Le ganglion sentinelle en pathologie
mammaire : indications actuelles et limites
E. SEBBAN
Introduction
En cas de cancer invasif du sein, le traitement
chirurgical classique comporte l'éxérèse de la tumeur qui est accompagnée
d'un curage axillaire systématique.
La connaissance de l'état ganglionnaire
est indispensable car il s'agit du principal facteur pronostique et elle passe obligatoirement
par la chirurgie, l'examen clinique, les examens morphologiques ou l'adénectomie
à l'aveugle étant peu fiable pour déterminer l'atteinte ganglionnaire
(40 % de faux positifs et négatifs).
Sur le plan anatomoclinique, les modalités
de l'envahissement ganglionnaire sont connus depuis longtemps (Travaux de Geneviève
Contesso) : il débute à la partie basse de la pyramide axillaire (niveau
1 de Berg) et progresse vers le haut (niveaux 2 et 3), l'envahissement isolé
(skip metastasis) de ganglions de niveau 3 étant exceptionnel.
Le prélèvement du ganglion
sentinelle (GS) a pour but d'éviter un curage axillaire, seule technique jusqu'alors
fiable d'appréciation ganglionnaire.
La connaissance de l'état ganglionnaire
passe par la réalisation d'un curage axillaire du premier et du deuxième
étage de Berg.
La technique du GS est l'une des avancées
chirurgicale la plus intéressante dans la prise en charge du cancer du sein
depuis l'avènement du traitement conservateur.
Définition
Le GS est théoriquement le premier ganglion
auquel aboutit le drainage lymphatique de la tumeur primitive.
Sa localisation et son exerese constitue
la biopsie du GS.
Le concept implique que si un envahissement
ganglionnaire axillaire se produit, il passe obligatoirement par ce premier relai.
L'analyse histologique du GS est donc
théoriquement prédictive de celle de la totalité des autres ganglions.
Les premières publications de
cette technique concernent le mélanome et le cancer du testicule.
Problématique posée
Il faut établir une comparaison entre le
curage axillaire standard dont on connaît la fiabilité mais aussi la morbidité
potentielle à court et à long terme avec une technique dite miniinvasive
:
- est elle fiable ?
- y a t il une conséquence
éventuelle sur la survie ?
- y a t il une augmentation des
récidives axillaires ?
alors qu'elle est largement diffusée
dans la presse scientifique et auprès du grand public.
Doit on attendre encore des annees
avant de proposer cette technique en dehors d'essais ?
Rappel sur le curage axillaire
L'interet du curage axillaire systématique
en cas de tumeur mammaire maligne est remis en cause depuis la diffusion de la technique
de prélèvement et d'identification du ganglion sentinelle.
La publications de plusieurs études
récentes laisse à supposer qu'en cas de tumeur de petite taille, le curage
axillaire classique pourrait etre supplanté à plus ou moins brève
échéance par cette nouvelle technique.
Objectifs du curage axillaire
Jusqu'à présent, la thérapeutique
chirurgicale classique comporte l'éxérèse complète de la tumeur,
accompagnée d'un traitement de l'aisselle par un curage axillaire classique.
L'objectif est triple :
- diagnostique
- pronostique
- thérapeutique
Il permet d'évaluer l'envahissement
ganglionnaire éventuel, avec instauration de thérapeutiques adjuvantes
adaptées et assure aussi le contrôle local de la maladie.
Il fait partie du traitement chirurgical
classique de toute tumeur mammaire maligne, qu'il s'agisse d'une mammectomie ou
d'un traitement conservateur.
Il consiste à prélever une
dizaine de ganglions axillaires dans une zone anatomique déterminée par
:
- en haut la veine axillaire
- le nerf du grand dentelé
en dedans
- le pédicule du grand dorsal
en dehors.
Il s'agit du facteur pronostique essenciel,
qui conditionne le traitement adjuvant, avec en cas d'envahissement ganglionnaire
une indication à un traitement par chimiothérapie et à l'extension
de la radiothérapie au champ ganglionnaire situé au dessus du curage.
Il concerne le niveau 1 et 2 de Berg
(partie basse et moyenne de la pyramide axillaire).
La probabilité d'envahissement
ganglionnaire axillaire est essentiellement fonction de la taille de la tumeur primitive
mais aussi de son type histologique, du jeune age de la patiente et du grade dans
la classification de Scarff et Bloom :
- 23 % des patientes porteuses
de tumeurs T0 et T1 sont N+
- 52 % des T2
- 70 % des T3.
On peut donc en déduire que près
de 80 % des patientes opérées pour un T1 auront un curage axillaire inutile.
Mais on peut aussi conclure que le
curage axillaire sera nécessaire dans :
- près de 20 % des T1
- 50 % des T2
- 70 % des T3.
Parallèlement, la population des
patientes atteintes de cancer du sein s'est profondément modifiée dans
les 20 dernières années : les cancers sont diagnostiqués de plus
en plus précocément, sur des tumeurs plus petites qui ont un faible risque
d'envahissement ganglionnaire.
Près de 20 % des patientes sont
actuellement opérées à un stade infra clinique, avec un faible risque
d'envahissement ganglionnaire.
C'est pourquoi plusieurs équipes
ont proposé la réalisation du prélèvement du ganglion sentinelle.
Est il licite de proposer un geste
dont la morbidité n'est pas nulle si son utilité est discutable ?
Morbidité du curage axillaire
Le problème du curage axillaire tel qu'il
est pratiqué classiquement (niveau I et II de Berg) est qu'il est grevé
d'une morbidité non négligeable à court ou à long terme :
- Complications précoces
: lymphocèle axillaire, lymphorrée et douleurs.
- Complications tardives : ankylose
de l'épaule, raideur, paresthésies et gros bras ou lymphoedème. Ces
complications tardives représentent la morbidité principale du curage.
- La lymphorrhée est une
complication précoce quasi obligatoire, due à la section des canaux lymphatiques.
D'autre part, le curage nécessite
un drainage post opératoire d'au moins 48 heures qui conditionne la durée
d'hospitalisation.
Toutes les séries ou les auteurs
ou les auteurs se sont passé de drainage se sont soldés par un lymphocèle
quasi systématique nécessitant des ponctions itératives.
Certaines équipes ont proposé
le capitonnage de l'aisselle en réalisant une myoplastie des muscles grand
dorsal, grand dentelé et grand pectoral : on peut alors se passer de drainage
et cela permet effectivement de diminuer les lymphocèles post opératoires
au détriment d'une modification de l'esthétique du creux axillaire.
Les colles biologiques à base
de thrombine n'ont pas démontré leur efficacité.
Quant aux douleurs, elles siègent
surtout au niveau de la face interne de l'avant bras et sont dues au non respect
des perforants intercostaux et du nerf cutané médial du bras.
Il est donc intéressant d'effectuer
un curage dit « fonctionnel » qui respecte vascularisation et
innervation de l'aisselle, c'est-à-dire respect classique du pédicule
du grand dorsal et du nerf du grand dentelé, des perforants intercostaux, de
la mammaire externe et du nerf cutané médial.
Les complications tardives sont variables
et sont en rapport avec 2 types de lésions :
- des lésions des pédicules
vasculo nerveux, des pédicule du grand dorsal et du grand dentelé
- des lésions des canaux
lymphatiques.
Les 2 types de lésions entrainent
à des degrés divers :
- ankylose ou raideur de l'épaule
- des paresthésies, essenciellement
à la face interne de l'avant bras
- ces séquelles tardives
peuvent aller jusqu'au lymphoedeme, voire le redoutable gros bras dont la thérapeutique
est très aléatoire.
Principe du ganglion sentinelle
Sur le plan anatomique, l'envahissement ganglionnaire
se fait de bas en haut de la base de la pyramide de l'aisselle en direction du sommet,
du premier vers le troisième étage de Berg.
L'existence de saut métastatique
est exceptionnel et le GS est donc le premier ganglion axillaire métastatique.
Le GS représente le premier relai
du territoire de drainage lymphatique de la tumeur mammaire et est donc le premier
ganglion à etre envahi en cas d'atteinte ganglionnaire.
Le principe du GS est d'obtenir la
meme information sur le statut ganglionnaire que par un curage axillaire classique,
sans en avoir la morbidité. Son application au cancer du sein est récente
mais avait déjà été proposée pour les mélanomes.
Les deux premières équipes
à l'avoir appliqué sont américaine (GIULIANO) et italienne (VERONESI).
Technique d'identification
En préambule, il est impératif de rappeler
que la technique du GS est une technique d'équipe dite filière sentinelle
concernant le chirurgien, l'anatomopathologiste et le médecin nucléaire.
Deux techniques sont proposées
à l'heure actuelle, radio isotopique et colorimétrique, à l'aide
de traceurs lymphophiles , que l'on va injecter au contact de la tumeur et qui vont
migrer de cette tumeur vers le GS ou ils vont se concentrer.
Technique radio isotopique
Il s'agit de l'injection de colloide marqué
au technetium 99, l'injection s'effectuant la plupart du temps en zone péri
tumorale, qui reste le lieu d'injection privilégié.
On injecte 200microcurie en 4 points.
Celle ci doit avoir lieu maximum 18
heures avant l'intervention et a donc lieu en général la veille.
Des clichés de scintigraphie peuvent
etre effectués par la suite, mais l'étape principale est représentée
par la détection per opératoire du GS à l'aide de la sonde gamma
manuelle.
L'étape principale a lieu au bloc
opératoire : on repère préalablement à l'aide de la sonde le
point précis ou est situé ce GS et une fois l'incision classique dans
l'aisselle du curage axillaire effectuée, on passe à l'étape de détection
per opératoire du GS à l'aide de la sonde gamma qui repère la radio
activité.
Tous les ganglions hyperfixants seront
donc retirés et un examen extemporané sera effectué sur ceux-ci.
Bien entendu, en cas de positivité,
un curage axillaire complet classique sera réalisé.
On s'assurera de la disparition per
opératoire de toute radioactivité dans le creux axillaire.
Les ganglions hyperfixants ne sont
pas forcément les ganglions métastatiques et il est impératif de
retirer tous les ganglions présentant une radio activité.
Technique au colorant bleu
La technique colorimétrique repose sur l'injection
d'un colorant bleu liposoluble, le bleu patenté.
3 ml de colorant bleu vital sont injectés
en zone péri tumorale ou intradermique quelques minutes avant l'éxérèse
de la tumeur mammaire et un massage du sein est alors effectué pour aider à
la diffusion du colorant.
Après l'ablation tumorale est
effectuée l'incision cutanée en regard du creux axillaire et on repère
alors le lymphatique bleuté conduisant au ganglion sentinelle.
Quelle que soit la technique utilisée,
l'examen anatomo pathologique est fondamental et comporte 3 étapes :
- L'examen anatomo pathologique
extemporané du GS.
- L'examen histologique standard
de la tumeur et des ganglions.
- Une étude complémentaire
(immuno histo chimie) à la recherche de micro métastases.
En cas de découverte de micrométastases,
il faut proposer en l'état actuel des connaissances un curage axillaire secondaire.
Résultats
La fiabilité de cette technique se mesure
sur 2 paramètres :
- le taux de détection
- le taux de faux négatifs
(GS négatif alors qu'il existe des ganglions axillaires métastatiques
au curage axillaire).
La colorimétrie au bleu seule
permet la détection dans 70 à 93 % des cas mais avec un taux de faux négatifs
trop élevé, autour de 10 %.
Le seul avantage de la technique colorimétrique
est sa simplicité de mise en uvre et son faible coût.
La technique isotopique donne de bons
taux de détections, aux alentours de 90 %, avec des taux de faux négatifs
meilleurs que la technique colorimétrique, inférieur à 10 %.
La technique isotopique permet en plus
de sa fiabilité, de détecter un drainage lymphatique atypique tel que
la chaine mammaire interne grace à la scintigraphie.
Le seul essai randomisé comparant
les 2 techniques a été effectué en Italie par Cannavese avec un taux
de détection supérieur pour la méthode isotopique, 92 % versus 65
% et une meilleure sensibilité, 87 % versus 77 %.
L'idéal est de coupler les deux
méthodes pour obtenir de facon reproductible l'identification du GS, avec un
taux d'identification de 95 % et un taux de faux négatif inférieur à
5 % (4-5).
Il n'existe pas de consensus sur le
lieu électif d'injection mais nous l'effectuons dans la région péri
tumorale.
La technique est fortement dépendante
du chirurgien et les facteurs permettant de diminuer les taux d'erreurs sont :
- l'expérience du chirurgien
- la recherche de micrométastases
dans le GS en augmentant le nombre de coupes au niveau du ganglion ou par des techniques
d'immunohistochimie.
Résultats des principaux essais
randomisés comparant la technique du GS au CA standard :
Essais |
˙Début |
˙Nombre |
˙Méthode |
˙Durée inclusion |
|
˙Milan |
˙1998 |
˙516 |
˙Isotope |
˙3 ans |
˙ |
˙Nsabp |
˙1999 |
˙4000 |
˙Combinee |
˙4 ans |
˙ |
˙Acosog |
˙1999 |
˙5300 |
˙Combinee |
˙3 ans |
˙ |
˙Almanac |
˙1999 |
˙1260 |
˙combinee |
˙3 ans |
˙ |
˙
Les résultats ne seront pas connus avant
quelques années.
Un essai francais doit débuter
cette annee et devrait inclure 2300 patientes.
Quelques particularités
La majorité des GS sont de localisation axillaire.
Mais on peut aussi les retrouver au
niveau de la CMI, ou plus rarement claviculaire.
La scintigraphie pré opératoire
pourrait aider à localiser ces situations inhabituelles.
Signalons quand même que la probabilité
de retrouver un GS isolé dans la CMI est faible, environ 3 %.
Mais connaître le statut des gg
de la CMI pourrait permettre de modifier les protocoles de chimiothérapie et
de justifier une irradiation de la CMI ou du creux sus clav.
Mais le curage mammaire interne est
très délabrant et a été abandonné.
Autre piège : il est fréquent
de constater que le GS métastatique n'est pas le plus radio actif et vice versa.
Effectivement, la métastatisation
massive d'un ganglion peut bloquer les voies lymphatiques et empécher la détection
du GS.
Il faut donc prélever tous les
ganglions qui ont une radioactivité car ils peuvent etre positifs
Certitudes récentes
Depuis deux ans, un certain nombre de faits sont
acquis :
- meilleure technique de repérage
: c'est très probablement l'association bleu patenté + isotope, qui donne
le meilleur taux de détection avec le mois de faux négatifs,
- ou injecter le marqueur : tous
les sites semblent d'efficacité équivalente avec une petite préférence
pour la voie intradermique par rapport à la voie parenchymateuse
• car la glande mammaire et la
peau du sein partagent le même drainage lymphatique qui draine vers un GS
• l'injection péri aréolaire
est équivalente à l'injection péri tumorale
• la voie sous aréolaire
représente un intérêt non négligeable en cas de tumeur non palpable
ou en cas de tumeur très externe car la radioactivité péritumorale
peut alors masquer celle du GS.
- faut il faire une lymphoscintigraphie
: le seul intérêt est de détecter les localisations atypiques des
GS
- quel taux de faux négatifs
peut on tolérer : en chirurgie classique, le taux de faux négatifs est
de 2 %, correspondant à des ganglions situés au niveau 3 de Berg alors
que le niveau 1 et 2 sont indemnes (skip metastasis).
On peut donc tolérer un taux de
5 % de faux négatif, chiffre retrouvé dans la technique combinée.
Deux principaux facteurs concourent
à diminuer les faux négatifs :
- nécessité d'effectuer
une courbe d'apprentissage d'au moins 30 malades (validation par un curage axillaire
systématique)
- anatomopathologiste expérimenté
avec recherche de micrométastases (techniques complexes d'immunohistochimie)
Les taux d'envahissement ganglionnaires
sont plus importants dans les séries des patientes opérées par la
technique du GS que dans les séries traitées par curage classique, probablement
du fait de l'utilisation systématique de protocoles anapath plus précis
tels que l'IHC.
Indications
Les indications actuelles et validées sont
donc :
- les petites tumeurs T0 ou T1
de moins de 20 mm
- sans chimio ni radiothérapie
antérieure
- il est préférable
d'avoir une certitude diagnostique avant l'intervention pour ne pas imposer toutes
ces procédures pour une tumeur qui s'avère etre finalement bénigne.
Problème des micrométastases
Les micrométastases sont définies par
l'American Joint Comittee of cancer comme un foyer tumoral inférieur ou égal
à 2 mm.
Il s ne sont pas détectables par
les techniques histologiques standard mais par l'immunohistochimie (IHC).
Cote a repris les 736 prélèvements
ganglionnaires considérés comme négatifs en HES et en IHC.
Il a retrouvé des micrométastases
dans :
- 7 % des cas par HES
- 20 % des cas par IHC
alors que ces 736 patientes étaient
considérées comme négatives.
On ne peut se passer de curage axillaire
quand il existe des micrométastases car on laisserait une fois sur 5 des ganglions
métastatiques dans le creux axillaire.
Un des bénéfices potentiel
de la technique du GS est l'utilisation de techniques d'analyses histologiques plus
minutieuses telles que l'IHC.
Il est intéressant de constater
que la technique du GS aboutit en fait à une amélioration de la qualité
de la stadification ganglionnaire.
Deux questions se posent quand une
micrométastase est découverte :
- doit-on réaliser un ca
?
- quelle est la signification
pronostique de cette micrometastase si elle reste isolée ?Contre-indications
- les volumineuses tumeurs
- les N+ cliniques
- les tumeurs multicentriques
- les ATCD de chimiothérapie
néo adjuvante
- les ATCD de chirurgie axillaire
vla grossesse
- les ATCD de tumorectomie ne
sont plus une contre indication.
Complications
Elles sont rares.
Il existe de très rares réactions
allergiques.
Le bleu laisse parfois une cicatrice
tatouée.
Par contre, le risque de radiation
est insignifiant pour la patiente, correspondant à 4 clichés de mammographie.
Concernant le stockage pour l'anatomo
pathologie, la radioactivité chute de 1 000 fois après 60 heures.
Questions en suspens
Les questions actuelles sont les suivantes :
- Peut-on proposer cette technique
pour les tumeurs volumineuses supérieures à 20 mm ? On prend le risque
d'augmenter le taux de faux négatifs.
- Quel intérêt dans
les carcinomes intra canalaires ? Probablement oui en cas de CIC de grande taille
et de haut grade ou le risque de passer à côté d'une micro invasion
est réel.
- Existe t il des séquelles
fonctionnelles ? En tout cas, elles ne sont pas encore publiées.
Deux problèmes essenciels se posent
:
- la survie à long terme
- le risque de récidive
axillaire.
Pour l'instant : la seule étude
publiée est celle de Guliano (recul de 5 ans) : pas d'augmentation du risque
de récidive ni de diminution de la survie. Mais faut-il attendre 10 ans le
résultat des études en cours et ne pas proposer la technique du GS à
part dans le cadre d'études ?
Conclusion
A terme, on pourra probablement éviter un
curage ganglionnaire axillaire chez les patientes présentant une petite tumeur
mammaire, ce qui permettra d'alleger les procédures opératoires, d'écourter
la durée d'hospitalisation et de réduire la morbidité post opératoire.
Il s'agit d'une technique fiable et
sans morbidité qui permet une stadification axillaire précise et ce, si
4 conditions sont remplies :
- une bonne expérience de
l'opérateur
- une bonne courbe d'apprentissage
(au moins une trentaine de cas pour arriver à des taux de détection acceptable)
- une bonne indication (tumeur
infiltrante de moins de 20 mm)
- une bonne coordination entre
scintigraphistes, chirurgiens, anatomopathologistes et oncologues médicaux
Le frein représenté par le
cout du matériel ne doit pas amener à effectuer uniquement la technique
colorimétrique qui aboutit à un taux de faux négatifs inacceptable
en cancérologie.
Bibliographie
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