Seins et progestatifs
Jean BELAISCH
Les progestatifs de synthèse ont
été à l'origine d'une des plus grandes conquête de l'humanité
: la maîtrise de la reproduction grâce à la pilule. Ils ont été
largement utilisés depuis leur invention et on a fondé sur eux de très
grands espoirs. Il s'agit aujourd'hui d'établir un bilan aussi rigoureux que
possible de leurs avantages et des conséquences indésirables qu'ils peuvent
avoir. Sur ce point, les effets sur le sein méritent la plus grande attention.
Depuis quelques années, toutes
les publications concordent sur l'augmentation de fréquence du cancer du sein
sous THS, plus marquée après traitement œstroprogestatif qu'œstrogénique
seul.
On pourrait croire que le sujet est
clarifié et qu'il faut désormais en tirer les conséquences thérapeutiques
adéquates. Ce n'est absolument pas le cas, et de nouvelles interrogations se
profilent déjà, dont la plus importante est : tous les progestatifs sont-ils
néfastes ? N'en existe-t-il pas qui pourraient même avoir un effet bénéfique
protecteur ? Les modalités d'administration des progestatifs interviennent-elles
dans le risque de développement du cancer? Et enfin la contraception progestative
pure souffre-t-elle du même handicap ?
Ce sont les aspects de ces thèmes,
dont les répercussions sur la pratique gynécologique ne peuvent échapper
à personne, qui seront ici développés.
I. Les données actuelles de l'épidémiologie
Historique
1) MAUVAIS-JARVIS et son équipe,
ont insisté sur l'effet de prévention d'un cancer du sein que pouvaient
représenter les progestatifs chez la femme préménopausée.
« L'utilisation
de ce traitement en terme de prévention chez des femmes à risque (femmes
présentant une mastopathie bénigne) repose sur des bases physiopathologiques
précises. Ce traitement est, d'une part, substitutif de l'insuffisance en progestérone
souvent constatée lors des mastopathies bénignes et, d'autre part, inhibiteur
de l'action des estrogènes. L'évaluation en termes de risque du cancer
du sein des progestatifs dérivés de la 19 nortestosterone a montré
leur capacité à en diminuer le risque de façon significative. Les
résultats de cette évaluation sont importants car ils montrent qu'une
prévention primaire du cancer du sein est possible » (9).
Les données chez les femmes préménopausées sont à ce jour
fragmentaires et il est impossible de conclure sur les effets des progestatifs dans
cette situation. Ce sujet sera abordé brièvement plus loin à l'occasion
de la contraception ;
2) En ce qui concerne
la ménopause et le THS, les prises de position étaient aussi tranchées
et allaient toutes dans le même sens. En France, on considérait qu'il
était inconséquent, voire criminel, de donner uniquement des estrogènes
à une femme hystérectomisée et ménopausée, car on affirmait
que les progestatifs ne protégeaient pas seulement du cancer de l'endomètre
mais également du cancer du sein. Au mieux, on admettait que le progestatif
était neutre et qu'il fallait se fonder sur la meilleure tolérance subjective
de la femme au traitement estrogénique seul (OS) ou aux Oestro-Progestatifs
(OEP).
Ainsi lors de la conférence européenne
de consensus de Montreux (septembre 1995) deux orateurs ont défendu leur point
de vue. A Gorins, se fondant sur l'ensemble des publications alors disponibles,
avait conclu son exposé par la phrase de Shakespeare : Progestérone et
cancer du sein : « much ado about nothing ». Tandis que I. Persson, avec
une certaine prescience, avait écrit : « Contrairement aux effets protecteurs
observés sur l'endomètre, l'usage de progestatifs ne semble pas favorable
en ce qui concerne le risque de cancer du sein. Il est donc important de soupeser
très attentivement les bénéfices et les risques possibles des TH
de longue durée, en particulier lorsqu'ils comprennent l'administration de
progestatifs ». Mais ces deux auteurs ne parlaient peut-être pas des mêmes
progestatifs !
Après 1997, les preuves se sont
accumulées de l'augmentation du risque de cancer du sein (KS) par le traitement
mixte (OEP) par rapport aux traitements œstrogénique seul (OE).
Tableau
1995
COLDITZ The addition of progestins to estrogens does not reduce
the risk of breast cancer...
1997 V BERAL no evidence of marked difference
between preparations E or EP. (collaborative group...)
Mais le virage est amorcé par Colditz : 1998 COLDITZ
: 3 % vs 9 %
1999 MAGNUSSON : (RR x seulement si
dérivés 19norT) +3 %/an si E seul et 7 % si EP)
2000 ROSS 1.06 vs 1.24 (plus grand pour schéma
séquentiel)
2000 SCHAIRER 1.20 vs 1.40 ( +1% par an
si E seuls et 8% si EP)
2003 OLSSON 2 % vs 7% à 10 ans
2003 MILLIONWSC 1.30 vs 2 %
Le bras ECE seuls (0. 625mg/ j) de la WHI chez
les femmes hystérectomisées et suivies pendant 6,8 ans en moyenne a montré
une diminution du risque : x 0.77 ( 0.59-1.01) par opposition au bras oestroprogestatif
risque x 1,24 ( 1,01-1,54). (Voir FOURNIER (5).
Une dernière publication (octobre
2004) de CHEN rapportant les données sur les infirmières de BOSTON est
très impressionnante, car elle concerne uniquement les cancers ayant des récepteurs
E+ et P+. Ces cancers ont en effet des chances plus grandes d'être accélérés
par l'hormonothérapie. Non seulement le risque est plus grand quand le traitement
est combiné (<5 ans OE seul : risque relatif x 1,O2 et OEP x 1,74 ; et pour
un traitement de 5 à 9,9 ans, OE : risque x 1,37 et OEP x 2,05 ), mais
encore ces tumeurs sont apparues plus vite sous OEP que si la femme recevait des
estrogènes seulement (2).
Ainsi, l'addition de progestatifs semble
augmenter le risque par rapport aux THS purement œstrogénique. Et cette observation
paraît à la fois démontrée par la concordance de toutes les
études et bénéficier comme on le verra d'une plausibilité biologique.
Cependant, une étude récente
(portant sur un nombre considérable de femmes, et concernant les femmes françaises
donc plus à même de guider les gynécologues de notre pays) a montré
pour l'ensemble des femmes de la cohorte E3N suivies en moyenne pendant 5.8 ans,
des résultats analogues aux publications internationales : Œ seuls RR x 1.1
(0.8-1,6) et OEP x 1.3 (1.1-1,5), mais l'association Œ par voie cutanée et
P naturelle micronisée ne modifiait pas le risque de cancer du sein : RR 0.9
(0.7-1,2). L'analyse détaillée des effets différentiels des associations
OE-P avec les progestatifs de synthèse n'a pas encore été publiée.
Cet absence d'effet défavorables
a d'autant plus d'importance que les progestatifs utilisés dans les enquêtes
anglo-saxonnes étaient soit de la MPA soit du levonorgestrel, alors que les
femmes françaises reçoivent essentiellement des progestatifs de type pregnane.
Il persiste donc une possibilité
que le traitement combiné puisse ne pas être toujours néfaste sur
le plan mammaire comme pourraient le faire craindre les vastes études citées
plus haut. En outre, ce travail confirme la grande complexité du problème
qui fait évoquer la célèbre phrase de Paul ANDERSEN : « je
ne connais aucun problème si compliqué soit-il qui, lorsqu'on l'aborde
correctement, ne devienne encore plus compliqué ».
La contraception progrestative pure
Elle apporte des résultats contrastés
et dont l'analyse n'est pas aisée (étude cas témoins de Nouvelle
Zélande (10).
1) chez la femme de
25-34 ans le risque est augmenté : x 2,3 (1,2-4,3) pour les utilisatrices entre
2 et plus de 6 ans (très proche selon les auteurs du risque après dépôt
Provera : x2)).
2) Chez celles qui
ont entre 34 et 44 ans il n'y a pas de surrisque.
3) Chez celles qui
sont entre 44 et 54 ans le risque est diminué x 0.37.
4) Enfin lorsque le
temps écoulé depuis la première prise avait dépassé 10
ans, le risque était statistiquement réduit (x 0.44).
Dans l'ensemble il n'y avait pas d'effet
néfaste et le type de progestatif utilisé n'était jamais cité.
La contraception œstroprogestative
De façon générale les statistiques
ne montrent pas de conséquences sur le risque de cancer du sein de la prise
de pilules combinées.
II. Quelle valeur accorder à l'ensemble de ces
études
Une démarche classique est de les discuter
sur la base des biais des études épidémiologiques. Cette démarche
est brillamment adoptée par André GORINS (6).
Elle a un double inconvénient
:
1) elle explique difficilement
que la grande majorité des études ait abouti aux mêmes conclusions
alors que les biais ne sont pas les mêmes et que les études d'interventions
randomisées trouvent des résultats analogues à ceux des études
d'observation.
2) Il n'est humainement
pas possible de réaliser une étude sans biais.
3) En troisième
lieu, il est aujourd'hui clair qu'aucune nouvelle étude de grande envergure
ne peut être envisagée en France ou ailleurs, alors que manquent et l'argent
et plus grave : les patientes dont peu accepteront de participer à une étude
en double aveugle. Il faut donc accepter de se fonder sur les données aujourd'hui
disponibles.
Peut-on dans ce cas utiliser les
travaux de physiologie et de physiopathologie pour comprendre la différence
entre effet des oestrogènes et des œstroprogestatifs sur les seins ?
Malheureusement non, car on tombe alors
sur de nouvelles controverses, ces travaux ayant montré, selon les conditions
dans lesquelles les expériences étaient réalisées, selon que
les milieux de culture étaient riches ou appauvris, et selon qu'ils étaient
effectués sur des cellules isolées ou sur le corps de la femme, des résultats
radicalement opposés. Et cela sans compter les effets différentiels dépendant
de la famille du progestatif étudié.
Quels ont été les apports de l'expérimentation
?
Comme de nombreux travaux l'ont montré (voir
LAIDLAW (7)) contrairement à l'endomètre ou la prolifération épithéliale
est maximale à la fin de la période folliculaire, la prolifération
de l'épithélium mammaire est au plus bas en phase folliculaire et au plus
haut en phase lutéale quand l'endomètre est sécrétoire. D'où
la conclusion, en particulier de King (voir 7), que la progestérone est le
principal stéroïde mitogène du sein.
En ce qui concerne les cultures
des cellules normales du sein, les résultats ont été controversés
et le travail de LAIDLAW a confirmé l'absence d'un effet prolifératif
de la progestérone. Et pour les cellules malignes en culture, E2 semble le
principal mitogène, la Progestérone ne paraissant avoir que des effets
mineurs, voire inhibiteurs.
Cependant, à la différence
des cultures de cellules, lorsqu'on étudie in vivo le sein entier,
les influences hormonales sur les cellules stromales jouent un rôle essentiel
et les cytokines qu'elles secrètent influencent la prolifération épithéliale
et peuvent varier selon le type de progestatif. En outre, MENARD et coll. ont montré
que la prolifération des cellules des cancers mammaires in vivo variait
selon le stade du cycle menstruel et qu'elle était plus forte en phase lutéale
comme dans les cellules normales du sein (8).
Cette variabilité des résultats
fait conclure qu'il est pratiquement impossible de se fonder sur les données
expérimentales pour expliquer les données épidémiologiques.
Il y a bien une conclusion à tirer
de ces études : c'est la nécessité d'examiner toutes les facettes
d'une expérimentation publiée et jamais d'en lire seulement le résumé.
En particulier, la notion simple de l'accroissement du nombre des cellules en apoptose
à l'arrêt de la prise d'un progestatif, qui en théorie serait un
fait bénéfique, ne peut avoir de signification que s'il est observé
in vivo à la fois sur les cellules normales et sur les cellules pathologiques.
Et ces données ne semblent pas encore disponibles. On pourra trouver dans l'étude
plutôt optimiste de Joelle DESREUX (3), une analyse très nuancée
de ces effets.
III. Comment expliquer la différence
entre œstrogènes seuls et œstroprogestatifs
Les effets défavorables en apparence pourraient
résulter :
1. Du type de progestatif
Puisqu'il est démontré
que la progestérone est un facteur de différenciation, il est difficile
de comprendre qu'elle puisse avoir un effet négatif et on est alors poussé
à évoquer le rôle du type de progestatif administré.
La MPA est un dérivé
pregnane, mais qui possède un effet glucocorticoïde spécifique.
Le levonorgestrel
a un activité androgénique.
Les résultats
de l'étude française sont donc très attendus en ce qui concerne les
autres dérivés pregnanes très souvent utilisés en France (acétate
de nomégestrol, promégestone et médrogestone). Et il est du plus
grand intérêt de savoir s'ils se comportent comme la progestérone
naturelle ou de façon analogue aux autres progestatifs, utilisés en USA
et en Scandinavie. En ce qui concerne la modalité continue ou séquentielle
rappelons que pour Olsson la prise continue a des effets plus défavorables,
Ross observant l'effet inverse. L'effet d'augmentation de l'apoptose à l'arrêt
du progestatif rendrait compte des observations d'Olsson et de Magnusson (BRETTES)
(1).
2. Du terrain
Il y a toujours une
grande proportion de femmes hystérectomisées parmi les femmes qui ne recourent
qu'aux œstrogènes seuls. Ces femmes sont-elles comparables aux autres ?
Il est probable que
non, car la majorité des hystérectomies ont été faites pour
fibromes, hyperplasie endométriale hémorragique, adénomyose, pathologie
ovarienne, c'est-à-dire des femmes ayant probablement une sensibilité
accrue aux oestrogènes. Il est donc possible que l'addition d'estrogènes
à des doses non excessives chez des femmes déjà en surstimulation
œstrogénique, puisse ne pas avoir de conséquences.
Ce raisonnement parait
conforté par le fait que les femmes chez lesquelles le THS combiné a eu
les effets les plus défavorables ont été les plus minces. Dans le
travail de CHEN (2) concernant les infirmières de BOSTON, les femmes minces
ont été pratiquement les seules à souffrir de cancer ER+PR+ provoqué
par le THS. Ce risque pour la femme < 25 kg/m2 de BMI après
> 5 ans de THS était x 2,43 (95 % CI 1,96-3,01) tandis que si elles avaient
> 25 kg/m2, il était x 1,32 (95 % CI 1,09-1,61).
Or, comme le rappelle
cet auteur, l'obésité est associée avec des niveaux plus élevé
d'œstrogènes endogènes. Et on conçoit dès lors qu'un apport
supplémentaire d'œstrogènes ne puisse avoir des effets aussi notables
que lorsqu'il existait une carence.
3. Du type de cancer
L'étude de CHEN
montre que, lorsque le cancer ne possède pas de récepteurs de l'estradiol
et de la progestérone, il n'y a pas d'augmentation de fréquence chez
les femmes ayant été sous THS par rapport à celles ne l'ayant jamais
utilisé. Si les récepteurs sont positifs, le risque à plus de 10 ans
d'utilisation est accru, augmentation globale x 1,80 (95 % CI, 1,52-2,12) et lorsque
les récepteurs sont discordants, le risque est intermédiaire : RR 1,59.
L'intérêt
de cette publication est qu'elle permet, au moins dans les cas de cancers récepteurs
négatifs, de rassurer les femmes en ce qu'elles n'ont pas à avoir de
remords d'avoir utilisé un THS puisque celui-ci n'est vraisemblablement pas
responsable de leur cancer.
IV. Comment utiliser les données précédentes
?
Devant une femme ménopausée qui souffre
de troubles vasomoteurs.
La première notion à développer
est le rappel des avantages de l'œstrogénothérapie sur l'os, sur l'état
cardiovasculaire et très vraisemblablement neuronal, quand le traitement est
commencé tôt et sur la qualité de la vie chez les femmes souffrant
de bouffées de chaleur et de troubles génito-urinaires. La deuxième
concerne le risque de cancer du sein afin de savoir si la patiente accepte de le
courir en raison de son caractère très modéré ou si elle refuse
radicalement toute augmentation potentielle de ce risque. Cette diversité est
révélatrice des incertitudes médicales.
Le médecin et la patiente ont
quatre choix possibles s'ils décident de bénéficier des avantages
du traitement hormonal :
1. combiner le traitement
œstrogénique par voie cutanée à la progestérone naturelle micronisée.
2. choisir des doses
faibles d'estrogènes, qui ont un effet sur l'os et sur le bien être et
n'accroissent que très modestement le risque de cancer de l'endomètre.
La récente publication d'ETTINGER qui administre des doses ultra-faibles en
est un exemple type : 0,014 mg/j d'estradiol transdermique ce qui élève
de 4.8 pg/mL avant traitement à 8,5 pg/mL le taux d'E2 plasmatique
sans créer d'hyperplasie endométriale au bout de 2 ans (4). On doit aussi
rappeler que les cancers de l'endomètre provoqués par l'œstrogénothérapie
isolée qui sont la seule justification au THS combiné ne sont pas aussi
sévères et n'ont pas le même pronostic que les cancers du sein. Collins
(1980) avait montré que les femmes qui en étaient atteintes n'avaient
pas une mortalité supérieure aux femmes sous THS qui n'avaient pas de
cancer endométrial et Chu en 1982 que ces cancers de l'endomètre hormono-induits
avaient une survie bien meilleure que celle des cancers endométriaux spontanés.
Un calcul avait été réalisé dans la publication du Million Women
sur les effets néfastes relatifs supérieurs pour les cancers du sein que
pour ceux de l'endomètre. Cependant ce choix ne peut se concevoir que si l'on
a la certitude que la patiente se pliera à une surveillance gynécologique
étroite soit systématique (préférable) soit devant la moindre
métrorragie. Et cette modalité thérapeutique pourrait s'avérer
plus coûteuse que le traitements conventionnel.
Ou conseiller des
phytoestrogènes, qui chez certaines femmes mais non toutes, ont des effets
bénéfiques sur les bouffées de chaleur, en avertissant la patiente
de l'impossibilité de prévoir les effets dans son propre cas. Celles qui
souhaitent éviter les hormones sont souvent très satisfaites de cette
prise.
3. réduire le
risque du traitement combiné par la prise espacée de progestatifs par
exemple 15 jours tous les trois mois.
4. préférer
le recours à la Tibolone qui, selon certains travaux, n'augmenterait pas le
risque de cancer du sein et selon WHI, le multiplierait par 1,30.
5. et dans le futur
proposer les molécules d'antiprogestérone à la condition qu'elles
n'aient pas d'effet négatif sur le sein, (ce qui ne pourra être démontré
que par de nouvelles études dont il est difficile d'apprécier la durée).
V. Le concept de globalisation
En réalité, il n'est plus possible aujourd'hui
de ne s'attarder qu'à un aspect de la question, prescrire ou non un THS et
si oui selon quelle modalité ?
Si l'on décide de prescrire un
THS, il faut dans le même temps contrôler la pression artérielle,
ce qui réduira les risques d'AVC qui sont augmentés sous THS surtout
en cas d'hypertension. Ne pas prescrire d'estrogénothérapie en cas de
thrombophilie ou préférer les voies non orales (cutanées ou nasales).
Penser au raloxifène si les bouffées de chaleur et l'insomnie se sont
effacées. C'est-à-dire toujours choisir le traitement en fonction des
troubles dont se plaint la malade et des risques qu'elle court du fait d'une part
de la carence estrogénique et de l'autre des hormones prescrites et en prenant
en compte avant tout le choix propre de la femme. Il est, en effet, nécessaire
de conserver en permanence à l'esprit que le risque majeur que craignent les
patientes est celui du cancer du sein et que certains progestatifs, au moins, l'accroissent.
Mais il n'est pas exclu, et il est même très probable qu'en réalité
la protection des vaisseaux par l'estrogénothérapie soit plus bénéfique
pour nos patientes que, dans le sens opposé le risque que ce traitement leur
fait courir de cancer du sein ou de l'endomètre.
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