Les XXIIe JTA
> Présentation
> Programme
> Comité scientifique
> Intervenants
> Contacter les JTA

En pratique
> S'inscrire
> Renseignements
> Hébergement
> Programme social
> Post-congrès

Les archives
> Andrologie
> Biologie
> Gynécologie
> Infertilité
> Médecine foetale
> Néonatologie
> Nutrition
> Obstétrique
> Pédiatrie
> Périnatalité
> Périnéologie
> Phlébologie
> Psychosomatique

Rechercher

Titre: Améliorer le taux de succès en AMP : mythe ou réalité Aspects cliniques
Année: 2005
Auteurs: - Hugues J.-N.
Spécialité: Infertilité
Theme: AMP

Améliorer le taux de succès
en AMP : mythe ou réalité
Aspects cliniques

J.N. HUGUES, I. CéDRIN-DURNERIN*

Durant les 20 dernières décennies, la prise en charge de l'assistance médicale à la procréation a incontestablement connu de nombreuses évolutions qui ont permis d'améliorer les résultats et le confort des patientes. Dans le domaine de la stimulation ovarienne, l'utilisation des agonistes du GnRH a certainement constitué le progrès le plus déterminant car elle a permis de contrôler réellement le moment optimal pour la ponction ovarienne et d'améliorer la taille de la cohorte recrutée, ainsi que le taux global de succès. Cependant, bien des effets, en particulier extra-hypophysaires des agonistes du GnRH, n'ont pas été clairement établis, ce qui rend quelque peu confus le débat actuel sur les antagonistes du GnRH. En effet, si ceux-ci ont apporté d'autres avantages réels pour la patiente et pour la simplification de la pratique clinique, ils ont parallèlement fait ressurgir de nombreuses questions scientifiques : qualité de la stimulation par les gonadotrophines, préparation optimale de l'endomètre... Des progrès substantiels sont donc à espérer mais ils ne seront possibles que grâce à une analyse critique des nouveaux protocoles thérapeutiques que ces questions ont suscités.

Deux aspects de la prise en charge clinique seront ici considérés : l'un concernera les progrès à attendre dans le domaine de la stimulation ovarienne, l'autre fera le point des conditions de transfert embryonnaire.

Le succès de la stimulation ovarienne

Celui-ci repose sur de nombreux éléments que nous analyserons séparément.

L'homogénéisation de la cohorte et le rôle des pré-traitements

C'est certainement un des points de la stimulation qui demeure le plus mal exploré. Ce fut certainement un bénéfice formidable de l'utilisation des agonistes du GnRH que de permettre, par une mise au repos fonctionnelle de l'hypophyse et donc de l'ovaire, une homogénéisation de la cohorte folliculaire. Néanmoins, beaucoup d'inconnus persistent sur les mécanismes d'action de ces agonistes qui, outre leur effets hypophysaires, peuvent potentiellement agir sur l'ovaire et les gamètes. L'avènement des antagonistes a, a de ce fait, reposé indirectement la question du recrutement folliculaire en terme non seulement quantitatif mais également qualitatif. Il est clair que l'absence de préparation de la cohorte ovarienne lors de l'utilisation classique des antagonistes du GnRH peut expliquer, en partie, le plus faible nombre de follicules et d'ovocytes habituellement rapportés (vs les protocoles agonistes). Ainsi on peut faire l'hypothèse que c'est la déplétion en LH précédent la stimulation qui pourrait favoriser l'homogénéisation de la cohorte voire améliorer sa qualité. Si tel était le cas, on devrait observer, avec les protocoles antagonistes, un réel bénéfice d'un pré-traitement par un œstro-progestatif sur l'homogénéisation de la cohorte. Or, les études évaluant les effets des œstro-progestatifs sur le recrutement folliculaire en terme quantitatif et qualitatif sont peu nombreuses et leur conclusions contradictoires.

Par ailleurs, le groupe de Clamart a proposé une approche différente : améliorer la synchronisation de la cohorte folliculaire par l'administration préalable d'œstrogènes naturels afin de bloquer la montée inter-cyclique de FSH puis de provoquer un rebond de FSH endogène pour « booster » le recrutement. Si un certain degré d'homogénéisation folliculaire a été obtenu (1), il reste encore à démontrer son impact sur le résultat global de la stimulation.

Ainsi, un des progrès pour l'avenir serait de mieux appréhender le rôle de ces pré-traitements sur la quantité et la qualité du recrutement folliculaire et sur ses conséquences pour le devenir du cycle.

Dose de départ de gonadotrophines : les facteurs prédictifs

Que ce soit dans le domaine de la stimulation ovarienne pour FIV ou hors FIV, la question du choix de la dose de départ des gonadotrophines est cruciale. En effet, une dose de départ inadaptée induit un risque conséquent d'annulation de cycle pour hyper ou hypo-réponse ou, du moins, augmente le nombre de contrôle lors de la stimulation et parfois en allonge la durée. Dans tous les cas, les conséquences sont néfastes pour le cycle considéré, que ce soit pour la patiente ou pour la société qui assume pleinement la charge financière de ces traitements.

Dans le domaine de la stimulation hors FIV, le groupe de Rotterdam a mis en évidence les facteurs prédictifs de la réponse au Citrate de Clomiphène et à la FSH (2, 3). Il ressort ainsi que l'indice de masse corporelle (IMC) est un indicateur principal du seuil de réponse ovarienne. Les autres facteurs prédictifs sont le taux de FSH basale et des androgènes (testostérone libre).

Dans le domaine de la FIV, l'IMC est également un facteur prédictif essentiel avec d'autres composantes telles que le tabac, le doppler ovarien, la FSH basale (4).

Ainsi, de nombreux modèles prédictifs ont vu le jour afin de guider le clinicien dans sa recherche de la dose de départ la plus adaptée. Néanmoins, ces modèles doivent être validés de manière prospective. De plus, ils reposent sur des situations caricaturales où l'objectif est d'obtenir le plus grand nombre de follicules, d'ovocytes et d'embryons. Très peu de données existent sur les modalités des « mild stimulations » qui visent à l'obtention d'un nombre limité d'ovocytes mais de qualité supérieure. C'est certainement l'un des domaines où l'investigation clinique mérite d' être développée.

Le produit utilisé : le calibrage du produit

Que l'on fait le choix d'utiliser les hormones d'extraction urinaire ou celles issues de la recombinaison génétique, il faut reconsidérer le problème de la quantité exacte de FSH délivrée par les fournisseurs industriels. En effet, la méthode utilisée pour calibrer, en terme d'activité biologique, la dose présente dans chaque ampoule mise sur le marché repose sur un test biologique décrit par Steelman et Pohley en 1953. Ce test consiste à mesurer la quantité de FSH présumée en administrant le lot à calibrer à des rats pré-pubères pendant 3 jours puis à sacrifier l'animal pour mesurer le poids de l'ovaire afin de le comparer à un poids d'ovaire obtenu à partir d'un standard de référence. Depuis cette époque, ce test a rendu certes service car il permettait de comparer le standard international et la quantité d'hormone supposée délivrée. Néanmoins, la variabilité de la mesure du poids de l'ovaire d'un rat à l'autre est telle que les Pharmacopées Européenne et Américaine ont accepté une variabilité de la réponse ovarienne comprise entre 80 et 125 % du standard international. Cette règle est commune à tous les essais biologiques dont la variabilité de la réponse est inhérente au modèle animal et non pas à la qualité de l'hormone produite. De ce fait, la variabilité autorisée de la mesure biologique a conduit à calibrer à 75 IU des lots dont la valeur biologique intrinsèque pouvait varier de 60 à 94 IU.

Dans le contexte actuel du choix de la dose la plus adaptée, il est clair qu'un test biologique ne peut plus répondre aux exigences de qualité. Pour cette raisons, et dans des domaines qui dépassent le cadre de la reproduction, les chercheurs ont mis au point une mesure par la masse pondérale du produit final permettant de s'affranchir dorénavant du test biologique. Ce fut le cas pour l'insuline, l'hormone de croissance, l'erythropoïétine, le facteur VIII... Ce n'est que dernièrement que cette approche fut rendue possible pour les hormones gonadotropes. En effet, un préalable essentiel est indispensable au calibrage par masse : la garantie absolue de la constance du produit. Pour ce qui concerne la FSH, la problématique était difficile car il s'agit d'une molécule complexe faite de sous unités protéiques et de chaînes glycosylées dont la teneur en acide sialique est variable et permet d'identifier des isoformes de FSH à pHi différents. Or, il a été établi depuis de nombreuses années que l'activité biologique et la demi-vie de la molécule de FSH sont différentes selon les isoformes. Il était donc essentiel de s'assurer de la stabilité du profil d'isoformes de la molécule de FSH d'un lot à l'autre avant d'utiliser le calibrage par mesure de la masse pondérale. Ceci fut réalisé récemment pour la Follitropine alfa dont la stabilité du profil d'isoformes a été contrôlée sur plus de 100 lots. Ainsi, sous réserve de ce contrôle de qualité, le calibrage par mesure de la masse pondérale a pu être réalisé par l'utilisation d'une simple chromatographie à haute pression (HPLC). Le résultat est l'obtention d'un produit calibré avec une très grande précision puisque la variabilité inhérente au test biologique (20 %) est réduite à 2 % avec l'HPLC. Ainsi, comme beaucoup d'autres hormones à visée thérapeutique, le calibrage s'exprime désormais en microgrammes avec une équivalence mesurée à 5.5 microgrammes.

De nombreuses études cliniques ont montré les avantages substantielles de cette nouvelle formulation de la FSH (5-7) . En effet, une ampoule calibrée de manière précise par la mesure de la masse pondérale permet d'améliorer l'homogénéité de la réponse ovarienne, de diminuer les risques d'annulation pour hyper ou hypo-réponse, de réduire les besoins de contrôle échographique et hormonal ainsi que la durée de la stimulation et le nombre d'ampoules utilisées. On peut aisément imaginer, même s'il reste à le chiffrer précisément, l'impact positif de cette nouvelle formulation en terme de coût financier. Souhaitons par conséquent que cette mesure par la masse pondérale soit généralisée à l'ensemble des gonadotrophines utilisées sur le marché.

La qualité de la phase folliculaire avec les antagonistes du GnRH

Pour les équipes habituées aux protocoles longs des agonistes du GnRH, il faut bien reconnaître que l'avènement des antagonistes du GnRH est venue modifier singulièrement les habitudes ... et les résultats des cycles de FIV-ICSI. Parmi les multiples raisons invoquées, l'une tient probablement aux modifications des critères habituels de la phase folliculaire : croissance folliculaire plus rapide, courbe des taux plasmatiques d'œstradiol cassée par l'administration finale de l'antagoniste du GnRH. Dans la mesure où les résultats avec ces nouveaux protocoles ont déçus certaines équipes, différentes utilisations du protocole antagoniste ont été proposées et testées : jour fixe ou flexible pour l'administration de l'antagoniste, augmentation concomitante des doses de gonadotrophines ou supplémentation en LH....sans pour autant améliorer significativement les taux de succès. Plus récemment, le groupe de Bruxelles a fait l'hypothèse d'une maturation endométriale inappropriée qu'il relie à une imprégnation en LH et en œstrogènes excessive en phase folliculaire. De ce fait, ce groupe recommande l'administration fixe (à J6 voire à J1) de l'antagoniste et un déclenchement précoce de l'ovulation (8). Bien qu'il s'agisse d'une hypothèse séduisante, de nombreuses inconnues persistent. En premier lieu, cette avance de maturation de l'endomètre n'est pas l'apanage des antagonistes puisqu'elle avait été préalablement rapportée avec les agonistes du GnRH (9). D'autre part, si le taux de LH au cours de la stimulation est un élément déterminant de la qualité endomètriale, on peut s'étonner de l'absence de différence observée selon le type de gonadotrophines utilisées. De plus, l'impact des pré-traitements par les œstro-progestatifs aurait du apparaître plus clairement.

Ainsi, le schéma d'utilisation idéale des antagonistes du GnRH demeure incertain et seuls des études multicentriques prospectives randomisées incluant un nombre conséquent de cycles permettront de faire des recommandations basées sur des évidences scientifiques.

La qualité de la phase lutéale

C'est également un facteur essentiel de succès. Les études réalisées du temps de l'usage unique des agonistes du GnRH avaient démontré l'absolue nécessité d'un soutien de la phase lutéale par les progestatifs, l'hCG ou les 2. En effet, la déplétion en LH hypophysaire induite par l'administration prolongée de l'agoniste se prolongeant en phase lutéale, un tel soutien se justifiait clairement. L'action brève mais réversible des antagonistes au niveau hypophysaire a permis d'espérer qu'un soutien de la phase lutéale n'était plus aussi nécessaire. Des études récentes ont, au contraire, montré qu'un soutien s'avérait indispensable. La raison principale tient, semble-t-il, à l'effet feed-back négatif de l'œstradiol sur la sécrétion hypophysaire de LH. Ainsi, toute situation d'hyperœstrogénie est susceptible de provoquer une sécrétion de LH endogène insuffisante en phase lutéale pour garantir un soutien adapté du corps jaune. Ainsi, la plupart des équipes prescrivent en phase lutéale une supplémentation par la progestérone naturelle mais hésitent à prescrire un soutien par l'hCG car le risque d'hyperstimulation ovarienne persiste. De ce fait, comme cela avait été montré lors d'études préalables lors desquelles la LH avait été utilisée pour le déclenchement de l'ovulation, il existe un risque potentiel de carence en œstrogène durant la phase lutéale. Pour cette raison, une supplémentation complémentaire de la phase lutéale par les œstrogènes naturels a été préconisée par certaines équipes, particulièrement dans les stimulations explosives telles que celles réalisées sur des ovaires micropolykystiques (10). Bien qu'il s'agisse d'une attitude logique, le seuil d'œstradiol plasmatique au delà duquel la prescription d'hCG doit être remplacée par l'administration d'œstrogènes n'est pas encore déterminé. C'est, à l'évidence, une question importante à débattre.

Ainsi, dans de nombreux domaines, la stimulation ovarienne en vue de FIV-ICSI est perfectible. De nouveaux protocoles d'études sont attendus pour tester ces différentes hypothèses.

Le transfert embryonnaire

C'est également un moment fort dans la prise en charge clinique du cycle de FIV-ICSI. Bien que de nombreux aménagements aient été proposés, il faut bien reconnaître que seule une minorité a fait la preuve de son efficacité (11). Néanmoins, le caractère atraumatique du transfert est reconnu comme un préalable indispensable au succès du cycle.

Transfert test

L'intérêt d'un transfert test avant le transfert réel a été préconisé pour éviter les aléas d'un transfert à l'aveugle : Bien que de nombreuses études aient été publiées, seule une étude randomisée et contrôlée est actuellement publiée et conclut à l'intérêt de transfert test.

Transfert échoguidé

Un transfert embryonnaire sous contrôle échographique semble, seulement dans certaines études, améliorer les taux de succès. Une méta-analyse récente conclut en faveur du transfert échoguidé.

Transfert vessie pleine

La réduction de l'angle cervico-utérin par le remplissage de la vessie semble efficace pour améliorer les conditions du transfert et les taux de grossesse. Néanmoins, aucun essai prospectif randomisé n'a été publié à ce jour pour confirmer cette publication.

Rôle du mucus cervical

Une seule étude rétrospective a conclu à l'intérêt de prélever le mucus cervical avant le transfert embryonnaire afin de réduire le risque de laisser les embryons à son contact. Néanmoins, ces résultats n'ont pas été encore confirmés de manière prospective.

Flushing du canal cervical

Une première publication avait signalé le bénéfice en terme de taux de grossesse d'un lavage vigoureux du canal cervical avec du milieu de culture. Ces résultats n'ont néanmoins pas été confirmés dans une étude prospective randomisée.

Type de cathéter

Des études complètement contradictoires ont été publiées dans ce domaine. Il semble en fait n'exister, selon les résultats d'une méta-analyse, aucune différence selon que l'on utilise un cathéter souple ou rigide. L'important reste que le transfert soit le plus atraumatique possible quelque soit la nature du cathéter.

Site du dépôt embryonnaire

Une seule étude ramdomisée a conclu à l'intérêt de déposer les embryons à 2 cm du fond utérin plutôt qu` à 1 cm pour augmenter le taux de grossesse clinique. Néanmoins, cette technique ne permet pas de réduire significativement le risque de grossesse extra-utérine.

Temps de repos post-transfert

Il paraît assez clair que le repos suivant le transfert peut être limité à 20 minutes et qu'un repos de durée supérieure n'apporte pas de bénéfice réel en terme de taux de grossesse.

Administration systématique d'antibiotiques

Bien qu'il soit clairement démontré que les taux de grossesse sont significativement diminués par le présence d'une infection du col utérin, aucune étude randomisée n'a encore été réalisée à ce jour pour démontrer l'intérêt d'un traitement antibiotique systématique. Le débat reste donc ouvert.

Rapports sexuels

Faut-il accepter voir recommander la pratique de rapports sexuels dans la période du transfert ? Peu de réponse scientifique (rôle des prostaglandines du sperme !), beaucoup d'a priori dans ce domaine. Une seule étude prospective randomisée a montré que, contrairement aux prévisions, les rapports sexuels non seulement ne diminuaient pas les chances de grossesse mais même l'augmentaient ! A confirmer....

Conclusion

Ainsi de nombreux aspects de notre pratique demeurent obscurs. Cela tient naturellement à la diversité des pratiques qui rend difficile l'analyse scientifique. Celle-ci passe obligatoirement par la réalisation d'études cliniques prospectives et randomisées, incluant un nombre suffisant de patients pour diminuer le risque de conclure, de façon inappropriée, à l'absence de différence significative. La convergence des résultats est probablement un gage de plus grande certitude que des méta-analyses réalisées pour dégager des tendances parfois trompeuses.

Bibliographie

[1]   FANCHIN R. et al. Luteal œstradiol pre-treatment coordinates follicular growth during controlled ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists. Hum. Reprod. 2003, 18 : 2698-703.

[2]   IMANI B. et al. Predictors of patients remaining anovulatory during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotrophic oligomenorrheic infertility. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83 : 2361-5.

[3]   MULDERS AM et al. Prediction of chances for success or complications in gonadotrophin ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility. RBM Online. 2003, 7 : 170-8.

[4]   POPOVIC-TODOROVIC B et al. A prospective study of predictive factors of ovarian response in « standard » IVF/ICSI patients treated with recombinant FSH. A suggestion for a recombinant FSH dosage normogram. Hum. Reprod. 2003, 18 : 781-7.

[5]   HUGUES JN. et al. Improvement of patient's response consistency to ovarian stimulation with r-FSH resulting from a new method for calibrating the therapeutic preparation. RBM Online 2003.6, 185-90.

[6]   BALLASCH J et al. Outcome from consecutive assisted reproduction cycles in patients treated with recombinant follitropin alfa filled by bio-assay and treated with recombinant follitropin alfa filled by mass. RBM Online 2004, 8 : 408-13.

[7]   YEKO T. et al. Cumulative ovulation and pregnancy rates according to recombinant h-FSH dosing : comparison of a neww formulation of follitropin alfa in vials versus the standard formulation of follitropin alfa in ampules. 2004 Meeting ASRM

[8]   KOULIBIANAKIS EM et al. Prolongation of the follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil. Steril. 2004, 82: 102-7.

[9]   MARCHINI M et al. Secretory changes in preovulatory endometrium during controlled ovarian hyperstimulation with Buserelin acetate and human gonadotropins. Fertil. Steril. 1991, 55 :717-21.

[10]   PRITTS EA. et al. Luteal phase support in infertility treatment : a meta-analysis of the randomized trials. Hum. Reprod. 2002. 17 :2287-99.

[11]   SALLAM HN. Embryo transfer-a critique of the factors involved in optimizing pregnancy success. Advances i Fertility and reproductive medicine. Proceedings of the 18th World Congress on Fertility and Sterility Montreal May 2004. Elsevier 111-118.

* Service de Médecine de la Reproduction - Hôpital Jean Verdier, Bondy 93143 - Université Paris XIII, France.

46   J.N. HUGUES, I. CéDRIN-DURNERIN

   AMéLIORER LE TAUX DE SUCCèS EN AMP : MYTHE OU RéALITé   47

48   J.N. HUGUES, I. CéDRIN-DURNERIN

   AMéLIORER LE TAUX DE SUCCèS EN AMP : MYTHE OU RéALITé   49

50   J.N. HUGUES, I. CéDRIN-DURNERIN

   AMéLIORER LE TAUX DE SUCCèS EN AMP : MYTHE OU RéALITé   51

52   J.N. HUGUES, I. CéDRIN-DURNERIN