Améliorer le taux de succès en
AMP : mythe ou réalité Aspects cliniques
J.N. HUGUES, I. CéDRIN-DURNERIN*
Durant les 20 dernières décennies,
la prise en charge de l'assistance médicale à la procréation a incontestablement
connu de nombreuses évolutions qui ont permis d'améliorer les résultats
et le confort des patientes. Dans le domaine de la stimulation ovarienne, l'utilisation
des agonistes du GnRH a certainement constitué le progrès le plus déterminant
car elle a permis de contrôler réellement le moment optimal pour la ponction
ovarienne et d'améliorer la taille de la cohorte recrutée, ainsi que le
taux global de succès. Cependant, bien des effets, en particulier extra-hypophysaires
des agonistes du GnRH, n'ont pas été clairement établis, ce qui rend
quelque peu confus le débat actuel sur les antagonistes du GnRH. En effet,
si ceux-ci ont apporté d'autres avantages réels pour la patiente et pour
la simplification de la pratique clinique, ils ont parallèlement fait ressurgir
de nombreuses questions scientifiques : qualité de la stimulation par les gonadotrophines,
préparation optimale de l'endomètre... Des progrès substantiels sont
donc à espérer mais ils ne seront possibles que grâce à une
analyse critique des nouveaux protocoles thérapeutiques que ces questions ont
suscités.
Deux aspects de la prise en charge
clinique seront ici considérés : l'un concernera les progrès à
attendre dans le domaine de la stimulation ovarienne, l'autre fera le point des
conditions de transfert embryonnaire.
Le succès de la stimulation ovarienne
Celui-ci repose sur de nombreux éléments
que nous analyserons séparément.
L'homogénéisation de la cohorte et le rôle
des pré-traitements
C'est certainement un des points de la stimulation
qui demeure le plus mal exploré. Ce fut certainement un bénéfice
formidable de l'utilisation des agonistes du GnRH que de permettre, par une mise
au repos fonctionnelle de l'hypophyse et donc de l'ovaire, une homogénéisation
de la cohorte folliculaire. Néanmoins, beaucoup d'inconnus persistent sur les
mécanismes d'action de ces agonistes qui, outre leur effets hypophysaires,
peuvent potentiellement agir sur l'ovaire et les gamètes. L'avènement
des antagonistes a, a de ce fait, reposé indirectement la question du recrutement
folliculaire en terme non seulement quantitatif mais également qualitatif.
Il est clair que l'absence de préparation de la cohorte ovarienne lors de l'utilisation
classique des antagonistes du GnRH peut expliquer, en partie, le plus faible nombre
de follicules et d'ovocytes habituellement rapportés (vs les protocoles agonistes).
Ainsi on peut faire l'hypothèse que c'est la déplétion en LH précédent
la stimulation qui pourrait favoriser l'homogénéisation de la cohorte
voire améliorer sa qualité. Si tel était le cas, on devrait observer,
avec les protocoles antagonistes, un réel bénéfice d'un pré-traitement
par un œstro-progestatif sur l'homogénéisation de la cohorte. Or, les
études évaluant les effets des œstro-progestatifs sur le recrutement folliculaire
en terme quantitatif et qualitatif sont peu nombreuses et leur conclusions contradictoires.
Par ailleurs, le groupe de Clamart
a proposé une approche différente : améliorer la synchronisation
de la cohorte folliculaire par l'administration préalable d'œstrogènes
naturels afin de bloquer la montée inter-cyclique de FSH puis de provoquer
un rebond de FSH endogène pour « booster » le recrutement.
Si un certain degré d'homogénéisation folliculaire a été
obtenu (1), il reste encore à démontrer son impact sur le résultat
global de la stimulation.
Ainsi, un des progrès pour l'avenir
serait de mieux appréhender le rôle de ces pré-traitements sur la
quantité et la qualité du recrutement folliculaire et sur ses conséquences
pour le devenir du cycle.
Dose de départ de gonadotrophines : les facteurs
prédictifs
Que ce soit dans le domaine de la stimulation
ovarienne pour FIV ou hors FIV, la question du choix de la dose de départ des
gonadotrophines est cruciale. En effet, une dose de départ inadaptée induit
un risque conséquent d'annulation de cycle pour hyper ou hypo-réponse
ou, du moins, augmente le nombre de contrôle lors de la stimulation et parfois
en allonge la durée. Dans tous les cas, les conséquences sont néfastes
pour le cycle considéré, que ce soit pour la patiente ou pour la société
qui assume pleinement la charge financière de ces traitements.
Dans le domaine de la stimulation hors
FIV, le groupe de Rotterdam a mis en évidence les facteurs prédictifs
de la réponse au Citrate de Clomiphène et à la FSH (2, 3). Il ressort
ainsi que l'indice de masse corporelle (IMC) est un indicateur principal du seuil
de réponse ovarienne. Les autres facteurs prédictifs sont le taux de FSH
basale et des androgènes (testostérone libre).
Dans le domaine de la FIV, l'IMC est
également un facteur prédictif essentiel avec d'autres composantes telles
que le tabac, le doppler ovarien, la FSH basale (4).
Ainsi, de nombreux modèles prédictifs
ont vu le jour afin de guider le clinicien dans sa recherche de la dose de départ
la plus adaptée. Néanmoins, ces modèles doivent être validés
de manière prospective. De plus, ils reposent sur des situations caricaturales
où l'objectif est d'obtenir le plus grand nombre de follicules, d'ovocytes
et d'embryons. Très peu de données existent sur les modalités des
« mild stimulations » qui visent à l'obtention d'un nombre
limité d'ovocytes mais de qualité supérieure. C'est certainement
l'un des domaines où l'investigation clinique mérite d' être développée.
Le produit utilisé : le calibrage du produit
Que l'on fait le choix d'utiliser les hormones
d'extraction urinaire ou celles issues de la recombinaison génétique,
il faut reconsidérer le problème de la quantité exacte de FSH délivrée
par les fournisseurs industriels. En effet, la méthode utilisée pour calibrer,
en terme d'activité biologique, la dose présente dans chaque ampoule mise
sur le marché repose sur un test biologique décrit par Steelman et Pohley
en 1953. Ce test consiste à mesurer la quantité de FSH présumée
en administrant le lot à calibrer à des rats pré-pubères pendant
3 jours puis à sacrifier l'animal pour mesurer le poids de l'ovaire afin de
le comparer à un poids d'ovaire obtenu à partir d'un standard de référence.
Depuis cette époque, ce test a rendu certes service car il permettait de comparer
le standard international et la quantité d'hormone supposée délivrée.
Néanmoins, la variabilité de la mesure du poids de l'ovaire d'un rat à
l'autre est telle que les Pharmacopées Européenne et Américaine ont
accepté une variabilité de la réponse ovarienne comprise entre 80
et 125 % du standard international. Cette règle est commune à tous les
essais biologiques dont la variabilité de la réponse est inhérente
au modèle animal et non pas à la qualité de l'hormone produite. De
ce fait, la variabilité autorisée de la mesure biologique a conduit à
calibrer à 75 IU des lots dont la valeur biologique intrinsèque pouvait
varier de 60 à 94 IU.
Dans le contexte actuel du choix de
la dose la plus adaptée, il est clair qu'un test biologique ne peut plus répondre
aux exigences de qualité. Pour cette raisons, et dans des domaines qui dépassent
le cadre de la reproduction, les chercheurs ont mis au point une mesure par la masse
pondérale du produit final permettant de s'affranchir dorénavant du test
biologique. Ce fut le cas pour l'insuline, l'hormone de croissance, l'erythropoïétine,
le facteur VIII... Ce n'est que dernièrement que cette approche fut rendue
possible pour les hormones gonadotropes. En effet, un préalable essentiel est
indispensable au calibrage par masse : la garantie absolue de la constance du produit.
Pour ce qui concerne la FSH, la problématique était difficile car il s'agit
d'une molécule complexe faite de sous unités protéiques et de chaînes
glycosylées dont la teneur en acide sialique est variable et permet d'identifier
des isoformes de FSH à pHi différents. Or, il a été établi
depuis de nombreuses années que l'activité biologique et la demi-vie de
la molécule de FSH sont différentes selon les isoformes. Il était
donc essentiel de s'assurer de la stabilité du profil d'isoformes de la molécule
de FSH d'un lot à l'autre avant d'utiliser le calibrage par mesure de la masse
pondérale. Ceci fut réalisé récemment pour la Follitropine alfa
dont la stabilité du profil d'isoformes a été contrôlée
sur plus de 100 lots. Ainsi, sous réserve de ce contrôle de qualité,
le calibrage par mesure de la masse pondérale a pu être réalisé
par l'utilisation d'une simple chromatographie à haute pression (HPLC). Le
résultat est l'obtention d'un produit calibré avec une très grande
précision puisque la variabilité inhérente au test biologique (20
%) est réduite à 2 % avec l'HPLC. Ainsi, comme beaucoup d'autres hormones
à visée thérapeutique, le calibrage s'exprime désormais en microgrammes
avec une équivalence mesurée à 5.5 microgrammes.
De nombreuses études cliniques
ont montré les avantages substantielles de cette nouvelle formulation de la
FSH (5-7) . En effet, une ampoule calibrée de manière précise par
la mesure de la masse pondérale permet d'améliorer l'homogénéité
de la réponse ovarienne, de diminuer les risques d'annulation pour hyper ou
hypo-réponse, de réduire les besoins de contrôle échographique
et hormonal ainsi que la durée de la stimulation et le nombre d'ampoules utilisées.
On peut aisément imaginer, même s'il reste à le chiffrer précisément,
l'impact positif de cette nouvelle formulation en terme de coût financier.
Souhaitons par conséquent que cette mesure par la masse pondérale soit
généralisée à l'ensemble des gonadotrophines utilisées
sur le marché.
La qualité de la phase folliculaire avec les antagonistes
du GnRH
Pour les équipes habituées aux protocoles
longs des agonistes du GnRH, il faut bien reconnaître que l'avènement
des antagonistes du GnRH est venue modifier singulièrement les habitudes ...
et les résultats des cycles de FIV-ICSI. Parmi les multiples raisons invoquées,
l'une tient probablement aux modifications des critères habituels de la phase
folliculaire : croissance folliculaire plus rapide, courbe des taux plasmatiques
d'œstradiol cassée par l'administration finale de l'antagoniste du GnRH. Dans
la mesure où les résultats avec ces nouveaux protocoles ont déçus
certaines équipes, différentes utilisations du protocole antagoniste ont
été proposées et testées : jour fixe ou flexible pour l'administration
de l'antagoniste, augmentation concomitante des doses de gonadotrophines ou supplémentation
en LH....sans pour autant améliorer significativement les taux de succès.
Plus récemment, le groupe de Bruxelles a fait l'hypothèse d'une maturation
endométriale inappropriée qu'il relie à une imprégnation en
LH et en œstrogènes excessive en phase folliculaire. De ce fait, ce groupe
recommande l'administration fixe (à J6 voire à J1) de l'antagoniste et
un déclenchement précoce de l'ovulation (8). Bien qu'il s'agisse d'une
hypothèse séduisante, de nombreuses inconnues persistent. En premier lieu,
cette avance de maturation de l'endomètre n'est pas l'apanage des antagonistes
puisqu'elle avait été préalablement rapportée avec les agonistes
du GnRH (9). D'autre part, si le taux de LH au cours de la stimulation est un élément
déterminant de la qualité endomètriale, on peut s'étonner de
l'absence de différence observée selon le type de gonadotrophines utilisées.
De plus, l'impact des pré-traitements par les œstro-progestatifs aurait du
apparaître plus clairement.
Ainsi, le schéma d'utilisation
idéale des antagonistes du GnRH demeure incertain et seuls des études
multicentriques prospectives randomisées incluant un nombre conséquent
de cycles permettront de faire des recommandations basées sur des évidences
scientifiques.
La qualité de la phase lutéale
C'est également un facteur essentiel de succès.
Les études réalisées du temps de l'usage unique des agonistes du
GnRH avaient démontré l'absolue nécessité d'un soutien de la
phase lutéale par les progestatifs, l'hCG ou les 2. En effet, la déplétion
en LH hypophysaire induite par l'administration prolongée de l'agoniste se
prolongeant en phase lutéale, un tel soutien se justifiait clairement. L'action
brève mais réversible des antagonistes au niveau hypophysaire a permis
d'espérer qu'un soutien de la phase lutéale n'était plus aussi nécessaire.
Des études récentes ont, au contraire, montré qu'un soutien s'avérait
indispensable. La raison principale tient, semble-t-il, à l'effet feed-back
négatif de l'œstradiol sur la sécrétion hypophysaire de LH. Ainsi,
toute situation d'hyperœstrogénie est susceptible de provoquer une sécrétion
de LH endogène insuffisante en phase lutéale pour garantir un soutien
adapté du corps jaune. Ainsi, la plupart des équipes prescrivent en phase
lutéale une supplémentation par la progestérone naturelle mais hésitent
à prescrire un soutien par l'hCG car le risque d'hyperstimulation ovarienne
persiste. De ce fait, comme cela avait été montré lors d'études
préalables lors desquelles la LH avait été utilisée pour le
déclenchement de l'ovulation, il existe un risque potentiel de carence en œstrogène
durant la phase lutéale. Pour cette raison, une supplémentation complémentaire
de la phase lutéale par les œstrogènes naturels a été préconisée
par certaines équipes, particulièrement dans les stimulations explosives
telles que celles réalisées sur des ovaires micropolykystiques (10). Bien
qu'il s'agisse d'une attitude logique, le seuil d'œstradiol plasmatique au delà
duquel la prescription d'hCG doit être remplacée par l'administration
d'œstrogènes n'est pas encore déterminé. C'est, à l'évidence,
une question importante à débattre.
Ainsi, dans de nombreux domaines, la
stimulation ovarienne en vue de FIV-ICSI est perfectible. De nouveaux protocoles
d'études sont attendus pour tester ces différentes hypothèses.
Le transfert embryonnaire
C'est également un moment fort dans la prise
en charge clinique du cycle de FIV-ICSI. Bien que de nombreux aménagements
aient été proposés, il faut bien reconnaître que seule une minorité
a fait la preuve de son efficacité (11). Néanmoins, le caractère
atraumatique du transfert est reconnu comme un préalable indispensable au succès
du cycle.
Transfert test
L'intérêt d'un transfert test avant
le transfert réel a été préconisé pour éviter les
aléas d'un transfert à l'aveugle : Bien que de nombreuses études
aient été publiées, seule une étude randomisée et contrôlée
est actuellement publiée et conclut à l'intérêt de transfert
test.
Transfert échoguidé
Un transfert embryonnaire sous contrôle échographique
semble, seulement dans certaines études, améliorer les taux de succès.
Une méta-analyse récente conclut en faveur du transfert échoguidé.
Transfert vessie pleine
La réduction de l'angle cervico-utérin
par le remplissage de la vessie semble efficace pour améliorer les conditions
du transfert et les taux de grossesse. Néanmoins, aucun essai prospectif randomisé
n'a été publié à ce jour pour confirmer cette publication.
Rôle du mucus cervical
Une seule étude rétrospective a conclu
à l'intérêt de prélever le mucus cervical avant le transfert
embryonnaire afin de réduire le risque de laisser les embryons à son contact.
Néanmoins, ces résultats n'ont pas été encore confirmés
de manière prospective.
Flushing du canal cervical
Une première publication avait signalé
le bénéfice en terme de taux de grossesse d'un lavage vigoureux du canal
cervical avec du milieu de culture. Ces résultats n'ont néanmoins pas
été confirmés dans une étude prospective randomisée.
Type de cathéter
Des études complètement contradictoires
ont été publiées dans ce domaine. Il semble en fait n'exister, selon
les résultats d'une méta-analyse, aucune différence selon que l'on
utilise un cathéter souple ou rigide. L'important reste que le transfert soit
le plus atraumatique possible quelque soit la nature du cathéter.
Site du dépôt embryonnaire
Une seule étude ramdomisée a conclu
à l'intérêt de déposer les embryons à 2 cm du fond utérin
plutôt qu` à 1 cm pour augmenter le taux de grossesse clinique. Néanmoins,
cette technique ne permet pas de réduire significativement le risque de grossesse
extra-utérine.
Temps de repos post-transfert
Il paraît assez clair que le repos suivant
le transfert peut être limité à 20 minutes et qu'un repos de durée
supérieure n'apporte pas de bénéfice réel en terme de taux de
grossesse.
Administration systématique d'antibiotiques
Bien qu'il soit clairement démontré
que les taux de grossesse sont significativement diminués par le présence
d'une infection du col utérin, aucune étude randomisée n'a encore
été réalisée à ce jour pour démontrer l'intérêt
d'un traitement antibiotique systématique. Le débat reste donc ouvert.
Rapports sexuels
Faut-il accepter voir recommander la pratique
de rapports sexuels dans la période du transfert ? Peu de réponse scientifique
(rôle des prostaglandines du sperme !), beaucoup d'a priori dans ce
domaine. Une seule étude prospective randomisée a montré que, contrairement
aux prévisions, les rapports sexuels non seulement ne diminuaient pas les chances
de grossesse mais même l'augmentaient ! A confirmer....
Conclusion
Ainsi de nombreux aspects de notre pratique demeurent
obscurs. Cela tient naturellement à la diversité des pratiques qui rend
difficile l'analyse scientifique. Celle-ci passe obligatoirement par la réalisation
d'études cliniques prospectives et randomisées, incluant un nombre suffisant
de patients pour diminuer le risque de conclure, de façon inappropriée,
à l'absence de différence significative. La convergence des résultats
est probablement un gage de plus grande certitude que des méta-analyses réalisées
pour dégager des tendances parfois trompeuses.
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* Service de Médecine
de la Reproduction - Hôpital Jean Verdier, Bondy 93143 - Université Paris
XIII, France. 46 J.N.
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