Comment gérer les problèmes de prostate et vasculaires
dans le cadre du traitement
androgénique ?

J. BELAïSCH

Aujourd'hui les effets bénéfiques du traitement par les androgènes sont bien connus de tous les médecins (BHAZIN (1a)).

Dans le même temps une atmosphère de suspicion envers toute administration prolongée d'hormones s'est installée dans le grand public et chez les médecins. Les effets potentiels sur la prostate et sur l'appareil cardiovasculaire ont été de tout temps les freins à l'androgénothérapie. Qu'en est-il en 2004 ?

Le risque prostatique

La question du cancer de la prostate et du risque de développement de ce cancer sous l'action des androgènes administrés prend une importance plus grande encore que par le passé depuis que l'étude WHI a fait jouer un rôle majeur au THS combiné estroprogestatif dans les survenues de cancer du sein.

Cependant, les opinions les plus variées se sont exprimées sur ce risque alors qu'elles sont fondées sur des travaux dont certains sont apparemment tout à fait fiables.

Trois données sont à prendre en compte pour avoir une vision d'ensemble de la question.

1 - Le cancer se développe à un âge ou habituellement les taux de testostérone ont décliné. Et la courbe de la fréquence de plus en plus grande de ce cancer croise celle de la baisse progressive des testostérones plasmatiques totale et biodisponible. Le cancer de la prostate ne semble pas lié aux taux de testostérone plasmatique selon Carter (1). Cependant Shaneyfelt (9) a fait une méta analyse dont il ressort que les hommes dont la testostérone est dans le quartile le plus élevé, ont un risque double de faire un cancer de la prostate (IC à 95% 1-4,20).

Enfin, on avait observé dans les cancers familiaux que la testostérone des patients étaient souvent à des taux faibles.

2 - L'estradiol pourrait jouer un rôle important dans le développement du cancer prostatique, ce qui conduit à évoquer un effet différent de l'administration de la testostérone et de la SDHT qui elle n'est pas aromatisable.

3 - Le plus grand nombre de travaux dévolus à l'administration prolongée des androgènes concerne les hypogonadismes des sujets jeunes tandis que les études concernant les hommes âgés sont relativement plus rares. Les premiers travaux ne peuvent être simplement extrapolés aux hommes souffrant d'andropause. Et dans l'état actuel des choses, on ne dispose donc pas de données permettant de se faire une opinion ferme, malgré certaines assertions dépourvues de nuances.

Les précautions obligées

Si l'on prend en compte la fréquence des cancers prostatiques, et le fait qu'il soit un des principales causes de mortalité masculine dans les pays développés, on comprend qu'il soit nécessaire pour le médecin prescripteur de prendre le maximum de précautions et que de toutes façons, ce sujet devra être abordé franchement et longuement avec le patient à qui l'on estime utile une administration d'androgènes.

On peut immédiatement ajouter que les discordances dans les observations épidémiologiques sont très vraisemblablement expliquées par un polymorphisme génétique et une répartition variable des récepteurs a et b de l'estradiol. L'ensemble de ces sources de diversité conduisant à des métabolismes probablement très variés des androgènes et des estrogènes. Ces polymorphismes sont d'ailleurs l'objet de publications de plus en plus nombreuses Plummer (8).

Aussi toutes les thèses peuvent-elles être appuyées sur des enquêtes épidémiologiques apparemment de qualité, mais qui ne s'appliquent en fait qu'à la population qui avait été étudiée.

L'hypertrophie prostatique bénigne

Accessoirement, on peut affirmer que l'hypertrophie prostatique bénigne n'est pas habituellement l'objet de préoccupations, à la fois, en raison de sa fréquence, de son évolution difficilement prévisible et de son pronostic généralement favorable. On a coutume de considérer que, hormis les formes avec manifestation obstructive elle ne constitue pas une contre indication et que de toutes façons, la nécessité absolue d'une surveillance de la prostate et des troubles mictionnels sous androgènes, exclut toute évolution défavorable liée à l'existence d'un adénome de la prostate.

Dernière donnée, la surveillance du sujet hypogonadique suite à un traitement prolongé de testostérone, n'a jamais montré de développement supraphysiologique de la prostate qui grossit seulement jusqu'à des valeurs normales Nieschlag et al. (7).

Cancer de la prostate et androgènes

La thèse la plus cohérente sur le sujet semble bien avoir été résumée par T. Flam (5).

L'incidence de cancer « latent » de la prostate est d'environ 30 % chez les sujets de plus de 60 ans. Ce cancer, sensible aux androgènes, est susceptible de subir une poussée brutale sous l'effet des androgènes ; un exemple a été donné par Curran (3) qui a observé une multiplication par 20 du taux de PSA et l'apparition dans les 6 mois qui ont suivi l'administration intramusculaire de testostérone d'un nodule palpable.

Il est donc indispensable de pratiquer un bilan exhaustif de l'état prostatique avant toute administration de testostérone et de surveiller l'état prostatique par un bilan au bout de 3 mois, puis semestriel. En revanche, ce n'est pas la testostérone qui provoque l'initiation d'un cancer de novo. Si donc le bilan de départ et la surveillance ne révèlent aucune anomalie, les examens pourront être répétés tous les ans (TR, PSA) éventuellement échographie qui pourrait permettre selon les modalités habituelles de proposer un complément d'examen par biopsie prostatique.

Dans le futur, un futur proche, on fera très vraisemblablement une étude génétique à la recherche des polymorphismes qui accroissent le risque de survenue de cancer de la prostate. Parmi ceux-ci l'haplotype CYP3A4 * 1B/CYP3A 5*3 est associé à un risque accru (Plummer (8)).

Il semble bien que, dans le cas de cancers familiaux, il soit préférable d'éviter cette androgénothérapie.

Les questions accessoire mais significatives

Deux questions secondaires se posent néanmoins :

Première question : la notion de limites physiologiques. Selon F. Comhaire (2) la courbe reliant cancer de prostate et testosteronémie aurait la forme d'un U. les taux trop bas et trop élevés seraient associés à un risque plus fort.

Deuxièmement : les effets différentiels de la testostérone et de la DHT. Il n'existe aucune étude épidémiologique démonstrative mais on peut imaginer, si le rapport E2/T est un facteur étiologique de cancer de la prostate que l'administration de DHT puisse être bénéfique, ou en tout cas, être moins à même de favoriser la survenue de cancer. B. de Lignières (4) tire argument de l'absence de modification prostatique observée sous DHT par une équipe finlandaise dans une étude en double aveugle pour proposer de façon préférentielle la DHT percutanée (Kunelius (6)). PS. Snyder a aussi noté qu'il y avait eu 16 évènements prostatiques après traitement par la testostérone donnée pendant 3 ans, et 11 sous placebo. Mais cet auteur considère comme évènement prostatique, le simple fait d'une augmentation « within the nomal range » de la PSA, ce qui parait un peu outrancier (10 et 11) .

Le risque cardio-vasculaire

Avec la série d'articles « détruisant » les bénéfices auparavant admis du traitement substitutif oestrogéno-progestatif chez la femme, les médecins sont désormais sur leur garde chaque fois qu'il s'agit de juger d'effets à long terme d'une administration hormonale. Une autre considération concerne les marqueurs intermédiaires qui sont tombés en désuétude et auxquels on ne croit plus guère en matière de pathologie cardio-vasculaire.

Comme en outre le nombre des études prolongées d'administration d'androgènes à l'homme âgé est limité, aucun andrologue ne s'aventurera à émettre un jugement tranché dans ce domaine.

Le changement d'attitude des 20 dernières années

Pendant des années, on avait considéré que les androgènes étaient plutôt défavorables à l'état artériel des sujets de sexe masculin puisque les hommes souffrent plus tôt et plus souvent que la femme d'accidents vasculaires. Mais les travaux récents semblaient contredire cette façon de penser.

Aujourd'hui il paraît impossible d'avoir une opinion précise et étayée sur des données fiables.

Il n'est cependant pas justifié en se fondant sur le trop fameux principe de précaution de risquer de faire perdre des bénéfices de santé aux hommes présentant une carence androgénique, qu'il s'agisse de sujets jeunes hypoandres ou de sujets âgés dont la déficience androgénique est moins bien définie.

Sans être manichéen, on doit prendre en considération deux caractères qui distinguent radicalement les 2 sexes.

1 - Les hommes ont une attente principale : celle d'un retour à une activité sexuelle satisfaisante ou au moins de la réapparition d'une érection acceptable.

II - Les médecins connaissant la fragilité artérielle masculine ne sont pratiquement jamais négligents face à une pathologie qui pourrait relever d'un accident vasculaire, ce qui n'est pas le cas vis à vis des femmes.

Depuis les études Hers et WHI il ne semble pas que l'on puisse espérer obtenir un effet hormonal de protection artérielle, du moins lorsqu'on s'adresse à des hommes âgés, ce qui est le cas pour la grande majorité des patients en andrologie. Le propos de cette revue de la littérature est donc plutôt de vérifier si l'on peut espérer une absence de nuisance de la testostérone chez ces sujets.

D'un autre côté les hommes jeunes dont l'état nécessite un traitement androgénique prolongé sont des sujets souffrant d'une carence certaine et leur déficit androgénique doit nécessairement être corrigé. La discussion sur d'éventuels effets néfastes se pose donc plutôt en termes de molécules et de voie d'administration à choisir.

Les données de la littérature sur la question des effets des androgènes
sur l'appareil cardiovasculaire sont très variées

Cette variabilité pourrait la conséquence de deux ordres de faits :

1 - Le polymorphisme génétique et la biodisponibilité des androgènes qui sont des facteurs essentiels. Nous les avons détaillés dans notre exposé fait l'an dernier aux JTA. De même que la question capitale des

2 - parentes et différences entre androgéno et œstrogénothérapie comme entre hommes et femmes !

Ce sont là deux sujets de grand intérêt et qu'il est nécessaire de bien analyser pour nuancer les effets désastreux de WHI.

Lorsque des substances à effet androgénique sont administrées à la femme, elles conduisent très rapidement à la sortie hors des limites relativement étroites de la physiologie des constantes du sang, en particulier lipidiques.

Dans le sexe masculin, s'il n'existe pas de concordance absolue entre les publications, ce sont plutôt des effets bénéfiques que néfastes sur ces constantes qui ont été observés après androgénothérapie. Cependant ceux-ci sont généralement modestes, et leur conséquences cliniques sont inconnues.

Si on se fondait jusqu'ici sur les effets des androgènes sur les marqueurs conventionnels de l'athérosclérose, on tend à mettre aujourd'hui en doute leur signification.Les effets des androgènes sur les paramètres biologiques chez le sujet hypogonadique ou chez l'homme âgé

1 - Les lipides

Il apparaît en effet que leur intérêt est limité, qu'il s'agisse du Cholestérol et ses fractions, de la Lp(a) ou des facteurs de coagulation. Rappelons d'ailleurs que l'action de la testostérone sur les endothélines, l'agrégation plaquettaire, la fibrinolyse et les facteurs de coagulation est complexe (Bonithon-Kopp 1998 ((2a). Et compte tenu que la Testostérone a des effets directs sur plusieurs facteurs vasoactifs tels que prostacyclines et thromboxane A2, on peut admettre avec A. Vermeulen que le résultat global de l'action des androgènes ne peut être facilement prévu. (14a).

D'ailleurs même l'abaissement du cholestérol HDL longtemps considéré comme un témoin défavorable est aujourd'hui discuté puisqu'il peut témoigner d'une augmentation du retour hépatique du cholestérol.

2 - Les relations entre la testosterone circulante, la répartition des graisses et le métabolisme hydrocarboné

a - Testostérone et repartition des graisses

On a observé en général que plus la testostérone plasmatique est élevée plus bas sont les triglycérides et la résistance à l'insuline et plus haut le HDLcholestérol (Smuda) (16a).

Les excès de graisse abdominale sont inversement liés au taux de T libre (Vermeulen A. 1999) (13a) et cela indépendamment de l'âge qui accroît cette localisation des graisses. Or la graisse viscérale est corrélée au risque vasculaire et au risque de diabète non insulino dépendant. Le sens de la relation entre l'abaissement de la T libre et l'obésité n'est pas tout à fait clair. Cependant, Tenover (1998) (12a) a montré que l'administration de T réduisait la masse graisse chez le sujet âgé androgénodéficient.

Chez la femme, la majorité des travaux a montré que lorsque la testostérone libre est élevée (c'est-à-dire hors des limites physiologiques) et la SHBG basse, on observe une augmentation de fréquence de l'insulino résistance et de diabète non insulino dépendant et une augmentation de fréquence des facteurs de risque cardiovasculaires, mais non d'accidents cardiovasculaires! Ces corrélations étant plus fortes pour l'abaissement de la SHBG que pour l'élévation de la testostérone (Haffner (4a)).

Chez l'homme, Marin et coll.(6a) comme Rebuffé Scrive (8a) ont montré que l'administration de testostérone par voie IM à des hommes présentant une adiposité centrale et un taux bas d'androgènes, diminuait l'adiposité viscerale et la résistance à l'insuline, probablement en inhibant la lipoprotéine lipase ce qui favorise la lipolyse et la mobilisation des triglycérides. Simon a également observé une amélioration de la sensibilité à l'insuline chez l'homme à testostérone basse traité par les androgènes (10a). Cet effet sur la sensibilité à l'insuline, la fibrino- et la lipo-lyse sont considérés comme à l'origine des effets bénéfiques potentiels de la testostérone par Vermeulen et Kaufman au même titre que l'action directe sur les parois des artères (15a).

b - Testosterone et diabète

Les taux de testostérone sont plus bas chez les patients souffrant d'un diabète de type II que chez les sujets témoins (Stellato 2000) (11a).

3 - Les autres effets des androgènes sur l'appareil cardio-vasculaire ont eux aussi perdu de leur signification puisqu'ils étaient pratiquement tous favorables avec les œstrogènes mais que dans la pratique ces effets bénéfiques ne se sont pas exercés.

Cependant, baisse de la pression artérielle, augmentation du flux artériel intra-coronarien chez les patients atteints de coronarite, effets bénéfiques sur la fonction endothéliale, toutes les observations vont pratiquement dans le sens d'une réduction des facteurs de risque. Ce qui est une constatation plutôt rassurante et le plus souvent attribuée à l'aromatisation en estradiol de la testostérone.

Mais qu'en est-il des observations spécifiques ?

Relations directes entre androgènes et athérosclérose

La publication le plus souvent citée est ancienne, c'est celle de Phillips et al (7a) montrant une corrélation inverse entre les taux de T et la gravité de la maladie coronarienne.

Toutefois une publication néerlandaise plus récente, vient confirmer le probable rôle bénéfique des androgènes quand ils sont à des taux physiologiques. Le degré d'athérosclérose était mesuré par radiographies de l'aorte abdominale reflétant l'altération de l'intima. Les hommes situés dans le plus haut tertile de T et de T libre avaient par rapport à ceux appartenant au tertile le plus bas un risque de 0,4 (CI à 95 % 0.2-0.9). Un effet protecteur des taux élevés de SDHEA était aussi suggéré (Hak (5a))).

D'un autre côté l'effet direct des androgènes sur le muscle cardiaque a souvent été considéré par certains cardiologues comme des plus utiles et d'une grande efficacité.

La recommandation de l'International Society for the Study of Aging Male (voir Cuzin (3a))tient compte de ces tendances. En effet si elle demande un bilan lipidique avant toute androgénothérapie et une surveillance après 3 mois puis un an, elle ajoute que si aucune altération ne s'est manifestée (et si le sujet ne modifie pas son poids) la surveillance sera la même que pour les sujets du même âge.

Quelle molécule choisir ?

On peut choisir de se limiter à l'administration de testostérone aromatisable et peut-être d'éviter la voie orale? - en ne visant que l'obtention d'une valeur physiologique de testostérone, c'est-à-dire la valeur moyenne normale d'un adulte jeune.

Dans ces conditions il est probable que l'on ne doit craindre aucun effet nocif sur le plan cardiovasculaire et même que l'on puisse espérer créer alors les conditions d'un risque cardio-vasculaire optimal.

Néanmoins, le THS féminin nous a enseigné une prudence dont il serait risqué de se départir. Et d'autre part, l'étude de la bibliographie montre qu'on ne dispose pas de données sur les points les plus importants que sont la mortalité cardiovasculaire ou l'incidence des infarctus du myocarde. Mais cette carence pourrait résulter de l'absence d'études d'envergure assez grande pour permettre d'en tirer d'utiles conclusions

En revanche toute administration provoquant des taux supra physiologiques pourrait être nocive.

Les formes injectables retard, les gels, les patches dans certains pays, sont les plus employés.

L'undécanoate de testostérone est également d'utilisation commode par voie orale, au cours des repas.

Il est difficile de connaître les effets de la DHT dont B. de Lignières (4) se fait le champion. La molécule n'est évidemment pas aromatisable et pourrait donc ne pas bénéficier de tous les avantages de la testostérone malgré certaines observations favorables. En tous cas dans cette éventualité la surveillance des lipides et directement cardiovasculaire doit être plus étroite.

Les androgènes surrénaliens

On ne peut entièrement éluder la question de la DHEA et de ses relations avec l'état de l'appareil cardio-vasculaire.

Les corrélations entre taux endogène et état cardiovasculaire ne vont pas toutes dans le même sens de même que les travaux rapportant les résultats d'une administration de cette prohormone. Les hommes qui tirent un bénéfice en terme d'activité sexuelle de cette molécule (voir 9a) accepteront probablement une surveillance étroite de ses effets vasculaires.

Les associations de médicaments

Les études effectuées chez les femmes à la ménopause, en particulier l'étude HERS, ont montré qu'il n'y avait pas (ou peu) à attendre de bénéfices de l'estrogénothérapie chez les femmes sous statines. Il n'en est peut-être pas de même pour les hommes recevant des androgènes mais il ne semble pas y avoir d'études rapportant les effets de ces associations. D'autres substances, comme les ezetemibes inhibent l'absorption du cholestérol, elles pourraient contribuer à l'amélioration du profil lipidique des hommes âgés.

La décision d'androgénothérapie

Si la décision est prise, on ne dépassera donc pas les doses physiologiques et le suivi doit être très rigoureux : contrôle du poids, de la pression artérielle, de l'existence d'apnées du sommeil, du taux de testostérone (certains prônent celui de la testostérone libre plus incertain car difficile à doser) des lipides et peut-être de l'épaisseur des parois des carotides, de la prostate par la clinique et le dosage des PSA, enfin de l'hématocrite. Et on n'hésitera pas à interrompre temporairement ou définitivement le traitement devant toute anomalie.

En conclusion

Il est désormais manifeste que l'on ne doit chercher à traiter que les hommes qui en éprouvent le besoin. Car ils ont plus de chances que les autres d'adhérer à cette forme de thérapeutique.

Mieux vaut aussi qu'ils aient été longuement informés des doutes actuels sur les effets des androgènes sur le risque de cancer de la prostate et qu'ils ne craignent pas d'affronter ce risque.

Si comme de nombreux auteurs ont tendance à le penser, la testostérone non aromatisable était dangereuse pour les vaisseaux et la testostérone bénéfique en raison des bienfaits des estrogènes sur l'arbre artériel, tandis que l'inverse pourrait être vrai en ce qui concerne le risque prostatique, il faudrait choisir la molécule à administrer aux hypogonadiques âgés selon le degré de risque prostatique ou vasculaire qu'ils présentent. Ce qui ne serait qu'une petite complication supplémentaire !

Une dernière note s'appliquant aux médecins français : seul un suivi bien organisé de tous les patients soumis à une androgénothérapie au long cours pourrait fournir un outil utile pour la gestion de la prévention artérielle des générations futures et lever les doutes concernant le risque prostatique.

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