Choix d'un protocole de stimulation ovarienne avec analogue en Fécondation In Vitro

F. Olivennes

Le choix d'un protocole de stimulation ovarienne est un des éléments clefs du traitement en Fécondation In Vitro (FIV). En effet, la réponse ovarienne est probablement l'élément clef du pronostic de succès d'une tentative de Fécondation In Vitro. Si l'âge est un facteur pronostic en soi, la réponse au traitement de stimulation ovarienne est corrélée de manière plus marquée que l'âge aux taux de grossesse obtenus. Des lors, le clinicien de FIV se doit de proposer à la patiente le protocole de stimulation ovarienne le plus adapté à son cas et destiné à donner la meilleure réponse possible. De plus, il se doit de tenir compte de la réponse aux traitements antérieurs pour modifier le choix initial de protocole et ne pas proposer de manière répétée un protocole associé à des réponses sub-optimales. Le temps où presque toutes les patientes recevaient un protocole de stimulation ovarienne avec agoniste retard est terminé. La prescription du type de protocole de stimulation ovarienne doit être individualisée, même si les paramètres permettant le choix approprié restent controversés.

Les protocoles

Protocoles avec agonistes du GnRH (GnRH-a)

Les protocoles avec GnRH-a représentaient avant l'arrivée des antagonistes du GnRH, plus de 90 % des protocoles utilisés en FIV. Les GnRH-a permettent en effet d'éviter les ovulations prématurées et facilitent la programmation des cycles. Cette programmation est essentielle pour les centres importants afin de réguler l'activité et de diminuer la charge de travail du week-end. Les GnRH-a sont de plus responsables d'une augmentation des taux de grossesse qui semble essentiellement due à l'augmentation du nombre d'ovocytes. On distingue deux types de protocoles utilisant les GnRH-a : les protocoles courts et les protocoles longs. L'administration d'un GnRH-a induit une décharge initiale de FSH et de LH (le « flare-up ») qui dure environ 7 jours avant de donner un état d'hypophysectomie médicale réversible par désensibilisation de l'hypophyse à l'action de la GnRH hypothalamique. En France on utilise essentiellement la Triptoréline sous forme retard (Decapeptyl 3 mg® ou rapide Decapeptyl 0,1 mg®).

Protocole court

On utilise le flare-up, qui correspond à une élévation endogène de FSH, avant de prendre le relai par l'administration de gonadotrophine exogène. L'agoniste est donné du 2e au 9e jour du cycle et les gonadotrophines à partir du 4e jour. L'effet de désensibilistaion du GnRH-a persiste au delà du 7e jour, et permet de mener le protocole de stimulation à terme sans poursuivre l'administration. Les taux élevés d'estradiol soutenus par l'administration exogène de FSH évitent les saignements associés à la fin du flare-up observé en cycle naturel du fait de l'effondrement brutal d'E2 induit par la chute de FSH et LH. Un des inconvénients majeurs du protocole court est qu'il démarre au début du cycle et que la programmation est impossible. L'administration d'une pilule ou de progestatifs en fin de phase lutéale du cycle précédent, permet de prolonger artificiellement le cycle et de programmer le début du traitement.

Protocole long

On attend la désensibilisation pour débuter le traitement. Une fois cette désensibilisation obtenue, le démarrage du traitement peut intervenir au moment choisi par le clinicien. En effet, l'absence de sécrétion de FSH empêche toute croissance folliculaire. C'est l'administration exogène de gonadotrophines qui fera débuter le cycle. Le protocole long peut être réalisé avec des GnRH-a d'action rapide (injections quotidiennes nécessaires) ou retard (forme à libération prolongée). Le début du blocage peut être proposé en début de phase folliculaire ou en fin de phase lutéale. En début de phase folliculaire, l'agoniste doit être débuté aussi tôt que possible. En effet, l'effet flare-up peut stimuler la croissance folliculaire et favoriser la survenue de kystes du fait de l'absence de pic de LH. Il est recommandé de ne pas démarrer les injections au dela du 4e jour cycle et les injections au 1er ou 2e diminuent la fréquence de ces kystes. En phase lutéale, l'agoniste doit être donné à partir du 20e jour du cycle.

L'administration en phase lutéale permet d'obtenir une désensibilisation plus rapide (10 à 15 jours) par rapport à l'administration en phase folliculaire (15 à 21 jours). En pratique, l'utilisation d'un produit retard est souvent débutée au début du cycle mais il peut parfaitement être administré à J20. Les protocoles utilisant les produits d'action rapide (injections quotidiennes) sont souvent débutés en fin de phase lutéale ce qui permet de diminuer la durée des injections pour obtenir la désensibilisation. Les deux inconvénients majeurs des démarrages en phase lutéale sont le risque théorique de grossesse avec administration de GnRH-a, et le fait qu'en cas de cycles irréguliers ou longs, le 20e jour du cycle n'est pas toujours en phase lutéale. Il y a alors risque que le flare-up intervienne en fin de phase folliculaire et stimule de manière forte les follicules en croissance. On peut s'assurer que la patiente est en phase lutéale par la réalisation d'un dosage de progesterone qui doit être > 2ng/ml.

Il est aujourd'hui clairement établi que la dose de GnRH-a influence la réponse ovarienne. De plus, les conditionnements des agonistes disponibles en France n'ont pas réellement été mis en place avec des études de doses fines pour établir la dose minimale nécessaire. Il faut aussi savoir que les GnRH-a ont des puissances variables et qu'il existe des différences avec le produit choisi. Il est clair que certaines femmes répondent mal avec un protocole retard. Des études ont montré que la diminution de la dose d'agoniste utilisée permet d'améliorer la réponse ovarienne. L'utilisation d'un protocole débuté en phase lutéale réduit de plus la durée de traitement par GnRH-a et semble donner une réponse ovarienne meilleure. On peut de plus, diminuer la dose d'agoniste pour tenter d'améliorer encore plus la réponse.

Le protocole agoniste faible dose

On débute les injections de GnRH-a en fin de phase lutéale (J20) et l'on diminue par 2 ou par 4 la dose quotidienne d'agoniste. Ces injections sont poursuivies jusqu'au déclenchement à la même dose. En effet, certains auteurs avaient proposé de diminuer (ou même d'arrêter) l'agoniste au début de la stimulation. Des études ont montré que ces schémas avec paliers n'avait pas d'intérêt.

Plus récemment, il a été proposé un protocole pilule et agoniste du GnRH-a. Ce protocole de double blocage serait intéressant chez les femmes à risque élévé de réponse forte. La patiente débute par une pilule administrée à partir du premier jour des règles pendant 24 à 28 jours. Au 20e jour du cycle un protocole GnRH-a phase lutéale avec produits rapides est débuté. Il existe une dizaine de jours pendant lesquels la patiente prend simultanément la pilule et l'agoniste. Le reste du schéma est classique à l'arrêt de la pilule.

Pour être complet, il convient de décrire le protocole agoniste micro-dose qui ressemble au protocole court mais utilise des micro-doses (20 μg) injectées deux fois par jour pendant 7 jours. Il n'existe pas de possibilités en France de préparer des seringues pour les patientes (réglementation des pharmacieshospitalières et libérales) et la dilution est trop importante pour être simple. Ces micro-doses provoqueraient des micro-flare-up et ce protocole donnerait de bons résultats chez les mauvaises répondeuses.

Protocoles avec antagonistes

Les antagonistes du GnRH entraînent un effondrement immédiat de LH et FSH. Ils n'induisent pas de flare-up et il n'est donc pas nécessaire d'attendre la phase de désensibilsation. Ils peuvent donc être admistrés en cours de phase folliculaire pour prévenir la survenue d'un pic de LH. Il existe deux schémas d'utilisation des antagonistes du GnRH et deux produits à ce jour disponibles. L'antagoniste du GnRH (GnRH-nt) peut être donné en injections quotidiennes d'une dose faible (0,25 mg) ou avec une injection d'une dose plus forte (3 mg). Les deux produits sont le Cetrorelix (Cetrotide®) et le Ganirelix (Orgalutran®). L'administration peut se faire de manière fixe, dans lequel le GnRH-nt est administré à un jour fixe du cycle stimulation ovarienne, ou de manière flexible lorsque l'administration est débutée en fonction de la réponse ovarienne.

Le protocole doses multiples

On administre des doses quotidiennes de 0, 25 mg de Cetrorelix ouGanireli. Ces injections sont débutées au 6e jour de stimulation dans les protocoles fixes et lorsque le follicule dominant atteint 14 mm dans le protocole flexible le plus utilisé. Ces injections sont poursuivies jusqu'au déclenchement de l'ovulation. Il est essentiel de ne pas oublier une injection pour ne pas prendre le risque d'un pic de LH.

Le protocole dose unique

On administre une dose de 3 mg de Cetrorelix (le Ganirelix n'est pas utilisé en dose unique). Cette injection est faite au 7e jour en protocole fixe et lorsque qu'un follicule atteint 14 mm en protocole flexible. L'injection de 3 mg de Cetrorelix empêche tout pic de LH pendant 4 jours (96 heures). Si les critères de déclenchement ne sont pas atteints au bout de ces 4 jours, des injections quotidiennes de 0,25 mg doivent être débutées. La programmation des cycles avec antagonistes du GnRH se fait avec la pilule. Il n'existe pas à ce jour d'études permettant de départager les protocoles dose unique et doses multiples et les produits Cétrorelix et Ganirélix.

Le choix des protocoles

Les critères de choix des protocoles sont mal définis. Ils doivent évaluer la réponse ovarienne et prédire les réponses exagérées et le syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Il faut également tenter de dépister les femmes à risque de mauvaise réponse. On se base en pratique essentiellement sur les tests dit de « réserve ovarienne », sur l'âge et sur la réponse antérieure si des traitements ont déjà été faits. L'évaluation de la réserve ovarienne est aujourd'hui réalisée avec les dosages hormonaux. On dose la FSH, LH, E2 simultanément au 3e jour du cycle. Les patientes avec une LH élevée (rapport LH/FSH>1) sont a risque d'hyperréponse ovarienne. On confirmera l'existence d'ovaire multifolliculaire à l'aide de l'échographie réalisée le même jour (J3). L'association d'une hypertrophie du stroma et d'une hyperandrogénie orientera vers un syndrome des ovaires polykystiques. Les élévations de FSH et/ou E2 fond craindre une mauvaise réponse. Il faut toujours doser l'E2 avec la FSH car il existe un rétro-contrôle de la FSH par l'E2 et un E2 élevé(> 60-80pg/ml) est à considérer comme pathologique. L'E2 élevé est souvent associé à l'existence d'un ou plusieurs follicules >10 mm à l'échographie de J3 qui témoigne d'une accélération de la croissance folliculaire. Ceci est un signe d'insuffisance ovarienne a minima et est très péjoratif pour le pronostic.

Concernant la FSH, deux problèmes se posent dans l'interprétation des résultats. Tout d'abord les fluctuations d'un cycle à l'autre. Il est clairement démontré qu'un seul dosage anormal est le reflet d'un mauvais pronostic. L'existence de contrôles normaux ne doit pas être considéré comme rassurant. Il semble également qu'il n'y a pas d'interêt à traiter la patiente sur un cycle à FSH normale. Ceci n'améliore pas les chances de grossesse. Le deuxième problème est l'interprétation des valeurs du dosage, dont les seuils pathologiques varient en fonction du type de kit utilisé et donc du laboratoire.

Il est en pratique très difficile de définir une norme valable quel que soit le laboratoire. Il faut donc travailler avec quelques laboratoires « de référence » dont on connaît bien les normes. Il est quand même possible de dire que les FSH>10UI/L sont pathologiques dans tous les laboratoires et que ces valeurs doivent faire considérer la patiente comme à risque de mauvaise réponse. L'échographie de bilan au 3e jour du cycle permet le comptage des petits follicules antraux qui est probablement le meilleur paramètre de la réponse ovarienne. Il existe en effet des réponses très faibles à FSH normale. Ce compte de petits follicules antraux est cependant dépendant des compétences de l'échographiste et de la qualité de l'appareil qui conditionne la visualisation des follicules entre 3 et 7 mm. Les patientes ayant moins de 5 follicules par ovaire ont de forte chances d'avoir une réponse insufisante.

Le choix du protocole en pratique

• Patientes pour premier traitement à bilan normal : âge < 38 ans, FSH et E2 normaux, échographie à J3 normale, pas d'antécédent de mauvaise réponse.

On choisira soit un protocole agoniste retard, soit un protocole agoniste rapide débuté en phase lutéale à dose normale (triptoreline 0,1 mg/j), soit un protocole antagoniste dose unique ou multiple. La dose initiale de gonatrophine peut être de 150UI/j avec les protocoles agonistes rapides ou antagonistes dose unique ou multiple. Il semble préférable de débuter à 225UI avec le protocole retard. Différentes études ont montré que le protocole court était associé à des taux de grossesse inférieurs. Si certains médecins sont très satisfaits des protocoles antagonistes chez les « bonne répondeuses », d'autres retrouvent des résultats inférieurs en terme de grossesse.

• Patientes avec « réserve » diminuée sans antécédent confirmé de mauvaise réponse : âge > 38 ans, FSH élevée et/ou E2 > 60pg/ml à J3, nombre de follicules à J3 faible (<6).

Chez ces patientes, ont choisira préférentiellement le protocole agoniste rapide phase lutéale demi-dose (triptoreline 0,05 mg/J). Les gonadotrophines sont débutées à 225 ou 300 UI. Certains restent attachés au protocole court avec agoniste.

• Patientes avec un antécédent confirmé de mauvaise réponse

Il n'existe pas d'études prospectives randomisées de large effectif permettant de départager les différents protocoles. On entre dans les fameuses « cuisines » de la stimulation ovarienne. Si la mauvaise réponse a été observée avec un protocole agoniste retard, il faut proposer le protocole agoniste rapide phase lutéale demi-dose (triptoreline 0,05 mg/J). En cas de nouvel échec on peut alors essayer un protocole antagoniste, voire un protocole agoniste court. Les doses quotidiennes de gonadotrophines peuvent être augmentées à 375 IU, il ne semble pas y avoir d'intérêt à des doses plus élévées qui peuvent améliorer inconstamment le nombre de follicules mais pas les taux de grossesse. On a récemment proposé à des femmes jeunes (<36 ans) de réaliser des cycles naturels modifiés par l'ajout d'antagoniste du GnRH. Ce protocole reste à évaluer sur de large séries.

• Patientes avec syndrome des ovaires micropolykystiques ou multifolliculaires.

Ces patientes présentent un risque de réponse excessive et de syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Il est souvent proposé un protocole agoniste retard avec doses initiales de gonadotrophine faible (150 ou 75 UI/j). Plus récemment il a été proposé d'utiliser le protocole avec double suppression associant pilule et agoniste en phase lutéale. La réponse ovarienne est diminuée. On peut également proposer un protocole antagoniste car la réponse ovarienne (nombre de follicules et E2 ) est plus faible. Ce protocole permet de plus de déclencher avec une injection de Decapeptyl 0,1 mg qui réduit encore le risque d'HSO. Le soutien de la phase lutéale par Progesterone et Estrogènes est alors indispensable.

Conclusion

Le choix du protocole de stimulation ovarienne est une des étapes les plus importantes du traitement en FIV. Ce choix repose sur l'évaluation du statut ovarien basé sur les tests dits de réserve ovarienne (dosages de FSH,E2,LH à J3 et échographie à J3). On tient compte de l'âge et surtout des réponses aux stimulations antérieures. On a tendance aujourd'hui à abandonner le protocole agoniste retard au profit du protocole agoniste rapide débuté en phase lutéale. La réduction des doses d'agonistes dans ce schéma donne de bons résultats en cas de mauvaises réponses. La place des antagonistes sera mieux précisée lorsque le meilleur schéma de leur utilisation sera défini.

* Unité de Médecine de la Reproduction, Service de Gynécologie Obstétrique II - Hôpital Cochin - Paris.