Principes du calcul de risque d'anomalie chromosomique

J.-P. BERNARD, Y. VILLE

Le dépistage consiste à séparer la population en deux groupes en fonction d'un ou de plusieurs tests : un groupe à bas risque et un groupe à haut risque à qui sera proposé un test diagnostique.

L'évaluation de ce dépistage repose sur deux indices, la sensibilité qui est le taux de sujets malades détectés, et le taux de tests positifs.

Par abus de langage, le terme de faux positif est employé pour évaluer le taux de test de positifs engendrant une procédure de diagnostic invasive, c'est-à- dire que dans ce contexte les faux positifs sont en fait la somme des faux et des vrais positifs, mais la valeur prédictive de ce test étant « malheureusement » faible, numériquement cet abus de langage n'a pas de conséquences.

Il existe bien sûr un lien entre la sensibilité et le taux de faux positif, pour un même test plus on acceptera de réaliser un grand nombre de gestes invasifs plus grand sera le nombre de sujets malades détecté donc plus grande sera la sensibilité. Lorsque l'on veut comparer deux tests ou deux politiques de dépistage il faut que l'une de ces deux valeurs soit constante : soit on compare la sensisibilité obtenue pour un taux de faux positif constant (5 % par exemple) soit on compare le taux de faux positif permettant d'obtenir la même sensibilité.

Pour qu'un paramètre (clinique, biologique ou échographique) puisse être utilisé comme test de dépistage, il faut que les distributions des sujets sains et des sujets malades obéissent à des lois normales et que ces distributions soient décalées, on peut apprécier cet « éloignement » par la différence entre les médianes. Plus les médianes sont décalées plus le test sera performant si deux distributions sont tellement éloignées que la valeur la plus élevée pour un sujet sain est inférieure à la valeur la plus faible pour un sujet malade ; en tenant compte des intervalles de confiance de la mesure on disposerait d'un test de diagnostic.

À ce jour, les tests dont nous disposons présentent des distributions qui se chevauchent c'est-à-dire que pour une valeur donnée de ce paramètre nous trouvons des sujet sains et des sujets malades. Imaginons que pour une maladie un seul paramètre modifie le risque d'être malade ; le risque peut être calculé de façon très simple par le rapport pour une valeur donnée entre le nombre de sujets malades et le nombre de sujets sains présentant cette caractéristique du risque.

En pratique, l'intérêt des calculs de risque tient au fait que de nombreux paramètres font varier ce risque ; il faudra donc établir un calcul plus complexe dans lequel on sommera pour une valeur donnée le risque initial (avant test) de chacun des sujets présentant cette valeur et on établira pour une valeur donnée le rapport entre le nombre de sujets malades que l'on estimait devoir trouver et le nombre de sujets que l'on a trouvé. Ce rapport qui est en fait un facteur de vraisemblance est plus connu sous le terme anglo-saxon de likelihood ratio (LH). Pour connaître le risque présenté par la patiente, on considère le risque qui est le sien avant d'appliquer le test et on le multiplie par le LH.

Un LH à 1 révèle un test dont la valeur du résultat est neutre, le risque de la patiente est identique avant et après le test. Un LH supérieur à 1 indique une augmentation du risque de base d'une patiente. Par exemple, un risque avant réalisation d'un test à 1/1000 soumis à un test dont le résultat fait apparaître un LH de 20 sera re-calculé à 1/1000 ¥ 20 =1/50. Un LH inférieur à 1 correspond à une diminution de risque ; un risque initial de 1/100 et un LH à 0,2 conduiront à un risque final de 0,2 ¥ 1/100 = 1/500.

Pour la trisomie 21, l'effet de l'âge maternel est celui qui est connu depuis le plus longtemps et le risque initial est donc celui-ci, qui augmente avec l'âge maternel. Ce risque doit être modulé par l'influence de l'âge gestationnel qui a un effet inverse puisque environ 40 % des fœtus trisomiques n'évolueront pas jusqu'au terme. Un troisième facteur participe au calcul initial du risque qui est l'antécédent d'aneuploïdie au cours d'une grossesse évolutive précédente. Ceci fait prendre en considération la probabilité d'une mosaïque germinale qui peut être évaluée à 0,75 %.

Ce risque initial pourra alors être modifié par tous les tests successifs de dépistage qui seront appliqués au premier et/ou au deuxième trimestre de la grossesse sans augmenter le nombre de faux positifs si la méthode des LH est appliquée pour chacun d'entre eux, sur le modèle suivant :

R fin = Rin ¥ LH1 ¥ LH2 ¥ ... LHn

Ces calculs sont rendus possibles par l'utilisation d'une unité de mesure commune. Celle-ci sera définie par l'utilisation de multiples d'une valeur médiane définie dans une distribution normale de valeurs qui nécessitera éventuellement une transformation logarithmique des valeurs observées dans la population normale afin que les valeurs observées puissent être exprimées en multiples de cette valeur médiane.

Ceci n'est vrai que dans le cas où chaque facteur de risque étudié est indépendant des autres. Ceci est le cas de l'âge maternel, l'âge gestationnel, la mesure de la clarté nucale, le dosage des marqueurs sériques et la présence de malformations fœtales diagnostiquées au deuxième trimestre.

Cette méthode séquentielle doit être préférée aux calculs successifs de risque pour lesquels le résultat du test le plus récent efface celui des précédents, et qui constitue une faute majeure de raisonnement médical, induit un nombre de faux positifs cumulatifs et donc de gestes invasifs coûteux en termes de pertes fœtales et d'économie de santé.

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