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La production d'hormone de croissance (GH) par génie génétique, à des coûts élevés certes, a permis d'élargir les indications de ce traitement à des situations cliniques où le retard de croissance ne relevait pas d'un déficit en GH comme le retard de croissance intra-utérin (RCIU), le Syndrome de Turner, l'insuffisance rénale chronique.Il devenait tentant d'élargir les indications de la GH aux retards de croissance idiopathiques (RCI). Définition La définition du RCI demeure paradoxalement floue, même au sein d'équipes spécialisées en Endocrinologie Pédiatrique. Dans cette rubrique, on associe les petites tailles constitutionnelles, génétiques, essentielles, familiales, dont le seul dénominateur commun reste l'absence de déficit vrai en hormone de croissance (tableau 1). Le RCI se définit en réalité (1) par : - un retard de croissance supérieur à -2DS, - avec une taille normale à la naissance, - et une taille finale adulte à -2, -3DS, - une taille des parents sub-normale, - une sécrétion de GH normale, - des valeurs d'IGF1 normales / basses. Diagnostic différentiel 1. Le retard de croissance génétique (consitutionnel) - les parents sont petits = le RC est familial - ils n'ont pas de génopathie monogénique (Leri-Weil, hypochondroplasie) - la vitesse de croissance est ralentie dès les premières années - l'âge osseux est proche de l'âge chronologique 2. Le retard de croissance secondaire à une affection chronique méconnue . Tubulopathies à minima = un simple bilan ionique sanguin et urinaire suffisent . Carences nutritionnelles = le bilan devra comporter un dosage respectif de pré- albumine, des lipides et d'IGF1 . Maladies digestives = devant une hypotrophie pondérale associée au RC, le bilan minimum repose sur l'évaluation de la protéine C- réactive et celle des anticorps anti-gliadines. 3. Le syndrome de croissance syndromique Devant tout RC considéré comme idiopathique, il faut réaliser une radiographie de l'avant-bras, de la colonne lombaire de face susceptibles d'aider au diagnostic = - d'une dyschondrosteose de Leri-Weill - d'une hypochondroplasie Plus rarement, il s'agira d'une autre chondrodysplasie, d'un syndrome de Noonan …. 3 - Problèmes psychologiques De nombreux travaux ont fait état de l'importance de la taille dans l'élaboration de l'image de soi et dans sa valorisation ; une grande taille, est dans nos sociétés, synonyme de pouvoir, d'autorité, voire de séduction. A l'inverse , les distorsions dans le développement de l'image de soi, les problèmes psychologiques, les difficultés sociales sont souvent rapportés chez des enfants de petite taille auxquelles s'ajoutent les répercussions émotionnelles (2,3). La survalorisation de la taille et les images véhiculées par les médias comme les perceptions sociales spécifiquement liées à la stature vont alors pénaliser l'enfant de petite taille. Dans les jugements qu'il suscite et dans les réactions de la famille ou de l'environnement, l'identification de soi, la construction de la personnalité seront rendues plus difficiles pour cet enfant hyperprotégé par ailleurs. On conçoit que, dans certaines circonstances, le retard de croissance puisse constituer un facteur d'inadaptation psychosociale (4). Face au vécu douloureux parfois dramatique de la petite taille idiopathique, il est tout à fait compréhensible que les parents relaient la demande souvent impérieuse des enfants de bénéficier d'un traitement par GH leur autorisant une taille acceptable dans notre société ! Approche physiopathologique Depuis plusieurs années, de nombreuses équipes se sont attachées à rechercher un substrat endocrinien aux RCI : à côté de l'insuffisance somatotrope classique objectivée par l'absence de sécrétion de GH lors de 2 tests de stimulation pharmacologiques (GH < 10 ng.ml), il existe un continuum entre le déficit complet (< 5 ng.ml), partiel (< 7-10 ng.ml) et une anomalie de la production / de la sécrétion de GH (5). Certains enfants présentent en effet une insuffisance de production de GH authentifiée par une réduction de l'aire sous la courbe (lors de tests de stimulation) ou une réponse anormalement tardive de la GH. Chez d'autres, une insuffisance fonctionnelle de sécrétion de GH a été discutée : dans ces cas, seule l'analyse de la sécrétion spontanée nycthémérale de GH pout confirmer cette dysfonction neuro-sécrétoire si décriée ! De plus, plusieurs travaux plaident en faveur d'un défaut de production d'IGF1 chez 25% des enfants présentant un RCI. Si les mutations du gène du récepteur de GH (Syndrome de Laron) , si une anomalie des mécanismes transductionnels de l'action moléculaire de GH voire des délétions du gène de l'IGF1 ont bien été rapportées dans la littérature, elles sont néanmoins exceptionnelles. A ce titre, l'observation récente d'une mutation du gène de la GH (6), chez plusieurs enfants d'une même famille porteuse d'un RCI apporte un éclairage intéressant. La production d'une GH radioimmunologique normale mais de structure anormale capable de n'activer que 58% de la voie ERK contribue donc au développement du RCI (Tableau 2) à travers la diminution de synthèse de l'IGF-1. On voit donc la liste des gènes potentiellement associés aux RCI s'allonger régulièrement et inclure le gène de GH, celui du récepteur de GH (7, 8), certains gènes impliqués dans les mécanismes transductionnels (9, 10) du signal GH (JAK2, STAT 5b) et celui de l'IGF1 ( et de sa cascade de signalisation). Il est donc vraisemblable que les RCI constituent, dans un proche avenir, de remarquables "modèles expérimentaux"' susceptibles de mieux appréhender la complexité de la fonction somatotrope (11). Traitement par GH Depuis la mise à disposition de GH par génie génétique, plusieurs équipes internationales ont été tentées de proposer ce "traitement" pour les RCI. Plusieurs protocoles thérapeutiques ont confirmé, sur des périodes limitées (1 an) l'efficacité de la GH chez les enfants porteurs de RCI. Dans une méta-analyse de 11 études impliquant 413 enfants / adolescents, H. Guyda (12) fait part de son optimisme mesuré quant au bien-fondé de ce "traitement" eu égard à la taille finale qui ne dépasse que de 2.7 cm la taille prédite avant protocole thérapeutique. Certes, cette méta-analyse souffre de critiques évidentes : absence de randomisation, nombre d'abandon de traitement élevé, références aux tailles spontanées historiques (plutôt que deux groupes placebo vs traité). Il y a quelques mois, le groupe de Cuttler du NIH rapporte dans J. Clin. Endo. Metab. (13) la première étude randomisée, en double aveugle, de l'impact de la GH sur la taille définitive d'enfants porteurs de RCI et traités en période péripubertaire. Ce groupe de 68 enfants/adolescents de 9-16 ans avec RCI sévère ( > 2.5 DS) et taille prédicte à - 2.5DS a bénéficié d'un traitement par GH (0.074 mg.kg) ou placebo 3 fois par semaine et ce jusqu'à l'âge adulte. Pour le groupe traité par GH la taille finale obtenue se situe à - 1.8 DS versus - 2.3 DS pour le groupe placebo. Parallèlement, le traitement par GH pendant 4.4. ans n'a entraîné aucune anomalie de production de l'insuline, de glucose, de l'HbA1C. Pour les auteurs, le gain moyen de 0.51 DS c'est à dire 3.7 cm à l'âge adulte justifierait une pris en charge du RCI par l'hormone de croissance. Ce travail souligne plusieurs interrogations d'ordre financière, éthique, sociale et médicale. 1/ Si l'on considère que le RCI touche un enfant sur 1000, notre Sécurité Sociale. est-elle prête à financer plusieurs kg de GH par an sachant que le mg coûte 50 euros ? 2/ Est-il légal d'envisager un traitement pour des individus considérés comme normaux ? 3/ A l'inverse, notre société normative doit-elle systématiquement corriger toutes les situations cliniques qui ne correspondent pas à "l'enfant idéal"? 4/ Comme tout traitement supplétif, à fortiori ceux qui élèvent le taux d'IGF1, quel est le risque à moyen / long terme de l'effet oncogénétique de l'IGF1 ?. En conclusion, le RCI soulève de réelles difficultés psychologiques et sociales : un traitement par GH doit être discuté à la lumière des résultats encourageants publiés il y a quelques semaines. On ne saurait pour autant passer sous silence les questions éthiques et médicales que soulèverait la généralisation d'une telle démarche (1). Bibliographie 1 - Freemark M. : Editorial : Growth hormone treatment of "idiopathic short stature": Not so fast. J. Clin. Endoc. Metab., 2004 , 89 ; 7 : 3138 - 3139 2 - Voss L.D. : Short normal stature and psychosocial disadvantage: a critical review of the evidence. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. , 2001, 14 : 701 - 711 3 - Sandberg D.E., Voss L.D. = The psychosocial consequences of short stature: a review of the evidence. Best Pract. Res. clin. Endocrinol. Metab., 2002, 16 : 449-463 4 - Theunissen N.C., Kamp G.A., Koopman H.M., Zwinderman K.A., Vogels T., Wit J.M. : Quality of life and self-esteem in children treated for idiopathic short stature. J. Pediatr., 2002, 140 : 507 - 515 5 - Souberbielle J.C. : Tests de stimulation de l'hGH dans le diagnostic de déficit somatotrope chez l'enfant, In Corata, 21ème Colloque / Actualités en immunoanalyse et Biologie Spécialisée, Paris, 20 Octobre 2004 6 - Lewis M.D., Horan M., Millar D.S., Newsway V., Easter T.E., Fryklund L., Gregory JW, Norin M., Del Valle C-J. Lopez-Siguero J.P., Cafiete R., Lopez-Canti L.F. , Diaz-Torrado N., Espino E., Ulied A., Scanlon M.F., Procter A.M., Cooper D.N. : A novel dysfunctional growth hormone varian (Ile179Met) exhibits a decreased ability to activate the extracellular signal-regulated kinase pathway. J. Clin Endocrinol. Metab., 2004, 89 : 1068 - 1075 7 - Attie K.M., Carlsson L.M., Rundle A.C., Sherman B.M. : Evidence for partial growth hormone insensitivity among patients with idiopathic short stature. The national Cooperative Growth Study. J. Pediatr. , 1995, 127 - 244 - 250 8 - Goddard A.D., Covello R., Luoh S.M., Clackson T. , Attie K.M., Gesundheit N., Rundle A.C., Wells J.A., Carlsson L.M. : Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature. The Growth Hormone Insensitivity Study Group. N. Engl. J. Med. , 1995 ; 333 : 1093 - 1098 9 - Salerno M., Balestrieri B., Matrecano E., Officioso A., Rosenfeld R.G., Di Maio S. Fimiani G., Ursini M.V. , Pignata C. : Abnormal GH receptor signaling in children with idiopathic short stature. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86 : 3882 - 3888 10 - Kofoed E.M., Hwa V. Little B., Woods K.A., Buckway C.K., Tsubaki J. Pratt K.L. Bezrodnik L., Jasper H. Tepper A., Heinrich J.J., Rosenfeld R.G. : Growth hormone insensivity associated with a STAT5b mutation. N. Engl. J. Med., 2003, 349 : 1139-1147 11 - Rosenfeld R.G. and Hwa V. : Editorial : Toward a molecular basis for idiopathic short stature. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89 ; 3 : 1066-1067 12 - Guyda H.J. : Four decades of growth hormone therapy for short children : what have we achieved ? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84 : 4307 - 4316 13 - Werber Leschek E., Rose S.R., Yanovski J.A., Troendle J.F., Quigley C.A., Chipman J.J., Crowe B.J., Ross J.L., Cassorla F.G., Blum W.F., Cutler G.B., and J. Baron on behalf of the national institute of Child Health and Human Development-Eli lilly And Company Growth Hormone Collaborative Group : Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopathic short stature: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89 ; 7 : 3140-3148 Tableau 1 : Classification des retards de croissance 1 - Déficit somatotrope - isolé / multiple - organique / fonctionnel - congénital / acquis - génétique / sporadique 2 - Sans déficit somatotrope - Retard croissance idiopathique - taille parents = sub normale - valeur IGF = N/ basses - Retard croissance génétique (constitutionnel) - 1/2 parents = petit - familial - IGF1 = N / basses - Retard croissance syndromique - dyschondrostéose - hypochondroplasie - Retard de croissance secondaire à une affection chronique (± connue) - tubulopathie - carence nutritionnelle - hypoxie - maladie digestive (Crohn, maladie coeliaque) Tableau 2 : Génétique moléculaire des retards de croissance "idiopathiques" 1 - Mutation du gène de GH (GH variant) - Ile179Met(hétéroz.) activation de ERK = 50% phosphorylation de STATs = N 2 - Mutation du gène du récepteur de GH (Syndrome de Laron partiel) 3 - Anomalies de la phosphorylation de la thyrosine du gène du récepteur de GH 4 - Mutations de gènes impliqués dans les mécanismes transductionnels de la GH - JAK 2 - STAT-5b 5 - Anomalies (potentielles) du Rc de l'IGF1 6 - Anomalies (potentielles) de la cascade de transduction de l'IGF1 7 - Anomalies (potentielles) de la réponse des chondrocytes à l'IGF1 Unité d’Endocrinologie-Gynécologie Pédiatrique, Service de Pédiatrie I, Hôpital Arnaud de Villeneuve, CHU Montpellier Service d'Hormonologie (Développement et Reproduction) et Unité Inserm U.540, , Hôpital Lapeyronie, CHU Montpellier |
