Cancer du sein révélé
par des microcalcifications
sans tumeur palpable :
prise en charge et pronostic

R. VILLET, T. LE BRET, M. VAN DEN AKKER

L'organisation du dépistage du cancer du sein a modifié sa présentation clinique. De la tumeur palpable, avec signes cutanés et image radiologique typique pour laquelle une cytologie à l'aiguille permettait une fiabilité diagnostique dans plus de 97 % des cas (triplet diagnostique), on est passé à une présentation infraclinique découverte sur une mammographie systématique. L'existence de microcalcifications sur la mammographie impose une analyse sémiologique radiologique soigneuse permettant de définir au mieux une probabilité de malignité. L'analyse précise des microcalcifications en s'appuyant sur la classification BI-RADS des lésions mammographiques de l'American College of Radiology (ACR) [1] adaptée par l'ANAES au système français [2], permet de les classer en fonction de leur valeur prédictive de cancer qui est également fonction de l'âge de la patiente.

Toutes les microcalcifications entrant dans le groupe ACR 4 (type 3 d'après Le Gal [3] ou type 4 mais peu nombreuses) et dans le groupe ACR 5 (type 4 de Le Gal nombreuses et groupées ou type 5) doivent faire l'objet d'une vérification histologique. Devant des microcalcifications de type 2 d'après Le Gal, en foyer unique ou diffuses et nombreuses, ou encore dispersées et groupées au hasard entrant dans le groupe ACR 3, la probabilité d'un cancer est de 1 à 7 % [4, 5] et la vérification s'impose en cas de surveillance impossible, de facteurs de risque élevés, de discordance entre l'imagerie et les autres examens sénologiques et d'âge de la patiente supérieur à 70 ans [2].

Depuis 1995 les techniques de biopsie couplées au repérage stéréotaxique évitent le prélèvement histologique diagnostique par exérèse chirurgicale qui devait la plupart du temps être suivi d'une deuxième intervention « curative » en raison de l'impossibilité d'obtenir un examen extemporané fiable sur des lésions infracliniques et à plus forte raison sur des microcalcifications. Ces techniques font appel à des tables radiologiques ou à des appareils d'échographie « dédiés » à la pathologie mammaire et à des « pistolets » qui permettent la réalisation de biopsies avec aspiration ou macrobiopsies (large core vacuum assisted biopsy des anglo-saxons). Actuellement, sur le marché, l'appareil pour biopsie avec aspiration est le Mammotome®. Le pistolet comprend l'aiguille nécessaire au repérage et une canule rotative (de 14 à 8 Gauge) permettant les prélèvements. Après repérage stéréotaxique de la lésion, la canule est introduite au contact de celle-ci : une première carotte peut être prélevée et placée dans une fenêtre qui permet son aspiration pour la récupérer vers l'extérieur sans mobiliser l'aiguille. L'aiguille est ensuite tournée de quelques degrés pour effectuer un nouveau prélèvement contigu. On peut ainsi pratiquer 6 à 15 prélèvements par tour en ne réalisant qu'une seule pénétration cutanée. A la fin de la procédure, on effectue une radiographie post-biopsie du sein et des carottes. On vérifie ainsi la qualité de l'exérèse qui, dans certains cas, peut être totale, les microcalcifications ayant disparu au niveau du sein et étant retrouvées intégralement sur les carottes [6].

Les microcalcifications proches du pectoral ou haut situées dans le creux axillaire, ne pourront pas être prélevées par Mammotome®. En effet, après compression et choix de l'incidence, 10 mm de tissu mammaire derrière la lésion sont indispensables. De même, les macrobiopsies avec aspiration ne peuvent pas être réalisées sur des seins de trop petite taille car l'épaisseur du sein après compression doit être au moins de 25 mm. Dans ces cas, une biopsie chirurgicale diagnostique devra être faite avant la chirurgie thérapeutique.

Le diagnostic de cancer du sein étant confirmé histologiquement par macrobiopsie ou par exérèse chirurgicale, l'attitude thérapeutique n'est pas univoque et sera fonction :

1 - du type histologique de la lésion,

2 - de l'étendue des microcalcifications,

3 - de la morphologie du sein et du désir de la patiente.

1 - Il s'agit d'un cancer lobulaire in situ (CLIS), en fait les microcalcifications n'ont permis que de découvrir le CLIS. Pour de nombreuses équipes ce type histologique est à rapprocher des hyperplasies avec atypie et ne constitue qu'un facteur de risque de cancer. L'attitude sera fonction du contexte et du choix de chacun face à ce type de lésion. Une intervention chirurgicale ne se discute pas si le risque de méconnaître un cancer adjacent est important. A l'inverse, si le risque de sous estimation est diminué au maximum (exérèse complète des microcalcifications et absence d'autres facteurs de risque) on peut proposer une mammographie dans les trois mois suivant la macrobiopsie pour éliminer l'existence d'anomalies persistantes et mettre en œuvre une surveillance régulière et précise avec mammographie annuelle.

2 - Il s'agit d'une lésion de carcinome canalaire in situ (CCIS), Entre 90 et 95 % des CCIS découverts au cours des campagnes de dépistage sont révélés par des microcacifications [7 , 8]. Dans ce cas le risque de micro-invasion voire d'invasion doit être écarté, la macrobiopsie ne permettant absolument pas de savoir si la lésion a été retirée en totalité. En effet, après macrobiopsie, l'image mammographique disparaît dans 13 à 48 % des cas et dans 58 à 93 % des cas si la lésion mesure moins de 5 mm. Cette disparition de l'image ne correspond toutefois pas à une disparition histologique puisque 75 % des chirurgies réalisées après cet examen, sont positives [9]. De plus, l'examen anatomo-pathologique des carottes permet de définir le grade histologique mais pas l'index pronostique de Van Nuys (VNPI) qui inclut la taille de la lésion et l'analyse des berges et qui, pour beaucoup, est nécessaire pour la décision théapeutique [10]. Une reprise chirurgicale est donc indispensable. Celle-ci peut être difficile, notamment s'il ne reste aucune trace de l'image. Le radiologue faisant la macrobiopsie doit donc être totalement au fait de ces problèmes et savoir poser un clip dans la zone d'exérèse pour permettre le repérage radiologique précédant la reprise chirurgicale. La voie d'abord doit permettre une exérèse complète en fournissant une pièce opératoire permettant une analyse histologique précise pour les critères de taille (pièce non fragmentée) et de qualité de l'exérèse (état des berges) tout en assurant le meilleur résultat cosmétique et en autorisant la réalisation secondairement, dans de bonnes conditions, d'une mastectomie si celle-ci était indispensable. Pour que l'exérèse soit complète, elle ne doit pas être strictement limitée à la zone des microcalcifications. En effet, les lésions histologiques peuvent être plus étendues et l'estimation radiologique sous-estime en général l'importance de la zone pathologique. Selon Holland [11] la corrélation taille du foyer radiologique /taille des lésions histologiques est meilleure pour les comédocarcinomes (8 % de divergence) que pour les cancers micropapillaires ou cribriformes (47 % de divergence) où la différence est de plus de 20 mm dans 44 % des cas. La qualité de l'exérèse est plus difficile à obtenir latéralement qu'en profondeur où la glande est retirée de la zone sous cutanée à la surface du pectoral. De plus, dans 8 % des cas, il existe des intervalles de zone saine supérieurs à 10 mm [12]. Dans tous les cas une radiographie de la pièce opératoire est indispensable et pourra conduire à la réalisation de recoupes si celles-ci ne sont pas faites de façon systématique. La nécessité d'une exérèse complète dans les CCIS est admise par tous [13] mais la taille des berges est discutée. Une distance de 3 mm sur les pièces histologiques constitue le minimum en général retenu car il ne faut pas perdre de vue que le CCIS est une maladie 100 % curable par la mastectomie.

Ainsi dans certains cas une zonectomie pourra être effectuée ; ailleurs l'impossibilité d'obtenir des berges saines avec un résultat cosmétique satisfaisant (foyers multiples , sein de petite taille) obligera à réaliser une mammectomie. Dans ce cas, la plaque aréolo-mamelonnaire est toujours retirée mais la conservation de l'étui cutané est possible et une reconstruction immédiate peut être proposée.

En cas de mammectomie, il n'y aura pas de radiothérapie complémentaire, par contre en cas de traitement conservateur la radiothérapie semble justifiée. En effet, trois essais randomisés multicentriques portant sur près de 3000 patientes démontrent que l'irradiation, après exérèse complète d'un CCIS, réduit le risque de récidive mammaire invasive ou intracanalaire de 60 % environ.[14-18]. Seules les patientes de plus de 60 ans, avec des lésions de petite taille et de bon grade, ayant eu une exérèse large (Ž 1 cm) pourraient ne pas être irradiées [19]) mais actuellement il n'y a pas de critères précis pour identifier ce groupe de patientes qui pourrait être traité par chirurgie seule [20]. Enfin actuellement, en cas de CCIS, en tenant compte de la balance risque/bénéfice, il n'y a pas d'arguments suffisants pour prescrire en routine du Tamoxifène* [21].

3 - Il s'agit d'un carcinome invasif. L'attitude classique sera une reprise chirurgicale au niveau du sein et un curage axillaire.

Le geste au niveau du sein dépend de l'étendue des microcalcifications. En cas de microcalcifications étendues, une mastectomie radicale modifiée (MRM) d'emblée peut se justifier ; ailleurs une zonectomie avec étude précise des marges est logique. Lorsque les marges sont limites ou envahies, une deuxième intervention est parfois nécessaire consistant soit en une mastectomie soit en une réexcision. Toutefois avec l'utilisation des macrobiopsies le nombre de reprises diminue. Pour Smith et collaborateurs [22] sur 677 patientes avec un cancer du sein infraclinique, le nombre d'interventions a été de 1,25 après diagnostic par macrobiopsie et de 2,01 après biopsie chirurgicale diagnostique. De même, pour Liberman [23] 84 % de 90 patientes avec macrobiopsie ont eu une procédure chirurgicale en un temps, contre 29 % de 107 patientes lorsque la biopsie diagnostique a été chirurgicale. Ceci s'explique quand on voit que dans le même article, après chirurgie, les marges d'exérèse sont positives dans 8 % des cas après microbiopsie et dans 54 % des cas après biopsie chirurgicale.

Il n'y a pas de données précises sur la taille et le type histologique des carcinomes infra-cliniques découverts par des microcalcifications mais 70 % des cancers de petite taille (T1a ou CCIS) sont révélés par des microcalcifications.

L'attitude vis-à-vis du creux axillaire en cas de cancer invasif est en cours de modification, en raison du développement de la technique du ganglion sentinelle qui semble peu à peu faire ses preuves [24] même si sa supériorité en terme de morbidité commence à être discutée [25] et de la corrélation étroite entre l'envahissement ganglionnaire axillaire et la taille histologique des tumeurs infracliniques. Cet envahissement varie de 7 à 27 % avec une moyenne de 12 % mais surtout un pourcentage de moins de 5 % en cas de pT1a [26]. Ainsi en cas de tumeur histologiquement inférieure à 5 mm, un curage axillaire peut se discuter d'autant que les autres facteurs pronostiques sont bons,(absence d'emboles vasculaires, grade SBR I) , une alternative raisonnable étant la réalisation d'un ganglion sentinelle.

Le pronostic des cancers inférieurs à 10 mm peut être tiré de l'analyse rapportée par M. Héry de 392 cas de N- pT � 10 mm, extrait de l'enregistrement prospectif multicentrique de 1984 à 1988 de la FNLCC et de 129 cas N+ p T � 10 mm traités au centre anticancéreux de Nice de 1975 à 2000 [27].

Les tumeurs pT1a (� 5 mm ) ont un pronostic très supérieur aux tumeurs pT1b (> 5 mm < 10 mm) :

- taux de récidive locale 2 % versus 9.5 % et la survenue de récidive locale précoce est de mauvais pronostic (44 % de métastases à 10 ans),

- survenue de métastases : pour les tumeurs pT1a , 2 métastases respectivement à 7 et 12 ans pour les N- ,et aucune métastase pour les N+ ; pour les tumeurs pT1b à 10 ans on observe 12.6 % et 22 % de métastases respectivement pour les N- et les N+.

L'âge < à 40 ans est un facteur de mauvais pronostic et le rôle des récepteurs hormonaux semble faible sur la survenue de métastases.

C'est sur ces données pronostiques que s'appuient les indications de la radiothérapie et des traitements adjuvants.

Actuellement, en dehors d'un essai thérapeutique, toute patiente ayant eu un traitement conservateur, quelle que soit la taille histologique de la tumeur, doit recevoir une radiothérapie complémentaire. La glande mammaire doit être irradiée en totalité ; l'irradiation des territoires ganglionnaires dépend de la localisation de la tumeur et de l'envahissement ganglionnaire.

Quelle que soit la taille tumorale, l'envahissement ganglionnaire histologique est une indication aux traitements adjuvants : chimiothérapie et/ou hormonothérapie en fonction des récepteurs hormonaux et de l'âge de la patiente. En cas de tumeur < 10 mm N-, les autres facteurs pronostiques (pT1a ou pT1b, âge, grade histo-pronostique et à un moindre degré récepteurs hormonaux) prennent toute leur valeur même si la survie à 10 ans est de 90 % [28]. La prescription d'une hormonothérapie est admise en cas de récepteurs hormonaux positifs en raison de son action homo- mais également controlatérale (réduction de 2 à 3 % de cancers controlatéraux sur l'ensemble des patientes). Par contre ce taux élevé de survie à 10 ans explique que les indications de la chimiothérapie soient très difficiles à poser avec même d'importantes discordances dans la littérature car le bénéfice sera minime. En effet à partir de 47 essais, ayant inclus 18 000 femmes et avec un recul de 10 ans le bénéfice en terme de survie sans rechute est de 10,3 mois, et de 5,4 mois en survie globale chez les femmes jeunes. Après 50 ans, ce bénéfice est de 6,8 et 2,9 mois. [29]. Or il est actuellement impossible de définir des sous groupes de patientes qui ne rechuteront sûrement pas, qui ne tireront aucun bénéfice d'un traitement adjuvant et qui ne sont pas susceptibles de présenter des effets secondaires gênants et graves. La prescription sera donc ici individuelle, après discussion avec la patiente, en attendant des facteurs pronostiques plus pertinents.

Conclusion

Le pronostic des cancers du sein révélé par des microcalcifications sans tumeur palpable est bon puisqu'il s'agit souvent de carcinome canalaire in situ ou de tumeurs invasives < 1 cm. La survie à 5 ans dépasse 90 % mais dépend de la qualité de la prise en charge. Celle-ci a été améliorée par l'utilisation de la technique des macrobiopsies assistées par le vide.

Toutefois, la valeur de cette technique repose sur son indication et surtout sur son intégration dans une stratégie multidisciplinaire impliquant radiologue, oncologue, chirurgien, anatomo-pathologiste. Le siège et le nombre des sites de microcalcifications à ponctionner doivent être clairement définis afin que la patiente puisse être opérée en un temps, dans les meilleures conditions, avec un repérage précis des lésions.

Toute utilisation des macrobiopsies sans une stratégie thérapeutique clairement définie au préalable diminue leur intérêt et ne permet pas une prise en charge chirurgicale de qualité où dominent la rigueur dans l'exécution et l'analyse anatomo-pathologique de l'exérèse des microcalcifications.

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