prévalence de l’infection avant 30 ans est estimée à 30 % en moyenne. Elle diminue progressivement avec l’âge pour atteindre une moyenne de 10 % entre 30 et 50 ans et 5 % au-delà de 50 ans (figure 1) [4,5]. La majorité des femmes exposées aux HPV mettent en place des processus immunitaires pour s’en débarrasser. Cette « clearance » des HPV est observée en général dans un délai de 12 à 18 mois [5]. Un nombre limité de femmes garderont les papillomavirus « latents ou quiescents » durant des mois voire des années. Elles peuvent alors développer en cas de persistance de l’infection une lésion pré-cancéreuse qui non détectée pourrait aboutir à un cancer des années plus tard si le dépistage n’est pas réalisé (6-12].

En d’autres termes le développement de lésions pré-cancéreuses du col est le témoin d’un échappement immunitaire face aux papillomavirus, qui est propre à chacun. Nous sommes donc inégaux face à ces virus mais nous n’avons pas aujourd’hui les moyens d’objectiver cette défaillance.

La majorité des infections à HPV de la femme jeune de moins de 30 ans sont donc transitoires alors que celles observées après l’âge de 30 ans sont plus souvent persistantes et peuvent aboutir à des lésions [14]. Ainsi la présence instantanée des HPV au niveau du col ne signifie pas la présence d’une lésion, il peut s’agir aussi d’un portage sain.

A l’inverse il est clairement démontré que la persistance de l’ADN viral à 12 ou 18 mois d’intervalle est un bon indicateur lésionnel actuel ou futur. Le risque relatif de développer une lésion des années plus tard est évalué de 11 à 350. Cette persistance virale se traduit par l’expression de certains gènes viraux en particulier les gènes E6 et E7 des HPV à risque dont le rôle dans l’immortalisation des cellules est démontrée par leur action sur les protéines inhibitrices du cycle cellulaire [15].

Apport du test HPV

Considérant que les papillomavirus sont un agent nécessaire au développement des lésions cancéreuses et précancéreuses du col utérin et qu’il n’y a pratiquement pas de lésion significative ou à risque sans HPV(16) il a donc été possible de proposer de rechercher l’ADN de ces virus par un test biologique. Le test HPV utilisant l’hybride capture 2 [17] ou la PCR [18] est un test robuste, reproductible et objectif.

Le test HPV peut etre utilisé dans quatre circonstances

-En première intention ,dans le dépistage primaire du cancer du col

-En deuxième intention : .dans le triage des frottis ambigus(ASC-US)

.dans le suivi des femmes traitées pour CIN ou celles ayant une CIN1 non traitée

.dans les situations de discordances

Il faut rappeller qu’en France le test HPV n’est remboursé que dans l’indication ASC-US.1.Le triage des ASC-USS’appuyant sur une large étude randomisée, le test HPV est actuellement recommandé pour les femmes ayant un frottis équivoque (ASC-US) [19,20]. Le seul test HPV dans cette indication permet instantanément de reconnaître la majorité des CIN de haut grade sous jacentes aux ASC-US ; il est dans cette étude plus sensible qu’une colposcopie ou 2 frottis successifs [21,22].•

S’appuyant l’étude ALTS, large étude randomisée, le test HPV est actuellement recommandé en triage primaire pour les femmes ayant un frottis équivoque(ASC-US) .Le seul test HPV dans cette indication permet instantanément de reconnaître la majorité des CIN de haut grade sous jacentes aux ASC-US ; il est plus sensible qu’une colposcopie ou 2 frottis successifs. C’est la seule indication remboursée actuellement en France.

Les études menées très largement de par le monde, dont on reconnaît aujourd’hui plusieurs milliers de patientes recrutées, ont permis d’aboutir à deux notions fondamentales [23-30] :

- la valeur prédictive négative du test pour les lésions de haut grade ou pré-cancéreuses,c’est à dire la capacité qu’a le test lorsqu’il est négatif à indiquer qu’il n’y a pas de lésion sous-jacente est supérieure à 99 %. En d’autres termes l’absence de papillomavirus sur un frottis exclut presque toujours et en toute sécurité la présence d’une lésion précancéreuse ce qui ne peut être affirmé par la réalisation du seul frottis conventionnel. De fait, le test HPV négatif permet instantanément de rassurer durablement sur l’absence de lésions sous-jacentes ;

- la sensibilité du test pour les lésions de haut grade ou pré-cancéreuses, c’est à dire la capacité qu’à le test lorsqu’il est positif à ne pas méconnaître une lésion précancéreuse est supérieure à 95 % ,ce que le seul frottis de dépistage ne permet pas d’affirmer puisque sa sensibilité est inférieure à 66 %.

• Face aux frottis L.SIL,H.SIL et AGC la colposcopie est recommandée en première intention.

Test HPV et dépistage primaire

Apport des études actuelles

.Les études récemment menées en France [23,24], en Grande Bretagne [25] et en Allemagne [30) sur des populations importantes confirment largement ces données. A travers les milliers de femmes évaluées les essais confirment qu’un test combiné comportant un frottis et un test HPV augmente la sensibilité du dépistage conventionnel d’environ 25 à 30 % ramenant la sensibilité de détection à prés de 100 % . Il est donc permis de dire que la pratique du test combiné frottis et HPV donne une protection maximum face au cancer du col pour la majorité des femmes qui s’y soumettrait.

La revue récente de J. Cuzick et al portant sur 60000 femmes montre que la sensibilité du test HPV pour les CIN2+ est de 96,1 % (94,2 %-97,4 %). Celle-ci ne varie pas avec l’âge. La spécificité globale est de 90,7 % (90,4 %-95,1 %) et varie de 76,5 % chez les jeunes femmes à 95,5 % chez les plus âgées. Chez les jeunes de plus de 35 ans, la spécificité est de 93,3 % (92,9 %-93,6 %).

L’idée de moduler le dépistage selon le risque est en effet séduisante. En effet aujourd’hui on considère que toutes les femmes sont à risque identique de développer un cancer du col et à toutes on propose le même rythme de frottis. L’introduction du test HPV dans le dépistage associé au frottis permettrait de moduler le rythme de dépistage en fonction du risque (figure 2) [31].

• A toutes les femmes de moins de 30 ans, parce que la prévalence de l’infection à HPV est élevée et qu’elle est souvent transitoire, on continuera à proposer un frottis régulier comme la base du dépistage.

• Après l’âge de 30 ans la prévalence de l’infection à HPV à risque chute à 10-15 %, (il faut rapprocher ce chiffre au 5 % des anomalies observées en cytologie) il est possible de proposer un test combiné.

• 90 % des femmes auront un frottis négatif-test HPV négatif. A l’ensemble de cette population, du fait d’une valeur prédictive négative du test supérieur à 95 % il est possible de proposer un rythme de dépistage tous les trois ans et en toute sécurité avec une protection maximum.

• Aux 10 % restantes il sera possible de concentrer les efforts de dépistage dans cette population par la réalisation d’une colposcopie aux femmes qui présentent un frottis L-SIL et à celles qui sont frottis ASC-US HPV à haut risque persistant à 12 ou 18 mois. La colposcopie est donc réalisée uniquement chez les femmes à risque présentant un frottis ASC-US HPV positif ou un frottis négatif HPV positif persistant à 12 mois. Les femmes frottis négatifs HPV positifs sont surveillées et prises en charge en colposcopie uniquement en cas de persistance des HPV au-delà de12 mois.

• Pour augmenter la valeur prédictive positive dans ce groupe le génotypage HPV16-18 et la charge virale élevée sont des marqueurs fiables de lésions de CIN sous-jacentes [32].

• Un dépistage moins fréquent et plus sensible serait d’une grande importance pour les populations à risque dont l’observance au dépistage est très aléatoire.Lorsque le frottis a été réalisé en suspension liquide il est possible de pratiquer un test HPV sur les cellules résiduelles du frottis. Ce prélèvement unique a l’avantage de ne pas orienter la patiente au laboratoire pour le test viral, il doit cependant respecter des règles strictes pour être fiable.

Le test HPV peut-il remplacer le frottis de dépistage ?

La récente étude randomisée HART portant sur 10 358 femmes est convaincante à ce titre [25]. 825 femmes, soit 8 % de la cohorte ayant une cytologie ASC-US ou un test HPV positif ont été randomisées (colposcopie immédiate ou surveillance, suivie d’une colposcopie à 6 ou 12 mois).Aucune patiente ASC-US – HPV négatif n’a développé de lésions. Neuf patientes qui ont eu une CIN de haut grade dans le groupe de surveillance ont eu un test HPV positif durant toute la durée de l’étude. Bien que le nombre de patientes perdues de vue était élevé dans cette étude, ce travail unique apporte des arguments tangibles pour proposer le test HPV en première intention dans le dépistage et la cytologie en deuxième intention en cas d’HPV positif.

Les études de Clavel [24] et de Schiffman [29] confirment ces données. Récemment Bory [21] et al. montrent que 21 % des femmes à haut risque persistant ont développé une lésion de haut grade dans les 4 à 36 mois comparé au 0,08 % des femmes HPV à haut risque négatif à la visite initiale confirmant que le seul test HPV peut être pris en compte. Cependant à l’heure actuelle cette tendance ne semble pas se confirmer pour des conjonctures ayant une large adhésion au frottis de dépistage [33].

Apport des études économiques

La littérature économique internationale indique que la recherche d’HPV associée à une cytologie améliore les résultats du dépistage pour un coût raisonnable voire inférieur [34,35]. L’accroissement de la sensibilité du dépistage et l’apparition dans un délai relativement long de lésions induites par l’HPV justifierait de réduire la fréquence du dépistage. Les coûts actuels du dépistage sont énormes, ils génèrent dans 5 à 8 % des dépistages positifs des examens complémentaires, des suivis, et des traitements parfois inutiles.L’introduction du test HPV dans le dépistage permettrait d’envisager des économies de santé. Les modèles macro-économiques réalisés à ce jour montrent que des méthodes de dépistage plus sensibles peuvent être plus efficaces et moins coûteuses que le frottis conventionnel lorsque ces méthodes sont réalisées à des intervalles moins fréquents.

Peut-on éviter les dérives ?

Problèmes non encore résolus;

Bien que le bénéfice du test HPV apparaisse évident dans le dépistage primaire, le risque potentiel d’un usage excessif ou inapproprié ne doit pas être négligé. La majorité des infections HPV à risque sont transitoires en particulier chez les jeunes et cliniquement insignifiantes même si parfois elles peuvent générer des anomalies morphologiques transitoires. Seuls environ 10 % des sujets qui garderont les virus persistants ont un risque substantiel de développer des lésions précurseurs et éventuellement un cancer en l’absence de dépistage. Du fait d’une valeur prédictive positive très faible avant 30 ans le test HPV n’est pas proposé à ces âges. L’autre risque d’une utilisation inadaptée du test concerne les femmes à frottis normal HPV positif. Certes, certaines auront des lésions muettes au frottis et seront ainsi repérées grâce à cette alerte. Mais d’autres n’auront qu’une présence transitoire du virus dont la connaissance peut-être source d’anxiété, de stress [36-38], de perturbation dans le couple et de risque de sur diagnostic et de sur traitement. On peut cependant limiter cette dérive par la prise en compte de la persistance virale, meilleur marqueur lésionnel qu’une présence instantanée du virus.

Cependant il faut noter qu’il n’est pas possible à l’heure actuelle et en routine de mesurer cette persistance, que le test le plus couramment utilisé en l’occurrence l’hybride capture 2 ne permet pas de révéler chaque génotype mais plutôt un groupe de 13 virus à risque sur les 18 aujourd’hui connus.

La réalisation d’un test combiné frottis et HPV pose aussi la question de la qualité de l’échantillon(39). Cette perspective laisse entrevoir que le meilleur test pour réaliser un dépistage combiné est le frottis liquide. Une partie des cellules dans le liquide est utilisée pour la cytologie, les cellules résiduelles pour la réalisation du test HPV. Cependant tous les liquides présents aujourd’hui dans le marché n’ont pas tous été évalués pour la cytologie ni même pour l’HPV. Seuls les frottis Thin Prep et Surepath ont été approuvés par la FDA. Cependant on admet que 4 à 5 % des échantillons ont une cellularité insuffisante après l’analyse cytologique. . On ne sait pas non plus si le test HPV est valable en l’absence de cellules de la zone de transformation. Si le frottis n’est pas satisfaisant selon la terminologie de Bethesda 2001, il n’est pas prouvé que le test HPV puisse être pertinent dans ces conditions. Seul les frottis Thin Prep et Surpath peuvent-être utilisés pour la réalisation du test HPV en utilisant le même liquide. Cependant l’utilisation de l’hybride capture 2 ne permet pas au sein des liquides de savoir si la cellularité est suffisante pour la réalisation du test viral.

En effet il n’est pas possible de mesurer précisément le gradiant de cellularité restante afin que le test HPV puisse être réalisé dans de bonnes conditions à partir d’un frottis liquide. Pour la réalisation du test HPV en hybride capture 2 sur le milieu Thin Prep il est demandé un volume résiduel minimum de 4 ml. Le test HPV utilisant la PCR Roche permet un contrôle de la cellularité par la mesure de la bêtaglobine.`

L’autre problème est la contamination possible des échantillons avec l’HPV au laboratoire. D’autre part des difficultés logistiques pour exploiter les échantillons à visée cytologique ou virologique sont possibles dans certains laboratoires. C’est la raison pour laquelle si les meilleures conditions techniques ne peuvent être remplies il est préférable de réaliser deux échantillons séparés l’un pour la cytologie l’autre pour le test viral.

Consensus et rapports disponibles

En France l’ANAES a examiné la possibilité d’introduire le test HPV dans le dépistage primaire. Elle conclut que le test HPV associé au frottis offre des perspectives prometteuses. Elle indique cependant que le bénéfice médical et économique devra être évalué [31].

Aux États-Unis, en 2002 l’Américan Cancer Society (ACS) et en 2003 [40], l’American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG)[41] ont proposés 3 options de dépistage selon l’accès des patientes aux nouvelles méthodes de dépistage. La FDA a approuvé en 2003 l’utilisation du test HPV dans le dépistage primaire chez les femmes de plus de 30 ans.

En Europe, le groupe d’experts d’EUROGIN a proposé [42] 3 options de dépistage, suggérant de mettre en balance la sensibilité des tests avec le rythme de dépistage. Un frottis conventionnel peut-être réalisé tous les ans car sa sensibilité n’est pas optimum. Un frottis liquide peut-être réalisé tous les 2 ans car sa sensibilité est meilleure. Un frottis combiné à un test HPV peut-être réalisé en toute sécurité tous les 3 ans parce que sa sensibilité est proche de 100 %.Le test HPV vient de recevoir l’agrément par la sécurité sociale pour son introduction dans le cadre des frottis ASC-US [43]. En effet il est démontré aujourd’hui qu’une femme qui a des frottis ASC-US ou ambigüs doit pratiquer une colposcopie lorsque le test HPV est positif (figure 3). On n’est pas tenu de réaliser une colposcopie lorsque le test est négatif. Cette démarche rationnelle est pertinente et validée.

En avril 2006, le consensus d’experts d’EUROGIN a confirmé les points suivant(44) :

• le test HPV,du fait d’une sensibilité optimum à détecter les CIN de haut grade, peut être proposé comme seul test de dépistage primaire ou associé au frottis après l’âge de 30 ans ;• la très forte valeur prédictive négative permet d’espacer le dépistage au-delà de 3 à 5 ans ;

• cette mesure devrait être conduite dans les pays où le dépistage est organisé pour évaluer l’impact sur le taux des CIN3 et sur l’incidence du cancer du col.

• Dans le triage des ASC-US le test HPV est plus sensible que les frottis de contrôle à détecter les 8 à 10% des CIN de haut grade sous jacentes.C’est l’option privilégiée comparée à celle de la colposcopie immédiate ou le frottis de contrôle lorsque le résultat du frottis est rendu sur frottis liquide

• En post traitement le test HPV est l’option de choix pour confirmer la guérison et la plus sensible à détecter une persistence ou une récidive. Le plan cancer 2003 a clairement affiché les priorités dans le domaine du dépistage du cancer du col.

Il propose d’élargir l’offre de dépistage à la majorité de la population et l’objectif d’une couverture à 80 % est réaliste.

Il propose d’amplifier les actions d’information pour une participation accrue des femmes au dépistage.

Enfin il indique clairement de faciliter l’utilisation du test HPV dans cette indication.

En conclusion l’introduction du test HPVcombiné au frottis permet de rassurer totalement les femmes HPV négatif. En effet l’absence de papillomavirus sur un frottis est la signature d’un col normal. A l’inverse la présence de papillomavirus à risque est un indicateur de vigilance. Il ne signifie pas pour autant la présence d’une lésion sous jacente mais alerte le praticien et la patiente pour un suivi ou des examens appropriés

Apport du Génotypage dans le dépistage

Les tests HPV disponibles basés sur la recherche d’un cocktail de papillomavirus à risque (tests Hybride Capture 2 et Amplicor) sont reproductibles,robustes et très sensibles.Cependant leur spécificité limité et leur valeur prédictive faible peut conduire à des surdiagnostics et surtraitements. La persistence virale qui est un bon indicateur lésionnel manque de précision lorsqu’on utilise des tests cocktails et il n’ ya pas de consensus pour définir le moment exact d’une persistence

Pour augmenter la spécificité du dépistage on s’interresse désormais au génotypage en particulier dans la population de dépistage frottis normal HPV cocktail positif..Plusieurs études ont montré que les femmes HPV 16 positifs sont à risque plus élevé de développer une CIN3+ comparé à d’autres types viraux(45,46). Aussi les femmes HPV 18 positifs sont à risque accru pas seulement de CIN 3+(46) mais aussi d’adénocarcinome in situ et ses précurseurs(47,48) comparé aux autres types d’HPV à risque.

L’HPV 16 et 18 sont les génotypes les plus prévalents dans les cancers épidermoides (49)et l’HPV 18 le plus fréquent dans l’adénocarcinome in situ(48)L’infection HPV 16 et 18 semble etre plus souvent persistante que pour les autres types à risque ,elle suggére une valeur prédictive positive plus élevée pour ces génotypes comparé aux autres types d’HPV à risque(44).Ainsi dans la population de plus de 30 ans qui est frottis négatif HPV cocktail positif il est possible d’augmenter très sensiblement la valeur prédictive positive par la réalisation d’un second test cocktail à 12 mois ,lapersistence conduisant à demander une colposcopie meme si le frottis est normal.

Cette approche présente l’inconvénient de perdre de vue les patientes qui ne reviendraient pas pour le second test.Le génotypage permet, instantanément ,d’adresser à la colposcopie les patientes positives pour les HPV 16 ou 18.Cette démarche est en cours d’évaluation.La sensiblité est moins importante lorsqu’on s’adresse à une population déjà séléctionnée.

La spécificité est alors déterminante.Des tests de génotypage sont disponibles(PCR,Linéar Array,puces…),ils ne sont pas encore définitivement validés pour cette utilisation.

Les vaccins HPV prophylactiques vont-ils modifier le dépistage ?

En France et partout dans le monde des essais de phase 3 ont permit d’évaluer la protection des vaccins prophylactiques face aux HPV. Il est démontré que les vaccins HPV 16-18 -6-11(Gardasil) ou HPV 16-18(Cervarix) utilisant des pseudovirions composés de la proteine majeure L1 recombinante de la capside virale non infectantes appellésVLP L1 , administrés à des femmes jeunes non encore exposées à ces virus (adolescentes naives) sont bien tolérés , immunogènes et assurent une protection proche de 100 % face à la persistance virale et au développement de lésions précancéreuses associées aux types viraux du vaccin. Ces résultats prometteurs annoncent la mise sur le marché des vaccins [50,51

parce que ces vaccins ne protégeront qu’à 70 % au maximum du cancer du col,le dépistage se poursuivra encore .Les modèles économiques [52]montrent que le bénéfice majeur est attendu pour les jeunes filles avant l’exposition aux virus HPV c'est-à-dire avant les premiers rapports dans le cadre d’un programme collectif.Le bénéfice individuel chez la femme adulte sexuellement active mais non expoée aux virus du vaccin est probable.Cela laisse entrevoir l’introduction d’une évaluation virale avant la vaccination.Les femmes non vaccinées poursuiveront le dépistage au rythme habituel et dans les conditions définies par les recommandations.

La diminution de fréquence des frottis anormaux permet d’anticiper une diminution de la valeur prédictive positive et de la spécificité du frottis et du test HPV.Toutefois c’est le frottis qui souffrirait le plus de cet effet(53).Dans la population vaccinée il serait necessaire d’introduire le génotypage HPV pour augmenter la spécificité du dépistage ou d’autres marqueurs plus spécifiques comme la persistence virale(10-12)p16 ink4a(54),ou les ARNm E6/E7(55).Ceci laisse supposer la necéssité probable d’introduire le test HPV dans le dépistage chez les femmes vaccinées

Le test HPV dans le suivi

Face à résultat histologique ambigu(Métaplasie malpighienne immature,ou une CIN1 discordante avec la colposcopie ou la cytologie)le test HPV de 2eme intention permet de faire le contrôle qualité en histopathologique.Il est prouvé que le test HPV de 2eme intention améliore la spécificité de la colposcopie et la prédiction des anomalies significatives en particulier dans les situations où les modifications de la zone de transformation ne sont pas marquées.

Conclusion

Le dépistage du cancer du col aborde une nouvelle ère où , progressivement ,sera recherché l’agent viral causal du cancer du col ,les HPV à risque ,plus que les anomalies morphologiques des cellules du col induites par l’infection. Les techniques nouvelles de biologie moléculaires vont permettre une évaluation précise des lésions et du risque .Le test HPV combiné au frottis éviterait 1000 cancers du col environ chaque année en France.L’introduction d’un test hypersensible de dépistage comme le test HPV ne se conçoit qu’avec un espacement de l’intervalle du dépistage chez les femmes qui ne sont pas à risque .l’absence d’HPV confère une protection sure et durable que le seul frottis instantané ne peut garantir.

Les études économiques d’impact de l’introduction de ce test à large échelle doivent se poursuivre mais ne doivent pas etre un frein à son utilisation et à l’examen sérieux de son remboursement . L’accumulation d’évidences scientifiques sur la performance du test HPV dans le dépistage primaire et la protection supplémentaire qu’il contribue d’apporter justifie de penser à l’égalité des chances à proposer aux femmes de notre pays. Les nouvelles techniques de dépistage ne doivent pas systématiquement se substituer au test conventionnel.

Il serait légitime de laisser libre choix aux médecins et aux patientes des tests à utiliser. Ils doivent en avoir connaissance et en mesurer l’impact et les coûts selon les cas. Cette offre de soins diversifiée et transparente serait la base même d’une pratique médicale responsable et éthiquement correcte.Chez les femmes vaccinées le dépistage se maintiendra ,son action protectrice sera complémentaire et synergique à celle de la vaccination.

Points clefs sur l’utilisation clinique du test HPV1.

1. Comprendre l’histoire naturelle de l’infection à HPV et être en mesure de conseiller clairement les patientes avant l’utilisation du test.

2. Rassurer les sujets HPV positifs pour lesquels il n’est pas possible de dire précisément quand ils ont été infectés.

3. La présence d’HPV à risque ne signifie pas lésion de CIN ou cancer.

4. Ne rechercher que les HPV à risque.

5. Le génotypage permettra d’évaluer la persistance virale au-delà de 12 à 18 mois.

6. Ne pas utiliser le test HPV en dépistage primaire avant 30 ans, après frottis H.SIL, AGC, ASC-H ou cancer.

7. Aucun traitement ne doit être entrepris sur le seul critère de la présence des HPVHR

Conseils aux patients

1. Les HPV se transmettent par contact sexuel. Le préservatif ne protège pas d’une exposition aux HPV.

2. L’infection est très fréquente chez les jeunes. Elle est le plus souvent silencieuse. 70 % des femmes ont été exposées au moins une fois aux HPV. Sur 5 femmes exposées aux HPV à risque 1 seulement gardera le virus persistant et 80 % vont spontanément éliminer le virus (clearance) dans un délai de 1 à 2 ans dû à la réponse de leur système immunitaire.

3. La prévalence des HPV est plus faible chez les femmes de plus de 30 ans comparée aux jeunes femmes.

4. 5 à 15 % des femmes, après l’âge de 30 ans, sont positives pour les HPVHR.

5. La majorité des sujets HPVHR+ ne développe pas de CIN2-3 ou de cancer.

6. Dans les pays développés, où les femmes se soumettent au dépistage et à la détection précoce régulière, la présence d’HPVHR n’est pas un facteur de risque de cancer du col. L’absence de dépistage est le facteur principal à développer un cancer du col. Dans les pays en développement où les femmes n’ont pas de dépistage précoce, les HPVHR sont des facteurs de risque puissants du cancer du col. Dans cette situation seulement le rapport HPV/cancer du col est de 5/1.

7. Les femmes HPVHR positifs persistants sont à risque de lésions pré-cancéreuses même en l’absence d’anomalies cytologiques

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Figure 1

L’infection à Papillomavirus touche les adolescents et affecte les adultes

En Europe, près de 33 500 cas de cancers du col de l’utérus et 15 000 décès par an3 Second cancer en nombre de décès chez la jeune femme (15-44 ans)1