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Titre: Le ganglion sentinelle en pathologie mammaire : indications actuelles et limites
Année: 2004
Auteurs:
Spécialité: Gynécologie
Theme: Cancer du sein

Le ganglion sentinelle
en pathologie mammaire :
indications actuelles et limites

E. SEBBAN

Introduction

En cas de cancer invasif du sein, le traitement chirurgical classique comporte l'éxérèse de la tumeur qui est accompagnée d'un curage axillaire systématique.

La connaissance de l'état ganglionnaire est indispensable car il s'agit du principal facteur pronostique et elle passe obligatoirement par la chirurgie, l'examen clinique, les examens morphologiques ou l'adénectomie à l'aveugle étant peu fiable pour déterminer l'atteinte ganglionnaire (40 % de faux positifs et négatifs).

Sur le plan anatomoclinique, les modalités de l'envahissement ganglionnaire sont connus depuis longtemps (Travaux de Geneviève Contesso) : il débute à la partie basse de la pyramide axillaire (niveau 1 de Berg) et progresse vers le haut (niveaux 2 et 3), l'envahissement isolé (skip metastasis) de ganglions de niveau 3 étant exceptionnel.

Le prélèvement du ganglion sentinelle (GS) a pour but d'éviter un curage axillaire, seule technique jusqu'alors fiable d'appréciation ganglionnaire.

La connaissance de l'état ganglionnaire passe par la réalisation d'un curage axillaire du premier et du deuxième étage de Berg.

La technique du GS est l'une des avancées chirurgicale la plus intéressante dans la prise en charge du cancer du sein depuis l'avènement du traitement conservateur.

Définition

Le GS est théoriquement le premier ganglion auquel aboutit le drainage lymphatique de la tumeur primitive.

Sa localisation et son exerese constitue la biopsie du GS.

Le concept implique que si un envahissement ganglionnaire axillaire se produit, il passe obligatoirement par ce premier relai.

L'analyse histologique du GS est donc théoriquement prédictive de celle de la totalité des autres ganglions.

Les premières publications de cette technique concernent le mélanome et le cancer du testicule.

Problématique posée

Il faut établir une comparaison entre le curage axillaire standard dont on connaît la fiabilité mais aussi la morbidité potentielle à court et à long terme avec une technique dite miniinvasive :

- est elle fiable ?

- y a t il une conséquence éventuelle sur la survie ?

- y a t il une augmentation des récidives axillaires ?

alors qu'elle est largement diffusée dans la presse scientifique et auprès du grand public.

Doit on attendre encore des annees avant de proposer cette technique en dehors d'essais ?

Rappel sur le curage axillaire

L'interet du curage axillaire systématique en cas de tumeur mammaire maligne est remis en cause depuis la diffusion de la technique de prélèvement et d'identification du ganglion sentinelle.

La publications de plusieurs études récentes laisse à supposer qu'en cas de tumeur de petite taille, le curage axillaire classique pourrait etre supplanté à plus ou moins brève échéance par cette nouvelle technique.

Objectifs du curage axillaire

Jusqu'à présent, la thérapeutique chirurgicale classique comporte l'éxérèse complète de la tumeur, accompagnée d'un traitement de l'aisselle par un curage axillaire classique.

L'objectif est triple :

- diagnostique

- pronostique

- thérapeutique

Il permet d'évaluer l'envahissement ganglionnaire éventuel, avec instauration de thérapeutiques adjuvantes adaptées et assure aussi le contrôle local de la maladie.

Il fait partie du traitement chirurgical classique de toute tumeur mammaire maligne, qu'il s'agisse d'une mammectomie ou d'un traitement conservateur.

Il consiste à prélever une dizaine de ganglions axillaires dans une zone anatomique déterminée par :

- en haut la veine axillaire

- le nerf du grand dentelé en dedans

- le pédicule du grand dorsal en dehors.

Il s'agit du facteur pronostique essenciel, qui conditionne le traitement adjuvant, avec en cas d'envahissement ganglionnaire une indication à un traitement par chimiothérapie et à l'extension de la radiothérapie au champ ganglionnaire situé au dessus du curage.

Il concerne le niveau 1 et 2 de Berg (partie basse et moyenne de la pyramide axillaire).

La probabilité d'envahissement ganglionnaire axillaire est essentiellement fonction de la taille de la tumeur primitive mais aussi de son type histologique, du jeune age de la patiente et du grade dans la classification de Scarff et Bloom :

- 23 % des patientes porteuses de tumeurs T0 et T1 sont N+

- 52 % des T2

- 70 % des T3.

On peut donc en déduire que près de 80 % des patientes opérées pour un T1 auront un curage axillaire inutile.

Mais on peut aussi conclure que le curage axillaire sera nécessaire dans :

- près de 20 % des T1

- 50 % des T2

- 70 % des T3.

Parallèlement, la population des patientes atteintes de cancer du sein s'est profondément modifiée dans les 20 dernières années : les cancers sont diagnostiqués de plus en plus précocément, sur des tumeurs plus petites qui ont un faible risque d'envahissement ganglionnaire.

Près de 20 % des patientes sont actuellement opérées à un stade infra clinique, avec un faible risque d'envahissement ganglionnaire.

C'est pourquoi plusieurs équipes ont proposé la réalisation du prélèvement du ganglion sentinelle.

Est il licite de proposer un geste dont la morbidité n'est pas nulle si son utilité est discutable ?

Morbidité du curage axillaire

Le problème du curage axillaire tel qu'il est pratiqué classiquement (niveau I et II de Berg) est qu'il est grevé d'une morbidité non négligeable à court ou à long terme :

- Complications précoces : lymphocèle axillaire, lymphorrée et douleurs.

- Complications tardives : ankylose de l'épaule, raideur, paresthésies et gros bras ou lymphoedème. Ces complications tardives représentent la morbidité principale du curage.

- La lymphorrhée est une complication précoce quasi obligatoire, due à la section des canaux lymphatiques.

D'autre part, le curage nécessite un drainage post opératoire d'au moins 48 heures qui conditionne la durée d'hospitalisation.

Toutes les séries ou les auteurs ou les auteurs se sont passé de drainage se sont soldés par un lymphocèle quasi systématique nécessitant des ponctions itératives.

Certaines équipes ont proposé le capitonnage de l'aisselle en réalisant une myoplastie des muscles grand dorsal, grand dentelé et grand pectoral : on peut alors se passer de drainage et cela permet effectivement de diminuer les lymphocèles post opératoires au détriment d'une modification de l'esthétique du creux axillaire.

Les colles biologiques à base de thrombine n'ont pas démontré leur efficacité.

Quant aux douleurs, elles siègent surtout au niveau de la face interne de l'avant bras et sont dues au non respect des perforants intercostaux et du nerf cutané médial du bras.

Il est donc intéressant d'effectuer un curage dit « fonctionnel » qui respecte vascularisation et innervation de l'aisselle, c'est-à-dire respect classique du pédicule du grand dorsal et du nerf du grand dentelé, des perforants intercostaux, de la mammaire externe et du nerf cutané médial.

Les complications tardives sont variables et sont en rapport avec 2 types de lésions :

- des lésions des pédicules vasculo nerveux, des pédicule du grand dorsal et du grand dentelé

- des lésions des canaux lymphatiques.

Les 2 types de lésions entrainent à des degrés divers :

- ankylose ou raideur de l'épaule

- des paresthésies, essenciellement à la face interne de l'avant bras

- ces séquelles tardives peuvent aller jusqu'au lymphoedeme, voire le redoutable gros bras dont la thérapeutique est très aléatoire.

Principe du ganglion sentinelle

Sur le plan anatomique, l'envahissement ganglionnaire se fait de bas en haut de la base de la pyramide de l'aisselle en direction du sommet, du premier vers le troisième étage de Berg.

L'existence de saut métastatique est exceptionnel et le GS est donc le premier ganglion axillaire métastatique.

Le GS représente le premier relai du territoire de drainage lymphatique de la tumeur mammaire et est donc le premier ganglion à etre envahi en cas d'atteinte ganglionnaire.

Le principe du GS est d'obtenir la meme information sur le statut ganglionnaire que par un curage axillaire classique, sans en avoir la morbidité. Son application au cancer du sein est récente mais avait déjà été proposée pour les mélanomes.

Les deux premières équipes à l'avoir appliqué sont américaine (GIULIANO) et italienne (VERONESI).

Technique d'identification

En préambule, il est impératif de rappeler que la technique du GS est une technique d'équipe dite filière sentinelle concernant le chirurgien, l'anatomopathologiste et le médecin nucléaire.

Deux techniques sont proposées à l'heure actuelle, radio isotopique et colorimétrique, à l'aide de traceurs lymphophiles , que l'on va injecter au contact de la tumeur et qui vont migrer de cette tumeur vers le GS ou ils vont se concentrer.

Technique radio isotopique

Il s'agit de l'injection de colloide marqué au technetium 99, l'injection s'effectuant la plupart du temps en zone péri tumorale, qui reste le lieu d'injection privilégié.

On injecte 200microcurie en 4 points.

Celle ci doit avoir lieu maximum 18 heures avant l'intervention et a donc lieu en général la veille.

Des clichés de scintigraphie peuvent etre effectués par la suite, mais l'étape principale est représentée par la détection per opératoire du GS à l'aide de la sonde gamma manuelle.

L'étape principale a lieu au bloc opératoire : on repère préalablement à l'aide de la sonde le point précis ou est situé ce GS et une fois l'incision classique dans l'aisselle du curage axillaire effectuée, on passe à l'étape de détection per opératoire du GS à l'aide de la sonde gamma qui repère la radio activité.

Tous les ganglions hyperfixants seront donc retirés et un examen extemporané sera effectué sur ceux-ci.

Bien entendu, en cas de positivité, un curage axillaire complet classique sera réalisé.

On s'assurera de la disparition per opératoire de toute radioactivité dans le creux axillaire.

Les ganglions hyperfixants ne sont pas forcément les ganglions métastatiques et il est impératif de retirer tous les ganglions présentant une radio activité.

Technique au colorant bleu

La technique colorimétrique repose sur l'injection d'un colorant bleu liposoluble, le bleu patenté.

3 ml de colorant bleu vital sont injectés en zone péri tumorale ou intradermique quelques minutes avant l'éxérèse de la tumeur mammaire et un massage du sein est alors effectué pour aider à la diffusion du colorant.

Après l'ablation tumorale est effectuée l'incision cutanée en regard du creux axillaire et on repère alors le lymphatique bleuté conduisant au ganglion sentinelle.

Quelle que soit la technique utilisée, l'examen anatomo pathologique est fondamental et comporte 3 étapes :

- L'examen anatomo pathologique extemporané du GS.

- L'examen histologique standard de la tumeur et des ganglions.

- Une étude complémentaire (immuno histo chimie) à la recherche de micro métastases.

En cas de découverte de micrométastases, il faut proposer en l'état actuel des connaissances un curage axillaire secondaire.

Résultats

La fiabilité de cette technique se mesure sur 2 paramètres :

- le taux de détection

- le taux de faux négatifs (GS négatif alors qu'il existe des ganglions axillaires métastatiques au curage axillaire).

La colorimétrie au bleu seule permet la détection dans 70 à 93 % des cas mais avec un taux de faux négatifs trop élevé, autour de 10 %.

Le seul avantage de la technique colorimétrique est sa simplicité de mise en œuvre et son faible coût.

La technique isotopique donne de bons taux de détections, aux alentours de 90 %, avec des taux de faux négatifs meilleurs que la technique colorimétrique, inférieur à 10 %.

La technique isotopique permet en plus de sa fiabilité, de détecter un drainage lymphatique atypique tel que la chaine mammaire interne grace à la scintigraphie.

Le seul essai randomisé comparant les 2 techniques a été effectué en Italie par Cannavese avec un taux de détection supérieur pour la méthode isotopique, 92 % versus 65 % et une meilleure sensibilité, 87 % versus 77 %.

L'idéal est de coupler les deux méthodes pour obtenir de facon reproductible l'identification du GS, avec un taux d'identification de 95 % et un taux de faux négatif inférieur à 5 % (4-5).

Il n'existe pas de consensus sur le lieu électif d'injection mais nous l'effectuons dans la région péri tumorale.

La technique est fortement dépendante du chirurgien et les facteurs permettant de diminuer les taux d'erreurs sont :

- l'expérience du chirurgien

- la recherche de micrométastases dans le GS en augmentant le nombre de coupes au niveau du ganglion ou par des techniques d'immunohistochimie.

 

Résultats des principaux essais randomisés comparant la technique du GS au CA standard :

˙

Essais

˙Début ˙Nombre ˙Méthode ˙Durée inclusion  
˙Milan ˙1998 ˙516 ˙Isotope ˙3 ans ˙
˙Nsabp ˙1999 ˙4000 ˙Combinee ˙4 ans ˙
˙Acosog ˙1999 ˙5300 ˙Combinee ˙3 ans ˙
˙Almanac ˙1999 ˙1260 ˙combinee ˙3 ans ˙

Les résultats ne seront pas connus avant quelques années.

Un essai francais doit débuter cette annee et devrait inclure 2300 patientes.

Quelques particularités

La majorité des GS sont de localisation axillaire.

Mais on peut aussi les retrouver au niveau de la CMI, ou plus rarement claviculaire.

La scintigraphie pré opératoire pourrait aider à localiser ces situations inhabituelles.

Signalons quand même que la probabilité de retrouver un GS isolé dans la CMI est faible, environ 3 %.

Mais connaître le statut des gg de la CMI pourrait permettre de modifier les protocoles de chimiothérapie et de justifier une irradiation de la CMI ou du creux sus clav.

Mais le curage mammaire interne est très délabrant et a été abandonné.

Autre piège : il est fréquent de constater que le GS métastatique n'est pas le plus radio actif et vice versa.

Effectivement, la métastatisation massive d'un ganglion peut bloquer les voies lymphatiques et empécher la détection du GS.

Il faut donc prélever tous les ganglions qui ont une radioactivité car ils peuvent etre positifs

Certitudes récentes

Depuis deux ans, un certain nombre de faits sont acquis :

- meilleure technique de repérage : c'est très probablement l'association bleu patenté + isotope, qui donne le meilleur taux de détection avec le mois de faux négatifs,

- ou injecter le marqueur : tous les sites semblent d'efficacité équivalente avec une petite préférence pour la voie intradermique par rapport à la voie parenchymateuse

• car la glande mammaire et la peau du sein partagent le même drainage lymphatique qui draine vers un GS

• l'injection péri aréolaire est équivalente à l'injection péri tumorale

• la voie sous aréolaire représente un intérêt non négligeable en cas de tumeur non palpable ou en cas de tumeur très externe car la radioactivité péritumorale peut alors masquer celle du GS.

- faut il faire une lymphoscintigraphie : le seul intérêt est de détecter les localisations atypiques des GS

- quel taux de faux négatifs peut on tolérer : en chirurgie classique, le taux de faux négatifs est de 2 %, correspondant à des ganglions situés au niveau 3 de Berg alors que le niveau 1 et 2 sont indemnes (skip metastasis).

On peut donc tolérer un taux de 5 % de faux négatif, chiffre retrouvé dans la technique combinée.

Deux principaux facteurs concourent à diminuer les faux négatifs :

- nécessité d'effectuer une courbe d'apprentissage d'au moins 30 malades (validation par un curage axillaire systématique)

- anatomopathologiste expérimenté avec recherche de micrométastases (techniques complexes d'immunohistochimie)

Les taux d'envahissement ganglionnaires sont plus importants dans les séries des patientes opérées par la technique du GS que dans les séries traitées par curage classique, probablement du fait de l'utilisation systématique de protocoles anapath plus précis tels que l'IHC.

Indications

Les indications actuelles et validées sont donc :

- les petites tumeurs T0 ou T1 de moins de 20 mm

- sans chimio ni radiothérapie antérieure

- il est préférable d'avoir une certitude diagnostique avant l'intervention pour ne pas imposer toutes ces procédures pour une tumeur qui s'avère etre finalement bénigne.

Problème des micrométastases

Les micrométastases sont définies par l'American Joint Comittee of cancer comme un foyer tumoral inférieur ou égal à 2 mm.

Il s ne sont pas détectables par les techniques histologiques standard mais par l'immunohistochimie (IHC).

Cote a repris les 736 prélèvements ganglionnaires considérés comme négatifs en HES et en IHC.

Il a retrouvé des micrométastases dans :

- 7 % des cas par HES

- 20 % des cas par IHC

alors que ces 736 patientes étaient considérées comme négatives.

On ne peut se passer de curage axillaire quand il existe des micrométastases car on laisserait une fois sur 5 des ganglions métastatiques dans le creux axillaire.

Un des bénéfices potentiel de la technique du GS est l'utilisation de techniques d'analyses histologiques plus minutieuses telles que l'IHC.

Il est intéressant de constater que la technique du GS aboutit en fait à une amélioration de la qualité de la stadification ganglionnaire.

Deux questions se posent quand une micrométastase est découverte :

- doit-on réaliser un ca ?

- quelle est la signification pronostique de cette micrometastase si elle reste isolée ?Contre-indications

- les volumineuses tumeurs

- les N+ cliniques

- les tumeurs multicentriques

- les ATCD de chimiothérapie néo adjuvante

- les ATCD de chirurgie axillaire

vla grossesse

- les ATCD de tumorectomie ne sont plus une contre indication.

Complications

Elles sont rares.

Il existe de très rares réactions allergiques.

Le bleu laisse parfois une cicatrice tatouée.

Par contre, le risque de radiation est insignifiant pour la patiente, correspondant à 4 clichés de mammographie.

Concernant le stockage pour l'anatomo pathologie, la radioactivité chute de 1 000 fois après 60 heures.

Questions en suspens

Les questions actuelles sont les suivantes :

- Peut-on proposer cette technique pour les tumeurs volumineuses supérieures à 20 mm ? On prend le risque d'augmenter le taux de faux négatifs.

- Quel intérêt dans les carcinomes intra canalaires ? Probablement oui en cas de CIC de grande taille et de haut grade ou le risque de passer à côté d'une micro invasion est réel.

- Existe t il des séquelles fonctionnelles ? En tout cas, elles ne sont pas encore publiées.

Deux problèmes essenciels se posent :

- la survie à long terme

- le risque de récidive axillaire.

Pour l'instant : la seule étude publiée est celle de Guliano (recul de 5 ans) : pas d'augmentation du risque de récidive ni de diminution de la survie. Mais faut-il attendre 10 ans le résultat des études en cours et ne pas proposer la technique du GS à part dans le cadre d'études ?

Conclusion

A terme, on pourra probablement éviter un curage ganglionnaire axillaire chez les patientes présentant une petite tumeur mammaire, ce qui permettra d'alleger les procédures opératoires, d'écourter la durée d'hospitalisation et de réduire la morbidité post opératoire.

Il s'agit d'une technique fiable et sans morbidité qui permet une stadification axillaire précise et ce, si 4 conditions sont remplies :

- une bonne expérience de l'opérateur

- une bonne courbe d'apprentissage (au moins une trentaine de cas pour arriver à des taux de détection acceptable)

- une bonne indication (tumeur infiltrante de moins de 20 mm)

- une bonne coordination entre scintigraphistes, chirurgiens, anatomopathologistes et oncologues médicaux

Le frein représenté par le cout du matériel ne doit pas amener à effectuer uniquement la technique colorimétrique qui aboutit à un taux de faux négatifs inacceptable en cancérologie.

Bibliographie

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