Actualités vaccinales
J. GAUDELUS*
I. Modifications introduites
par le calendrier vaccinal 2004
Le calendrier vaccinal 2004 a été publié
dans le BEH n° 28-29/2004 du 29 juin 2004. (1).
Les principales modifications par rapport
au calendrier vaccinal 2003 (BEH n° 6/2003 de février 2003 sont les suivantes
:
1. Le BCG
• La vaccination par le
BCG reste obligatoire, sauf en cas de contre indication médicale, chez les
enfants de moins de 6 ans accueillis en collectivité (y compris chez une assistante
maternelle). Elle est recommandée dès le premier mois de vie pour les
enfants vivant dans un milieu à risque élevé de tuberculose. Elle
est obligatoire, en cas d'absence de vaccination antérieure pour les enfants
de plus de 6 ans, les adolescents et jeunes adultes fréquentant les établissements
d'enseignement du premier et du second degré, ainsi que certaines collectivités
(article R-3112-1 et R 3112-2 du code de la santé publique) et pour les adultes
exposés.
La technique vaccinale
de référence se fait par voie intradermique selon une posologie adaptée
à l'âge. Chez l'enfant jusqu'à 3 ans la vaccination par multipuncture
peut être utilisée.
• L'intradermoréaction
à la tuberculine à 5 unités (tubertest®) dites de contrôle
n'a plus lieu d'être pratiquée à titre systématique après
la vaccination par le BCG.
Celle-ci reste indiquée
:
- pour vérifier
l'absence de tuberculose avant la vaccination sauf chez les nouveau-nés (moins
de 28 jours) qui sont vaccinés sans test préalable ;
- dans l'enquête
autour d'un cas de tuberculose ;
- comme aide
au diagnostic de tuberculose ;
- comme test
de référence dans le cadre de la surveillance des professions énumérées
aux articles R 3112-1 et 3112-2 du Code de la santé publique.
• La revaccination
par le BCG en population générale et chez les professionnels exposés
à la tuberculose est supprimée (décret modifiant les articles R 3112-2
et R 3112-4 du code de la santé publique).
La France restait
un des seuls pays européens à maintenir une politique de revaccination
par le BCG. L'OMS a publié en 1995 une synthèse de la littérature
sur l'efficacité de la revaccination. Les conclusions de ce rapport étaient
que « chez les sujets vaccinés par le BCG, la revaccination n'est pas
recommandée et aucun résultat scientifique ne confirme l'utilité
de cette pratique. Les revaccinations multiples ne sont jamais indiquées »
(2). Il est par ailleurs précisé dans ce rapport à propos des tests
tuberculiniques post-vaccinaux « Il convient de mettre fin à la pratique
qui consiste à fonder la décision de revacciner un sujet par le BCG sur
la réaction cutanée à la tuberculine » (2) dans la mesure où
les données disponibles sont en faveur de l'absence de corrélation entre
la protection conférée par le BCG et la présence et l'intensité
des réactions tuberculiniques.
Sur la base de ces
données et des conclusions d'un groupe de travail animé par l'institut
de veille sanitaire (Invs) le conseil supérieur d'hygiène publique de
France s'est prononcé en faveur de la suppression de la revaccination et des
tests tuberculiniques post-vaccinaux de routine. Une nouvelle question se pose désormais
: celle du maintien de la primovaccination pour l'ensemble des nourrissons ou seulement
pour ceux à risque (3).
2. La vaccination contre la coqueluche
Les modifications ne concernent pas l'enfant mais
l'adulte. Il existe une recrudescence de la coqueluche chez les petits nourrissons
dans notre pays comme le montre le réseau RENACOQ (4). Cette recrudescence
est due à la baisse de l'immunité vis-à-vis ce la coqueluche après
3 injections et un rappel et sans rappel ultérieur (5, 6). C'est la raison
pour laquelle, après mise à disposition de vaccins acellulaires qui sont
moins réactogènes, un rappel est recommandé à 11-13 ans. L'estimation
de la couverture vaccinale pour cette 5e injection est de l'ordre de
50 à 60 %.
Les adolescents n'ayant pas bénéficié
de cette mesure et les adultes jeunes, du fait de la baisse de leur immunité
sont des contaminateurs possibles. Le réseau Renacoq montre qu'une fois sur
deux le petit nourrisson est contaminé par un de ses parents et la moyenne
d'âge du contaminateur est de l'ordre de 18-20 ans. Si on veut diminuer le
nombre de nourrissons atteints de coqueluche, il est donc nécessaire d'effectuer
un « rattrapage » chez l'adulte.
• La vaccination
contre la coqueluche est recommandée pour certains professionnels de santé
: professionnels en contact avec des nourrissons trop jeunes pour avoir reçu
trois doses de vaccin anticoquelucheux c'est-à-dire personnel médical
et paramédical des maternités, des services de néonatalogie, de tout
service de pédiatrie prenant en charge des nourrissons âgés de moins
de 6 mois et élèves des écoles paramédicales et médicales.
• Cette vaccination
est également recommandée pour les adultes susceptibles de devenir parents
dans les mois ou années à venir. Dans ce cadre, elle est recommandée
à l'occasion d'une grossesse pour les membres du foyer (enfant qui n'est pas
à jour pour cette vaccination, adulte qui n'a pas reçu de vaccination
contre la coqueluche au cours des 10 dernières années) selon les modalités
suivantes :
- père
et enfants : durant la grossesse de la mère
- mère
: le plus tôt possible après l'accouchement.
• Dans l'attente
de la mise sur le marché d'un vaccin monovalent contre la coqueluche, il est
recommandé :
- d'utiliser
pour cette vaccination le vaccin TdCaPolio ou Repevax® (qui contient un coquelucheux
acellulaire et une dose réduite d'anatoxine diphtérique) à l'occasion
d'un rappel décennal diphtérie-tétanos-polio ou tétanos-polio
(correspondant au calendrier vaccinal de l'adulte).
- de ne pas
administrer plus d'une dose de vaccin TdCaPolio chez un adulte quel que soit le
délai entre ces vaccinations.
- de ne pas
utiliser le vaccin TdCaPolio pendant la grossesse.
3. Vaccination contre la varicelle
Deux vaccins contre la varicelle ont une autorisation
de mise sur le marché (AMM) en France depuis décembre 2003 : Varivax produit
par Aventis Pasteur et Varilrix produit par Glaxo-Smith-Kline.
Caractéristiques du vaccin
Il s'agit d'un vaccin à virus
vivant atténué produit à partir de la souche virale OKA du virus
de la varicelle et du zona. Tous les vaccins anti-varicelleux actuellement disponibles
dérivent de la souche OKA. Les différents vaccins diffèrent par le
nombre de passages du virus sur cellules et par le procédé industriel
de fabrication.
Tolérance
Ce vaccin est bien toléré.
Des réactions locales à type d'érythème, d'induration ou de
sensation douloureuse de même que des syndromes fébriles peuvent survenir
comme après toute vaccination à virus vivant atténué. Chez l'enfant
dont l'immunité est normale, ces réactions qui peuvent varier d'un produit
à l'autre se voient dans 5 à 20 % des cas ; Des éruptions secondaires
à la vaccination, avant tout exanthème maculo-papuleux mais parfois papulo-vésiculeux
qualifiés de varicelliforme peuvent se voir soit localement au point d'inoculation
(survenant dans les 2 jours) soit à distance une à trois semaines après
la vaccination. Leur fréquence est de 2 à 6 % (7, 8). Ces réactions
sont en règle modérées (moins de 40 éléments) et régressent
spontanément en quelques jours. Le virus de la souche vaccinale peut être
transmis aux sujets contacts.
Immunogénicité
Chez les enfants dont l'immunité
est normale, la meilleure réponse est observée chez les enfants âgés
de 12 à 15 mois. Une seule dose de vaccin par voie sous-cutanée permet
d'obtenir une séroconversion chez plus de 95 % des sujets six semaines après
la vaccination. Les anticorps restent présents chez 94 à 97 % des patients
à 69 mois (10), chez 97 à 100 % à 7-10 ans (11). L'immunité
cellulaire se maintient chez 90 à 98 % des vaccinés à 60 mois (10)
chez 97 % à 7-10 ans (11). L'immunité est stimulée par contact avec
une varicelle sauvage.
Chez les sujets âgés de 13
ans ou plus, les taux de séroconversion sont de 78 à 82 % après une
dose et de 99 % après 2 doses. La réponse anticorps après vaccination
est moins importante qu'après infection à virus sauvage. Six ans après
vaccination, 75 % des adultes conservent des anticorps.
Efficacité
Le taux d'efficacité après
2 saisons de varicelle a pu être estimé à 98 % (12). Après 7
années d'observation, 95 % des enfants vaccinés n'avaient pas présenté
de varicelle et 5 % n'ont eu qu'une varicelle atténuée avec en moyenne
50 éléments (12). Une varicelle, toujours atténuée (30 éléments)
est apparue chez 2 à 3 % des vaccinés par an sur un suivi de 6 à
10 ans dans l'étude de Johnson (13).
Après exposition documentée
à un cas de varicelle, le taux d'attaque de varicelle est de 2 à 12 %
chez les vaccinés au lieu de 85 à 100 % chez les enfants non immuns (14).
La vaccination précoce d'enfants non immuns dans les 3 à 5 jours après
exposition à un cas index familial prévient plus de 90 % des cas ou atténue
la varicelle lors de 2 études contrôlées (15, 16).
Les contre-indications sont l'allergie
connue à la néomycine, les enfants immunodéprimés, les femmes
enceintes, les enfants infectés par le VIH.
Les recommandations de ces vaccins
sont en fait très restrictives en France et concernent :
• Les professionnels
de santé :
- vaccination
à l'entrée en première année des études médicales
et paramédicales des étudiants sans antécédents de varicelle
(ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative ;
- rattrapage
auprès de l'ensemble du personnel de santé sans antécédents
de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative,
à l'embauche ou à défaut déjà en poste, en priorité
dans les services accueillant des sujets à risque de varicelle grave (immunodéprimés,
gynéco-obstétrique, néonatalogie, pédiatrie, maladies infectieuses)
les sujets vaccinés étant informés de la nécessité d'une
éviction de 10 jours en cas de rash généralisé.
• Les professionnels
en contact avec la petite enfance (crèches et collectivités d'enfants
notamment) sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse)
et donc la sérologie est négative.
• Les personnes
(enfants et adultes) sans antécédent de varicelle (ou dont l'histoire
est douteuse) et dont la sérologie est négative en contact étroit
avec les personnes immunodéprimés.
• Les enfants
candidats receveurs dans les 6 mois précédant une greffe (d'organe solide)
sans antécédent de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont
la sérologie est négative avec 2 doses à un mois d'intervalle et
en pratiquant une surveillance du taux d'anticorps après la greffe.
• Les adultes
(à partir de l'âge de 18 ans) immunocompétents sans antécédents
de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse), le contrôle de la sérologie
étant facultatif en post-exposition dans les 3 jours suivant l'exposition
à un patient avec éruption.
La vaccination généralisée
contre la varicelle des enfants à partir de l'âge de 12 mois n'est pas
recommandée contrairement à ce qui se passe aux Etats-Unis.
En effet, pour être efficace avec
ce vaccin le taux de couverture vaccinal doit être de 95 % faute de quoi on
risque de déplacer l'âge de la varicelle vers des âges plus élevés,
âges auxquels les complications sont plus fréquentes. La politique est
donc dans l'immédiat de tout faire pour augmenter le taux de couverture du
vaccin Rougeole Oreillons Rubéole (qui n'est pour l'instant que de 85 % à
2 ans et de 90 % à 6 ans) dans le but d'éliminer la Rougeole. Les combinaisons
vaccinales Rougeole Oreillons Rubéole et Varicelle sont en cours de préparation.
Leur mise à disposition ferait très vraisemblablement modifier la politique
vaccinale vis-à-vis de la varicelle surtout si on est parvenu d'ici là
à un taux de couverture vaccinale du vaccin Rougeole Oreillons Rubéole
de 95 %.
Reste les cas d'adultes jeunes, sans
antécédent de varicelle ou dont l'histoire est douteuse en dehors de la
situation dite de post-exposition. Ces sujets sont à risque de faire une varicelle
compliquée voire grave pour eux-mêmes et pour le fœtus en cas de grossesse
s'ils ne sont pas immunisés. Même si ces cas ne font pas partie des recommandations
officielles, il nous semble indiqué de les vacciner, éventuellement après
sérologie préalable. Il faut alors effectuer 2 injections à un ou
deux mois d'intervalle.
4. Vaccination contre l'hépatite
A
La recommandation de la vaccination
contre l'hépatite A a été étendue aux patients porteurs d'une
maladie chronique du foie avant décompensation. Il peut s'agir d'enfant.
II. Vaccin hépatite B et sclérose en plaques
A. Pourquoi cette polémique est-elle franco-française
?
1. Le contexte
C'est en France qu'a été
mis au point un des premiers vaccins contre l'hépatite B, en 1976. Son AMM
a été obtenue en 1981.
En 1982, les professionnels de santé
sont vaccinés et dès 1984, le vaccin est remboursé par la Sécurité
sociale et ses indications élargies aux populations à risque. En 1991,
le vaccin devient obligatoire pour les professionnels exposés. Le dépistage
de l'antigène HbS est systématique au 6e mois de grossesse dès 1992,
et le remboursement du vaccin généralisé en 1994. Un programme de
vaccination en trois doses (0, 1, 6) est alors développé chez les préadolescents
en classe de 6e. En 1995, la vaccination est recommandée chez les
nourrissons et les préadolescents en France, cependant sa diffusion est très
large et ne touche que peu les populations cibles. Plus de 75 millions de doses
de vaccin ont été vendues fin 1997 en France, et plus de 20 millions de
français se sont fait vacciner. Plus de 90 millions de doses de vaccin contre
l'hépatite B ont été distribuées jusqu'à fin 2002 en France.
Le taux de couverture vaccinale des
nourrissons n'a jamais dépassé les 30 %. La campagne des adolescents a
été bien suivie puisque 75 % d'entre eux ont été vaccinés
mais ce sont surtout les jeunes adultes, de 20 ans à 40 ans, qui se sont fait
vacciner. C'est dans cette tranche d'âge que se révèle la sclérose
en plaques (SEP).
Le 1er octobre 1998, le
ministre de la santé suspend la vaccination en milieu scolaire en raison de
l'impossibilité d'instaurer un dialogue singulier entre le médecin et
la famille des enfants dans le cadre de la médecine scolaire.
A la suite de notifications d'épisodes
démyélinisants chez des sujets récemment vaccinés transmises
à l'Agence du médicament, une enquête de pharmacovigilance est mise
en place et complétée par des études épidémiologiques cas
témoins.
Quarante
pour cent de la population française ont été vaccinés
entre 1994 et 1999.
2. Organisation de la pharmacovigilance en France
Il existe 31 centres régionaux
de pharmacovigilance en France, qui recensent les effets secondaires signalés
par les médecins ou d'autres professionnels de santé, et qui peuvent être
imputés à un médicament ou à un vaccin. La commission nationale
de pharmacovigilance centralise les données au niveau de l'agence française
de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) et est en relation
avec l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ainsi qu'avec l'Agence européenne
de l'évaluation du médicament (EMEA).
En
France, la pharmacovigilance est fondée sur une notification spontanée
des problèmes. C'est un recueil passif, à l'origine d'une sous-notification.
Ce type de recueil favorise le rapport relevant d'associations temporelles fortuites
et ne suffit pas, le plus souvent, à mettre en évidence une relation de
cause à effet pour les phénomènes peu fréquents.
L'enquête de pharmacovigilance mise en place
au mois de juin 1994 a été réalisée suivant une méthodologie
précise : les observations de démyélinisation ont été validées
par un ou plusieurs experts neurologues suivant des critères reconnus au plan
international. A partir de 1998, l'association des malades (REVAHB = Réseau
Vaccin Hépatite B) a transmis ses propres cas à l'AFSSAPS et ceux-ci ont
été validés selon le même processus.
Trois hypothèses ont été
évoquées : la coïncidence, compte tenu du grand nombre de doses administrées
et de la relative fréquence de la sclérose en plaques dont la prévalence
est de 50-60/100 000 dans cette tranche d'âge, le déclenchement chez des
sujets prédisposés, les facteurs de risque étant encore non connus,
et la relation causale directe.
3. Résultats de l'enquête
de pharmacovigilance
Le bilan des cas notifiés au réseau
national des centres régionaux de pharmacovigilance, aux laboratoires et à
l'association de patients REVAHB recense :
• un total de
1 110 cas d'affections démyélinisantes centrales, dont 898 cas de sclérose
en plaques (SEP), signalés depuis la mise sur le marché des vaccins contre
l'hépatite B jusqu'au 31 décembre 2002. Respectivement 43.5 %, 79,2 %
et 94,4 % d'entre eux sont survenus dans les 2 mois, 12 mois et 3 ans suivant la
vaccination. L'examen des caractéristiques de ces observations de SEP en termes
d'âge, sexe, forme clinique, facteurs de risque, délai d'apparition et
type d'atteinte neurologique ne permet aucunement de les différencier des SEP
classiques, ni d'affirmer la responsabilité du vaccin dans leur survenue. Aucun
facteur de risque particulier, notamment à type d'antécédents familiaux
de SEP, n'est identifié parmi ces cas de SEP survenus au décours d'une
vaccination contre l'hépatite B. Aucune relation n'est par ailleurs retrouvée
entre le nombre d'injections vaccinales et le risque de survenue d'une SEP dans
les suites de la vaccination. Par ailleurs sur la même période, 102 cas
d'affections démyélinisantes périphériques ont aussi été
notifiés dont 49 cas de syndromes de Guillain-Barré.
• En complément,
103 cas d'affections démyélinisantes centrales et périphériques
dont 94 cas de SEP ont été notifiés au cours de l'année 2003.
La majorité de ces cas sont survenus antérieurement à l'année
2003.
L'incidence des affections démyélinisantes
dans la population vaccinée a été calculée à 1,32/100 000
doses, à 0,98/100 000 doses pour la sclérose en plaques et à 0,05/100
000 doses pour le Guillain-Barré.
L'incidence de la sclérose en
plaques n'est pas connue en France.
Chez les enfants de moins de 15 ans,
76 affections démyélinisantes ont été notifiées dont 30
scléroses en plaques, 30 affections démyélinisantes du système
nerveux central, 12 cas de Guillain-Barré. Parmi les 76 cas rapportés,
60 avaient entre 10 et 15 ans. Aucun cas n'a été rapporté chez des
enfants de moins de deux ans. L'incidence estimée chez les moins de 15 ans
serait de 0,16/100 000 doses.
Fin 2002, il était impossible
de conclure à l'existence ou à l'absence d'un lien de causalité entre
la survenue d'affections démyélinisantes du système nerveux et la
vaccination contre l'hépatite B, sur la base des notifications spontanées
recueillies par le système français de pharmacovigilance.
Aux Etats-Unis, alors que 200 millions
de doses de vaccin contre l'hépatite B ont été administrées,
264 observations de sclérose en plaques et 820 de Guillain-Barré ont été
notifiées selon les données recueillies sur dix ans (d'après le Vaccine
adverse event reporting system). Les deux types de pathologies sont en proportion
inverse par rapport aux données françaises, ce qui n'est pas en faveur
d'une relation de cause à effet.
Le centre OMS d'Uppsala, dont la banque
de données est mondiale n'a enregistré aucun signal d'alerte concernant
l'existence d'affections démyélinisantes apparues au décours d'une
vaccination par le vaccin contre l'hépatite B.
4. Recherche d'un lien de causalité
La mise en évidence d'une relation
de causalité s'appuie sur cinq concepts internationalement reconnus.
• La vraisemblance
biologique : la sclérose en plaques, considérée comme une maladie
auto-immune, serait provoquée par l'Ag HbS. Les différences importantes
entre l'incidence par dose des affections centrales (0,98/100 000) et celle des
affections périphériques (0,05/100 000) n'est cependant pas en faveur
de cette hypothèse.
• La force de
l'association : celle-ci est d'autant plus importante qu'il existe une relation
dose/effet. Il n'a pas été observé plus de scléroses en plaques
en fonction du nombre de doses reçues. L'effet dose n'est donc pas retrouvé.
• La spécificité
de la réponse : les malades atteints de sclérose en plaques et ceux ayant
une sclérose en plaques notifiées dans les suites d'une vaccination par
le vaccin de l'hépatite B ont des caractéristiques semblables. S'il existe
des facteurs de risque, ils ne sont pas apparents et personne n'a pu les mettre
en évidence à ce jour.
• La relation
temporelle : elle est impossible à mettre en évidence en France car aucune
fenêtre temporelle n'a été définie, des événements
survenus quatre ans après la vaccination ayant été pris en compte.
• La reproductibilité
: aucun autre pays n'a eu un problème équivalent à celui de la France.
5. Résultats des enquêtes
pharmaco-épidémiologiques (tableau 1)
Devant l'insuffisance des données
de pharmacovigilance, des enquêtes pharmaco-épidémiologiques ont
été mises en place en France.
La première enquête (18)
cas témoins, monocentrique, effectuée en France a sélectionné
160 sujets ayant présenté les premiers signes d'un premier événement
aigu démyélinisant moins de six mois, avant la date de la prise en charge
médicale. Les 160 témoins étaient recrutés parmi les patients
hospitaliers.
Un autoquestionnaire postal, sujet
à un biais de mémorisation, a été utilisé. Un certificat
de vaccination a été exigé ce qui a entraîné une perte
importante du nombre de cas : l'étude a porté finalement sur 121 cas et
121 témoins appariés. L'étude donne un OR ajusté à deux
mois de 1,7 (IC à 95 % = 0,5-6,3), qui est non significatif. Lorsque la
période après laquelle le vaccin a été pratiqué est élargie
de deux à six mois, l'OR passe à 2,5, mais reste toujours non significatif
(IC 95 % = 0,5-5,3).
La première enquête cas témoin
n'a permis de démontrer ni l'existence, ni l'absence d'une relation de cause
à effet entre l'apparition des signes cliniques et la vaccination.
Une seconde étude cas témoins
menée dans 18 centres neurologiques (étude multicentrique française),
comportant les mêmes critères de définition (seulement 64 % des cas
et 71 % des témoins ont remis le certificat de vaccination) comportait 236
cas et 355 témoins après appariement, 13 cas et 12 témoins ayant
été vacciné dans les deux mois (19).
L'Odd ratio obtenu dans cette étude
est de 1,8. Il est non significatif.
L'Odd ratio à deux mois obtenu
chez les seuls patients ayant un certificat de vaccination (152 cas vs 253 témoins)
est de 1,4 avec un intervalle de confiance à 95 % (0,4-4,5) qui n'est pas significatif,
et de 1,1 lorsque la période est élargie de deux à six mois.
Dans cette étude, les critères
diagnostiques des affections démyélinisantes ont été encore
plus stricts, et les témoins qui avaient une contre-indication à la vaccination
contre l'hépatite B ont été exclus de l'étude.
Une étude cas témoins effectuée
sur une base de données anglaise comportant 4 millions de sujets a montré
que l'OR dans les 12 mois était de 1,6 (IC 95 % = 0,6-3,9), non significatif,
que l'on tienne compte de l'apparition d'un premier événement d'affection
démyélinisante ou d'une sclérose en plaques (20).
Une étude concernant des patients
exposés et non exposés effectuée aux Etats-Unis (21) sur une base
de 1 200 000 assurés, qui a inclus 135 000 sujets, a encore montré un
odd ratio à 1,3 dans les six mois, non significatif (IC 95 % = 0,4-4,8) et
un OR à 1 dans les 12 mois, toujours non significatif (IC 95 % = 0,3-3).
Une étude cas témoins menée
aux Etats-Unis (22), qui a permis de suivre deux cohortes d'infirmières a montré,
parmi les sujets éligibles, un OR à 0,7, non significatif (IC 95 % = 0,3-1,8).
Une étude au Canada (23), qui
a comparé la fréquence de la sclérose en plaques avant et après
la mise à disposition du vaccin, a mis en évidence neuf cas de sclérose
en plaques avant la mise à disposition du vaccin et cinq cas après sa
mise à disposition, sur 300 000 étudiants dont 277 000 étaient vaccinés.
La dernière étude parue en 2003, menée aux Etats-Unis, conclut à
un OR de 0,8.
Les études de Confavreux (24)
et De Stefano (25) trouvent respectivement un RR de 0,71 (IC 95 % = 0,4 -
1,26) et un OR de 0,9 (IC95 % = 0,6 - 1,5).
L'ensemble
des études publiées montre une absence d'association significative entre
le vaccin contre l'hépatite B et la sclérose en plaques.
On ne peut exclure que la vaccination puisse agir
comme stimulus non spécifique déclenchant un épisode aigu démyélinisant,
au même titre qu'une infection virale, ce qui a été démontré
pour la sclérose en plaques. Cependant cette hypothèse doit être
confrontée au rapport bénéfice/risque du vaccin, qui reste très
favorable au vaccin. Selon les résultats de l'étude de D. Levy-Bruhl,
en prenant le risque maximal et le bénéfice minimal du vaccin, dans tous
les cas ce rapport est très favorable au vaccin.
Les recommandations émises par la dernière
réunion internationale de consensus préconisent de rendre la vaccination
des nouveau-nés ayant une mère antigène HbS positif obligatoire,
de recommander la vaccination de tous les nourrissons car nous avons un des taux
les plus faibles en France (environ 26 %), et d'effectuer un rattrapage des adolescents.
L'Académie nationale de médecine
s'est prononcée très clairement pour que ces indications soient encouragées,
en plaidant pour un principe de protection par opposition au principe de précaution.
Tableau 1 : Etudes épidémiologiques.
Vaccin Hépatite B- Atteintes démyélinisantes.
Légendes : OR = Odds-Ratio, RR
= Risque relatif, [ ] = Intervalle de confiance
* Etudes réalisées à
la demande de l'Afssaps ou financées par elle.
B. L'étude de Hernan et al. (26) trouve une relation
statistiquement significative entre vaccin antihépatite B et sclérose
en plaques. Analyse critique
Cette étude rétrospective, dont les
résultats avaient été présentés à la réunion
internationale de consensus qui s'est tenue à Paris en septembre 2003 est maintenant
publiée. Elle est faite à partir du registre de médecins généralistes
anglais (GPRD). Dans ce registre ont été recherchés tous les patients
adultes ayant une SEP. On a comparé les vaccins que ces patients avaient reçus
au cours des années précédentes (groupe des cas) aux vaccins reçus
par des sujets adultes contrôles (dits témoins) c'est-à-dire n'ayant
pas de SEP. Pour chaque cas on a pris 10 témoins.
713 patients ont été identifiés
comme SEP au départ. 275 ont été éliminés du fait d'un
diagnostic erroné ou incertain, de dossiers incomplets ou de suivi interrompu
par un décès. Les dossiers de 438 patients restant ont été analysés
pour déterminer la date des premiers symptômes de SEP et n'ont été
retenus que les 163 patients suivis depuis au moins 3 ans dans le GPRD avant la
date présumée de leurs premiers symptômes. Au total 163 patients
ont été comparés à 1 604 témoins (tableau 2). L'analyse
des 163 cas montre que 11 (6,7 %) étaient vaccinés contre l'hépatite
B et que 152 (93,3 %) n'étaient pas vaccinés. L'analyse des 1604 témoins
montre que 39 (2,4 %) étaient vaccinés contre l'hépatite B et 1565
(97,6 %) n'étaient pas vaccinés.
Bien que la proportion des vaccinés
soit faible (6,7 %) dans le groupe des cas, elle est 3 fois plus élevée
que chez les sujets contrôle (2,4 %). L'Odds Ratio (OR) est de 3,1 avec un
intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) de 1,5 à 6,3 ce qui est statistiquement
significatif.
Tableau 2 : Résultats de l'enquête
cas-témoins de Hernan (26)
OR = 3,1 ; IC 95 % (1,5 - 6,3)
Cette étude diffère des autres
par les points suivants :
• Elle a utilisé
les dossiers médicaux constitués par les médecins généralistes
alors que les autres études se sont fiées aux indications des patients
pour relever leur vaccination et le début des symptômes de SEP. Il suffirait
par exemple que certaines vaccinations ne soient pas indiquées dans les dossiers
des médecins pour que les résultats soient faussés.
• L'étude
prend en compte la date des premiers symptômes et pas la date du diagnostic.
Par ailleurs, une des autres limites possibles de l'étude est qu'en Angleterre
la vaccination contre l'hépatite B n'est recommandée que pour certains
groupes à risque (professionnels de santé, voyageurs en région d'endémie,
patients avec atteinte hépatique ou rénale, prostituées et toxicomanes)
qui pourraient ne pas être représentatifs des populations incluses dans
les autres études.
Une des faiblesses de l'étude
est le tout petit nombre de patients ayant reçu le vaccin contre l'hépatite
B. Il suffirait d'une erreur dans les dates de vaccination ou de début des
symptômes chez 1 ou 2 patients pour que cette étude conclue comme les
études précédentes à l'absence de corrélation entre vaccination
hépatite B et SEP.
Une autre différence est le fait
que cette étude considère une fenêtre de temps (période de risque)
plus longue : 3 ans.
L'âge moyen lors du premier symptôme
de SEP est comparable chez les sujets vaccinés et chez les sujets non vaccinés.
La proportion des patients ayant développé une SEP dans les 12 mois après
vaccination est comparable à celle des sujets témoins (1,8 % et 1 % respectivement).
La seule différence concerne la période s'écoulant entre 12 et 36
mois après vaccination.
Afin de déterminer si les résultats
inattendus de cette étude s'expliquent par la méthodologie utilisée,
le CDC (Center for diseases Control) a appliqué la même méthodologie
aux données d'un grand registre américain (Vaccine Safety Databank, VSD)
en utilisant soit les données médicales, soit les données fournies
par les patients (27).
Leurs observations confirment que les
dossiers médicaux ne contiennent souvent qu'une partie des informations dont
disposent les patients, en particulier en ce qui concerne leur vaccination. Cette
étude américaine analysant les dossiers de 276 patients et 599 témoins
appariés n'a identifié aucune corrélation entre la vaccination hépatite
B et la survenue d'une SEP et ce à aucun moment dans les 5 années suivant
la vaccination. Ces données renforcent la suspicion de l'existence de facteurs
de confusions dans l'étude de Hernan.
Quoi qu'il en soit les résultats
de cette étude doivent être pris en considération.
C. Cette étude ne remet pas en cause la politique
vaccinale en France ni dans le monde
Au début des années 90, les experts
internationaux réunis par l'Organisation Mondiale de la Santé ont considéré
qu'il n'était pas possible d'espérer une élimination de l'infection
à VHB en ne vaccinant que les groupes à risque (professionnels de santé,
hémodialysés chroniques, usagers de drogue par voie intraveineuse, sujets
ayant des partenaires sexuels multiples...). Il a donc été recommandé,
y compris dans les pays à faible niveau d'endémicité de recourir
à la vaccination de tous les enfants bien que cette population ne soit à
l'évidence pas exposée au risque d'infection à VHB en dehors de la
transmission mère-enfant.
La justification de ce choix repose
sur l'efficacité maximale du vaccin à cet âge de la vie, sur la protection
apportée qui est de très longue durée et sur la facilité d'intégration
de cette vaccination dans le calendrier vaccinal. Les recommandations françaises
sont donc et restent de vacciner les nourrissons ou si on préfère attendre
les préadolescents (il n'y a pas d'urgence à vacciner les nourrissons
sauf cas particulier) et les adultes à risque.
Ces recommandations ont été
confirmées à plusieurs reprises, la dernière fois lors de la réunion
internationale de consensus qui s'est tenue à Paris en septembre 2003 (28).
L'étude de Hernan vient à la suite de 9 autres études (cf. tableau
1) qui n'avaient pas montré de risque statistiquement significatif et ne met
en évidence ce risque que dans une population d'adultes à risque dont
il n'est pas sûr qu'elle soit représentative de la population générale.
Les résultats de cette étude
ne remettent en rien en cause la politique vaccinale française vis-à-vis
des nourrissons et des pré-adolescents puisque aucune étude n'a permis
de mettre en évidence un risque pour ces tranches d'âge, y compris dans
les pays d'Europe : Italie (29), Espagne, Allemagne ou d'Amérique du nord :
Canada, Etats Unis dans lesquels cette vaccination est largement pratiquée
(30).
Pour les personnes à risque concernées
par l'étude de Hernan, le rapport entre le bénéfice de la vaccination
contre le VHB (nombre de cas évités d'hépatite fulminante, de sujets
porteurs chroniques susceptibles de se compliquer de cirrhose et/ou de cancer du
foie) et le risque hypothétique de favoriser une poussée de sclérose
en plaques est très en faveur de la vaccination, comme ceci avait pu être
démontré pour la vaccination des adolescents (31).
Le comité consultatif mondial
de l'OMS sur la sécurité des vaccins (32) ne considère pas que l'étude
de Hernan et al (26) fournissent des éléments convaincants en faveur de
l'hypothèse d'un risque accru de SEP lié à la vaccination contre
l'hépatite B. Il relève, au contraire, que les données accumulées
dans une dizaine d'études à travers le monde pendant les 20 dernières
années ont mis en évidence la sécurité de la vaccination contre
l'hépatite B en particulier chez les nourrissons et les adolescents, cibles
essentielles des programmes de vaccination. Ce comité a conseillé à
l'OMS de ne pas interrompre ni modifier ses programmes de vaccination contre l'hépatite
B, dont les bénéfices de santé publique ne sont plus à démontrer.
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* Service de pédiatrie,
CHU Jean Verdier, 93140 Bondy, Université Paris XIII.
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TYPE
D'ÉTUDE AUTEURS Définition RÉSULTATS Cas
étudiés
Touze et al. (1997) Etude cas-témoins
« pilote »* (Rev Neurol 2000; 156(3): 242-46) 121
cas / 121 témoins < 2 mois : OR = 1,7 [0,8 ; 3,7] 1re
poussées d'atteintes démyélinisantes centrales
Fourrier et al. (1998) Comparaison cas
observés/cas attendus* Excès faible non statistiquement
(Br J Clin Pharm 2001; 51: 489-90) 1re
poussées d'atteintes démyélinisantes significatif
du nbre de cas observés centrales (n=111)/aux
cas attendus (n=102,7)
Costagliola (1998) Approche capture-recapture* Facteur
de sous-notification compris (Non publiée) Atteintes
démyélinisantes centrales (ADC) entre 2 et 2,5 compatible
avec un excès statistiquement significatif
de cas
Zipp et al. (1998) Cohorte de 134 698
sujets 1 an : RR = 1,0 [0,3 ; 3,0] (Nature Med 1999
; 5 (9) : 964-65) Atteintes démyélinisantes centrales 2
ans : RR = 1,0 [0,4 ; 2,4] 3 ans : RR =
0,9 [0,4 ; 2,1)
Touze et al. (1998) 402 cas / 722 témoins* 0-2
mois : OR = 1,8 [0,7 ; 4,6] (Neuroepidem 2002; 21: 180-86) 1re
poussées d'atteintes démyélinisantes 2-12 mois
: OR = 0,9 [0,4 ; 2,0] centrales
Abenhaïm et al. (1998) 520 cas /
2 505 témoins* > 2 mois : OR = 1,4 [0,8 ; 2,4] (Non
publiée) ADC et scléroses en plaques <
12 mois : 05 = 1,6 [0,6 ; 3,9]
Ascherio et al. (2000) 192 cas / 645 témoins OR
= 0,9 [0,5 ; 1,6] (N Engl J Med 2001 ; 344(5) : 327-32) Scléroses
en plaques < 2 ans : OR = 0,7 [0,3 ; 1,8]
Confavreux et al. (2000) 643 patients (N
Engl J Med 2001 ; 344(5) : 319-26) Etude cas cross-over RR
= 0,71 [0,4 ; 1,26] Risque de poussée de sclérose
en plaques
Sadovnick et al. (2000) Cohorte d'enfants 9
cas/2 888 657 enfants versus (The Lancet 2000 ; 355 : 549-9) Scléroses
en plaques 5 cas/289 651 enfants après la campagne
De Stefano et al. (2003) 440 cas/950 témoins OR
= 0,9 [0,6 ; 1,5] (Arch Neurol 2003 ; 60 : 504-9) Scléroses
en plaques < 1 an : 0,8 [0,4 ; 1,8] 1-5
ans : 1,6 [0,8 ; 3,0] > 5 ans : 0,6
[0,2 ; 1,4]
Hernan et al. (2004) 163 cas/1 604 témoins OR
= 3,1 [1,5 ; 6,3] (Neurology 2004 ; 63 : 838-42) Scléroses
en plaques 616 J.
GAUDELUS Cas Témoins
N = 163 N = 1 604
Vaccinés contre l'hépatite B 11 (6,7
%) 39 (2,4 %)
Non vaccinés 152 (93,3 %) 1
565 (97,6 %) ACTUALITéS
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