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Titre: Les nouveaux traitements du diabète : quand les utiliser ?
Année: 2005
Auteurs: - Christin-Maître S.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Diabète

Les nouveaux traitements
du diabète :
quand les utiliser ?

S. CHRISTIN-MAITRE*

Depuis quelques années de nouveaux traitements du diabète sont
disponibles afin de faciliter la prise en charge des patients diabétiques et d'améliorer leur taux moyen d'hémoglobine glycosylée (HbA1C). En effet, ce taux, reflet de la moyenne de la glycémie des trois derniers mois, doit
idéalement se situer en dessous de 7 % voire 6,5 % chez une femme diabétique qui souhaite une grossesse. Plusieurs grandes études épidémiologiques, en particulier l'étude DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) [1] et UKPDS (UK Prospective Diabetes Study ) [2] ont montré autant dans le diabète de type 1 que dans le diabète de type 2, que l'objectif thérapeutique afin d'éviter les complications du diabète est un taux d'HbA1C inférieur à 7 %. Parmi les différents traitements, il est nécessaire de distinguer les
traitements par insuline et les nouveaux types de traitements oraux. Il faut souligner que la distinction entre le diabète insulino-dépendant et le diabète non insulino-dépendant ne doit plus être retenue. En effet, la majorité des patients qui présentent un diabète anciennement appelé non insulino-dépendant, sont placés sous traitement par insuline, à un stade de leur vie. Parmi les différents types de diabète, la majorité (90 %) est représentée par les diabètes de type 2. Ce type de diabète survient classiquement chez un sujet de plus de 50 ans, avec un poids de naissance d'un enfant supérieur à 4 kilogrammes, des antécédents familiaux de diabète et une surcharge pondérale. Il atteint 5 à 7 % de la population française.

Les traitements par insuline

Les traitements par insuline disponibles à l'heure actuelle utilisent uniquement des insulines recombinantes humaines. Les insulines d'origine animale ont été toutes retirées du marché depuis quelques années. L'insulinothérapie est bien sûr utilisée chez les patients diabétiques de type 1 mais aussi chez les patients diabétiques de type 2 chez qui l'association des traitements oraux ne permet plus d'obtenir une normoglycémie. Trois principales avancées sont survenues ces dernières années dans le cadre des traitements discontinus par insuline. Les traitements par pompe à insuline externe qui représentent une avancée chez certains patients diabétiques de type 1 ne seront pas traités dans ce chapitre.

La première avancée dans le traitement par insuline injectable, qui date de quelques années, est l'obtention de systèmes d'injection grâce à des stylos injecteurs, qui permettent d'administrer de l'insuline de 1 unité par 1 unité. Ces stylos sont plus maniables que les systèmes utilisant les seringues, ou les flacons. La fiabilité de ces systèmes d'injection est bonne. De plus, il n'est pas nécessaire de garder le stylo en cours d'utilisation, au réfrigérateur. Seule la réserve de stylos doit être conservée dans le réfrigérateur. Il existe d'autre part des mélanges tout préparés d'insuline semi-lente (12 heures) et d'insuline rapide.

La deuxième avancée est l'obtention de nouvelles insulines, dites « ultra-rapides » qui sont des analogues de l'insuline. Une de ces deux insulines se nomme insuline Asp [3] ou Novorapid® du laboratoire Novo. Dans cet analogue, l'acide aminé proline de la chaîne B de l'insuline en 28 est remplacé par de l'acide aspartique. Le deuxième type d'analogue est l'insuline Lys Pro ou deux acides aminés de la chaîne B, en C terminal, ont été intervertis [4]. Cette insuline nommée Humalog® est commercialisée par le laboratoire Lilly. Ces modifications induisent une absorption plus rapide. Ces analogues ne s'agrégent pas car ils ne forment pas d'héxamères sous la peau. Ils sont ainsi absorbés plus rapidement. L'intérêt de ce type d'insuline est ainsi sa cinétique. Son délai d'action est très court, inférieur à 10 minutes, avec un pic à 1 heure. Il est donc possible d'injecter les analogues de l'insuline très peu de temps avant un repas, voire même à la fin du repas. Il n'est ainsi plus nécessaire de respecter un délai de 15 à 20 minutes entre l'injection d'insuline et la prise alimentaire. De plus, la durée d'action est de 2 heures environ et non 4 à 6, comme l'insuline ordinaire classique, ce qui permet d'éviter les hypoglycémies en fin de matinée ou dans la nuit. La cinétique des deux types d'analogues est très proche. Ces insulines ultrarapides sont disponibles sous forme de stylo injectables soit seules soit associées à de l'insuline semi-lente, dans des mélanges fixes de 25,30 ou 50 % d'insuline ultrarapide. Il est à noter que pour l'instant ce type d'insuline ne possède pas d'AMM chez la femme enceinte. Cette restriction est dommage car le déséquilibre des glycémies lors de la grossesse, surtout en cas de diabète gestationnel concerne les glycémies postprandiales. Quelques petites séries de patientes sous analogues pendant la grossesse ont été rapportées sans incident particulier. Une étude multicentrique européenne randomisée plus large vient de se terminer et n'a pas montré d'effets indésirables des analogues au moment de l'embryogénèse. Elle n'est pas encore publiée.

La troisième avancée date de 2003. Un nouveau type d'analogue de l'insuline est disponible en France. Il s'agit d'une insuline lente, d'une durée de 20 à 24 heures, appelée glargine. Il en existe un deuxième type appelé détimir qui n'est pas encore disponible. La glargine ou Lantus® [5] est commercialisée par le laboratoire Aventis. Elle est une insuline dont la séquence en acides aminés a été modifiée. Elle résulte d'une part de la substitution d'un acide aminé de la chaîne A de l'insuline et d'autre part de l'ajout d'une extension en C terminal de la chaîne B. Elle est disponible soit sous forme de cartouche dans un système de stylo non jetable, soit dans un système de stylo jetable. Il est à noter que l'insuline glargine est en solution limpide, à pH acide. Il n'est plus nécessaire d'agiter les stylos, contrairement aux stylos ou cartouches d'insuline semi-lente qui doivent être remises en suspension, avant chaque utilisation. Ce type d'insuline est injecté dans une solution acide. Il existe une précipitation dans le tissu sous-cutané, à pH de 7,4. Ainsi, il existe une lente dissolution des héxamères à partir du dépôt de glargine précipitée. Le principe est d'obtenir un débit constant de base sur les 24 heures, cette insuline est « plate ». Ce schéma d'insuline est appelé schéma de type basal-bolus. Ce type de traitement doit donc être associé à des injections d'insuline rapide ou ultrarapide à chaque repas, soit un total de quatre injections par jour. L'avancée de ce type de traitement, malgré le nombre d'injections est d'obtenir une souplesse dans les horaires de repas. Avec les anciens schémas d'insulinothérapie, il était nécessaire de faire les injections de matin et du soir à environ 12 heures d'intervalle. Les heures de repas devaient donc être respectées. Avec le schéma utilisant de la glargine, une omission de repas peut même être réalisée, avec omission de l'insuline rapide correspondant à ce repas, sans risque majeur d'hypoglycémie. Avec la glargine, les études cliniques montrent que le taux de glycémie à jeûn est plus bas que sous traitement par injections semi-lentes. D'autre part, les études comparatives montrent un taux d'hypoglycémies nocturnes diminué. Le taux d'HbA1C n'est pas différent mais la tolérance de ce type de traitement est supérieure aux schémas utilisant deux injections quotidiennes d'insuline semi-lente avec de l'insuline rapide. Dans le diabète de type 2, il est possible d'ajouter une injection quotidienne d'insuline glargine et de garder la prise des traitements oraux. Ce type de traitement a été comparé au schéma d'insulinothérapie de type bed-time classique qui consiste à ajouter une injection d'insuline semi-lente de type NPH le soir au coucher chez un patient qui prend des traitements oraux pendant la journée. Le but de ce type de traitement est d'obtenir une glycémie à jeûn le matin inférieure à 1,2 g/l. Avec l'insuline glargine, l'objectif est obtenu et le taux d'hypoglycémies est plus faible qu'avec le traitement classique utilisant la NPH.

Les traitements oraux

Les traitements oraux du diabète sont utilisés chez les patients diabétiques de type 2. Il existe deux modes d'action principaux de ces traitements : l'augmentation de l'insulinosécrétion et la diminution de l'insulinorésistance. Chez beaucoup de patients il est nécessaire d'associer ces deux classes thérapeutiques, afin d'obtenir un taux d'HbA1C inférieur à 7% [6]. Parmi les traitements oraux du diabète, il existe depuis quelques années, de nouvelles classes en dehors des traitements classiques par sulfamides et biguanides. Les nouvelles classes sont :

1)   la classe des glinides qui comprend le Novonorm®,

2)   la classe des inhibiteurs de glucosidases ou Glucor® et

3)   la classe des glitazones qui comprend deux molécules disponibles en France, la pioglitazone ou Actos® et la rosiglitazone ou Avandia ®.

Les glinides sont des traitements d'une classe assimilée aux sulfamides [7].
Ils sont insulinosécréteurs et agissent surtout sur la glycémie postprandiale. Ils sont disponibles à la dose de 0,5, 1 et 2 mg, sous le nom commercial de Novonorm®. Ils ne sont pas contre-indiqués en cas d'insuffisance rénale.

Les inhibiteurs des glucosidases ou acarbose ont pour but d'inhiber l'action des enzymes intestinaux responsables de la section des glucides. Ainsi, les glucides ne sont pas absorbés. L'efficacité de ce type de traitement est modérée et doit rester un traitement d'appoint. Un des effets secondaires principaux est la survenue de gaz intestinaux, suite à la non-absorption des glucides et la prolifération microbiennes. Leur action est limitée.

Les glitazones sont des agonistes des PPAR_, récepteurs nucléaires localisés dans le tissu adipeux [8]. Elles ont comme action principale de diminuer l'insulinorésistance. Ces récepteurs sont des « Peroxisome Proliferator Activated Receptors » de type _, contrairement aux récepteurs de type PPARa situés au niveau du foie. Ils agissent en induisant la différenciation des cellules adipeuses. Elles transforment les préadipocytes en petits adipocytes insulino-sensibles et induisent l'apoptose des gros adipocytes insulino-résistants. Il existe sous traitement des modifications de sécrétion des adiponectines, hormones impliquées dans l'insulinorésistance. Leur principale indication est donc un diabète avec une insulinorésistance. Ces molécules ne pouvaient être prescrites que sur une ordonnance d'exception, dans le cadre d'une association médicamenteuse et lors d'une intolérance aux biguanides. Depuis octobre 2004, elles peuvent être prescrites seules, sans ordonnance d'exception, si la metformine n'est pas bien tolérée selon l'AMM. Ces traitements se prennent en une prise unique. En France, contrairement aux États-Unis et à d'autres pays d'Europe, ils ne peuvent être associés à de l'insuline. L'efficacité de ce type de traitement ne peut être jugée qu'après au moins trois mois de traitement. Ils permettent une diminution moyenne de 1% du taux d'HbA1C par rapport au traitement placebo. Sous glitazones, il faut prévenir le patient qu'il existe une prise de poids de 3 à 5 kilogrammes avec une modification de la répartition des graisses. Cette prise de poids survient dès les premiers mois de traitement. Il existe une diminution de l'insulinorésistance malgré l'augmentation de poids. Une des principales contre-indications des glitazones est l'insuffisance cardiaque. En effet, il existe une rétention possible sous traitement avec de rares cas de décompensation d'une insuffisance cardiaque. Une étude récente, l'étude TRIPOD a même montré une diminution de la survenue d'un diabète chez des sujets hispano-américains présentant un risque élevé de diabète (plus de 60 % à 5 ans) [9]. Un traitement par troglitazone à la dose de 400 mg par jour diminue le taux de diabète sur une durée de 3 ans. La troglitazone a cependant été retirée du marché suite à des cas d'hépatites sévères. Sous rosiglitazone et pioglitazone, des cas sévères d'hépatite n'ont pas été rapportés. Ces molécules ont de plus un effet sur le taux d'acides gras libres et donc de triglycérides. Elles modifient peu le taux de HDL cholestérol. Leur effet à long terme sur le risque cardiovasculaire est en cours d'étude. Des études in vitro suggèrent des effets protecteurs sur le plan cardiovasculaire.

Parmi les avancées dans les traitements hypoglycémiants oraux, plusieurs compagnies pharmaceutiques ont essayé d'améliorer la prise des traitements en mettant au point des traitements avec une prise unique par 24 heures, et non 3 prises par jour. Dans quelques semaines, des associations sulfamide-biguanide au sein d'un même comprimé vont être disponibles en France, sous le nom de Glucovance®, qui associe le glibenclamide et la metformine. De plus, des associations fixes comprenant des glitazones et de la metformine sont disponibles depuis quelques semaines, en France. Cette association est appelée Avandamet®.

Le problème du diabète de type 2 est un problème de plus en plus fréquent, même chez les femmes jeunes. Ainsi, lorsqu'une patiente diabétique souhaite une grossesse, cette grossesse doit être programmée, afin de vérifier que le taux d'HbA1C est inférieur à 6,5%. Lorsque ce taux est obtenu, le feu vert peut être donné. En cas de diabète de type 2, un relais par injections discontinues d'insuline est souhaitable même si quelques études ont rapporté des grossesses suivies sous hypoglycémiants oraux, à type de sulfamides. La metformine est une molécule prescrite largement pour induire des grossesses chez des patientes avec un syndrome des ovaires polykystiques. Certains auteurs préconisent même une prise de metformine tout au long de la grossesse chez ces patientes pour diminuer le risque de fausse couche et le risque de diabète gestationnel. Il n'existe pas à ce jour d'AMM pour ce type de molécule et aucune étude large de pharmacovigilance n'a été publiée à ce jour avec ce type de traitement.

Conclusion

Les nouveautés dans le traitement du diabète de type 1 ou du diabète de type 2 nécessitant une insulinothérapie sont essentiellement les analogues de l'insuline rapides et les analogues lents. Pour les traitements oraux chez les patients diabétiques de type 2, la nouvelle classe des glitazones représente une avancée importante par son action sur l'insulinorésistance. Cette classe ne doit cependant être utilisée chez les femmes avec syndrome des ovaires polykystiques désirant une grossesse à cause d'un risque tératogène en théorie élevé.

D'autres nouveaux types de traitements sont en cours d'évaluation dans le diabète, comme le GLP1 (glucagon-like peptide 1) ou le GLP2 qui sont des molécules susceptibles d'augmenter l'insulinosécrétion. Ces peptides sont secrétés par les cellules endocrines intestinales en réponse à l'ingestion alimentaire. De plus, l'administration de l'insuline par voie nasale est en train de se perfectionner. Il est nécessaire de rappeler que la diététique et l'activité physique doivent toujours faire partie de la prise en charge des patients diabétiques. En effet, la perte de poids doit être un objectif constant chez les patients diabétiques de type 2.

Bibliographie

[1]   DCCT : Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of diabetes Interventions and complications research group. N Engl J Med, 2000. 342: p. 381-9.

[2]   Turner, R, Cull CA, Frighi V, Holman RR : Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus : progressive requirement for multiple therapies UK prospective Diabetes Study group. JAMA, 1999. 281: p. 2005-12.

[3]   Reynolds, N, Wagstaff AJ : Insulin aspart: a review of its use in the management of type 1 or 2 diabetes mellitus. Drugs, 2004. 64: p. 1987-74.

[4]   Koivisto V : The human insulin analogue insulin lispro. Ann Med, 1998. 30: p. 260-6.

[5]   Wang, F, carabino JM, Vergara CM : Insulin glargine: a systematic review of a long-actin insulin. Clin Ther, 2003. 25: p. 1541-77.

[6]   Strategies for care of the type 2 diabetic patient excluding care of complications. Recommandations of ANAES. Diabetes Metab, 2000. 26: p. 10-96.

[7]   Proks, P, Reimann F, Green N, Gribble F, Ashcroft F : Sulfonylurea stimulation of insulin secretion. Diabetes, 2002. 51: p. 368.

[8]   Yki-Jarvinen H : Thiazolidinediones. N Engl J Med, 2004. 351: p. 1106-18.

[9]   Snitker, S, Watanabe RM, Ani I, Xiang AH, Marroquin A, Ochoa C, Goico J, Shuldiner AR, Buchanan TA : Changes in insulin sensitivity in response to troglitazone do not differ between subjects with and without the common, functional Pro12Ala peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene variant: results from the troglitazone in prevention of diabetes (TRIPOD) study. Diabetes Care, 2004. 27: p. 1365-8.

* Service d'endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Université Paris VI, Paris.

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