Maladies métaboliques
néonatales à expression
hépatique prédominante

Jocelyne LAURENT, Jean-Marie SAUDUBRAY

Un très grand nombre de maladies métaboliques peuvent se révéler en période néonatale par une atteinte hépatique prédominante telle que la cholestase, l'insuffisance hépatocellulaire, une hépatomégalie isolée ou associée...

Leur diagnostic précis est d'une importance majeure car bon nombre de ces affections peuvent bénéficier d'un traitement urgent et efficace.

Inversement, il est aussi important de ne pas faire de faux diagnostic de maladie métabolique devant des manifestations biologiques non spécifiques comme peut les engendrer, par exemple, une septicémie ou encore un hypopituitarisme ou une atrésie des voies biliaires.

En pratique, les manifestations hépatiques des maladies métaboliques peuvent être classées en 5 groupes :

1)   celles donnant une hyperbilirubinémie non conjuguée,

2)   celles donnant une choléstase prédominante,

3)   celles donnant une insuffisance hépato-cellulaire avec nécrose

4)   celles donnant une hépatomégalie ou une hépato-splénomégalie,

5)   celles évoluant de façon récurrente par accès type syndrome de Reye.

Mais bien évidemment, ces différentes manifestations hépatiques peuvent être associées, ou se succéder au cours de l'évolution de la maladie métabolique (1).

   MALADIES MéTABOLIQUES NéONATALES à EXPRESSION HéPATIQUE PRéDOMINANTE   721

Tableau 1 : Maladies métaboliques donnant une hyperbilirubinémie non conjuguée.

   Maladies   Autres   Diagnostic   Traitement
      symptomes      spécifique

Maladie de Gilbert(2)      Etude du promoteur    
      du gène de la bilirubine
Accentuation de l'ictère       glycuronyl transférase
dans les maladies
hémolytiques (3 à 6)
Ictère au lait de mère (7)

Maladie de Criggler-      Etude en HPLC de la   Transplantation du
Najar      bilirubine et des mono    foie
      et diglucuronides dans
      la bile.
      UDP glucuronyl
      transférase (étude
      moléculaire)

Déficit de la glycolyse
erythrocytaire
G6PD - PK - Autres    Hémolyse   Dosage enzymatiques    Transplantation
      érythrocytaires   médullaire
Gammaglutamylcytéine
synthase

Glutathion synthétase   Acidose métabolique   Acides organiques    Vitamines E et C
      urinaires (acides
      pyroglutamique)

Porphyrie    Rash   Porphyrines urinaires,    Transplantation de
érythropoïétique   cutané photosensible   sanguines et fécales   moëlle

Anémie       Frottis médullaire
dysérathtopoïétique
type II (HEMPAS) (6)

Maladie de Menkès   Prématurité,    Cuivre et    Histidinate de Cu ?
   hypothermie, Pili torti   céruléoplasmine
      plasmatique abaissés

Déficit héréditaire de    TSH - T4   Thyroxine
synthèse de la thyroxine

UDP : Uridine diphosphate

HPLC : chromatographie liquide haute performance

G6PD : Glucose 6 phosphate déshydrogénase

PK : Pyruvate Kinase

HEMPAS : Anémie hémolytique avec test de lyse acide du sérum positif.

TSH : Hormone stimulant la thyroïde

T4 : Thyroxine

722   J. LAURENT, J.-M. SAUDUBRAY

1. Maladies métaboliques révélées par un ictère
à bilirubine non conjuguée
(selles et urines normalement colorées) tableau 1

L'absence complète d'activité de la bilirubine UDP glucuronyl transférase (causée par des mutations dans le gène) est responsable des formes sévères du syndrome de Criggler Najar. Les polymorphismes dans la région promotrice du gène qui donnent lieu au syndrome de Gilbert chez l'adulte (2) sont également responsables de poussées d'ictère néo-natal dans les maladies hémolytiques telles que le déficit en glucose 6 phosphate déshydrogénase (3) ou la sphérocytose héréditaire (4) ou encore dans les anémies dyserythropoïétiques congénitales de type II (HEMPAS) (5-6). Ce sont aussi ces polymorphismes qui jouent un rôle important dans l'étiologie de différentes variétés d'ictères néo-nataux et notamment dans l'ictère au lait de mère (7). La galactosémie peut débuter par un ictère à bilirubine non conjuguée qui va rapidement évoluer vers une cholestase puis une défaillance hépatique.

2. Maladies métaboliques révélées par un ictère
cholestatique (avec selles décolorées et urines
foncées) : tableau 2

Ce groupe peut être divisé en deux catégories :

•   les nouveaux nés ou nourrissons qui sont ictériques mais paraissent toutefois, en bon état général et qui normalisent leur facteur de la coagulation après administration de vitamine K ;

•   les nouveaux nés léthargiques présentant en outre de l'ascite, des oedèmes, un syndrome hémorragique et un allongement du temps de prothrombine qui persiste après administration de vitamine K.

Cette distinction demeure un peu schématique car, bien entendu, certains nouveaux nés peuvent débuter par un ictère cholestatique et compléter ensuite leur tableau par une insuffisance hépatique.

Les principales affections métaboliques donnant des cholestases sont rassemblées dans le tableau 2.

   MALADIES MéTABOLIQUES NéONATALES à EXPRESSION HéPATIQUE PRéDOMINANTE   723

Tableau 2 : Causes métaboliques des choléstases (yperbilirubinémie conjuguée).

   Maladies   Autres symptomes   Diagnostic

Déficit en Alpha 1    Néonatal   Electrophorèse des protides
antitrypsine   Fréquent   Génotype - Phénotype

Niemann Pick type C   Hépato-splénomégalie   Cellules de surcharge (moëlle)
      Etude de la captation du cholestérol
      dans les fibroblastes

Maladie de Byler   Diarrhée, prurit intraitable   Analyse du gène PFIC 1 et 2 (9)
   Gamma GT normales
Cholestase intrahépatique    Test de la sueur   Analyse du gène BSEP (9)
progressive familiale (9)   Efficacité de l'acide
   ursodeoxycholique

Déficits de synthèse des    Cholestase sans élévation    Etude des acides biliaires
acides biliaires    des Gamma GT   plasmatiques et urinaires en FAB
• 3 bhydroxyD5-C27-      ou ESI MS/MS ( à partir d'une
stéroïd déshydrogénase (8)      tâche de sang sur papier test de
• D4-3-oxostéroid 5    Efficacité de l'acide    Guthrie
bréductase (10)   chénodéoxycholique associé
• Déficit d'amidation    à l'acide cholique
des sels biliaires
• Déficit en oxystérol
7 alphahydroxylase
• Hépatite néonatale
avec excrétion d'alcool
glucuronide biliaire (21)

Déficits de la biogénèse    Dysmorphie   Dosage dans le plasma des acides
peroxysomale   Hypotonie   gras à très longue chaîne
   Rétinite pigmentaire   
Zelwegger      Acide phytanique et pristanique
Refsum infantile      Acides biliaires (di et trihydroco-
Déficit en trihydroco-      prostanoique)
prostanoic
acid oxidase

Mucoviscidose   Rare   Test de la sueur
   Iléus mécorial   Trypsine immuno-réactive

Galactosémie
Fructosémie   Rarement. Ces affections
Tyrosinémie de type I   peuvent débuter par une
   choléstase isolée pendant
   quelques jours avant
   l'apparition de l'insuffisance
   hépatique

Syndrome de Dubin-   Tests hépatiques normaux en   Coproporphyrine I
Johnson   dehors de l'hyperbilirubinémie.   Etude du gène ABCC2
   Surcharge en pigments noirs    (CMOAT)
   dans les hépatocytes.

Syndrome de Rotor   Hyperbilirubinémie isolée.

Syndrome ARC   Arthrogryppose
   Syndrome de Fanconi
   Choléstase

724   J. LAURENT, J.-M. SAUDUBRAY

Le déficit en Alpha 1 antitrypsine est étiologie la plus fréquente (phénotype PIZ). La maladie de Niemann Pick type C ne s'accompagne pas toujours de signes neurologiques au début mais peut évoluer comme une affection hépatique pure. Les déficits héréditaires de la synthèse des acides biliaires récemment identifiés sont importants à reconnaître car ils bénéficient d'un traitement par l'acide chénodéoxycholique et l'acide cholique (8-9).

Le groupe des cholestases intra-hépatiques familiales progressives a été récemment dénombré avec la démonstration d'au moins deux déficits (déficits en amino-phospholipides PFIC1 et déficit de la pompe des selles biliaires (PFIC2) (10). Ces affections peuvent débuter dès la période néo-natale ou un peu plus tard dans les premiers mois de la vie avec l'apparition du prurit caractéristique. D'autres affections métaboliques peuvent se révéler par

Tableau 2 : Causes métaboliques des choléstases (yperbilirubinémie conjuguée) (suite).

   Maladies   Autres symptomes   Diagnostic

Acidurie mévalonique   Fièvre, syndrome    Acide mévalonique urinaire (en
   inflammatoire   GCMS)
   Adénopathies, splénomégalie   Dosage de la mévalonate kinase
   Diarrhée. Atteinte articulaire,    lymphocytaire
   anémie

Déficit de synthèse du    Hypotonie - dysmorphie   Cholestérol vrai effondré
cholestérol   Glossoptose   Elévation des 7 et 8
(Smith Lemli Opitz)   Micrognathie   déhydrocholestérol (HPLC)
   Ambiguïté sexuelle

Déficits de la glycosylation    Syndrome de Budd chiarri   Transferrine glycosylée (sur « test
des protéines       de Guthrie »).
(CDG syndrome)   Cirrhose

Déficit en 3hydroxy    Hypoglycémie   Acides organiques urinaires
longue chaîne acylcoA    Hypotonie   (dicarboxyliques) en GCMS
deshydrogénase    Parfois atteinte cardiaque   acylcarnitines plasmatiques (sur
(LCHAD) (12)   Syndrome de Rye   « Test Guthrie » en ESI MS/MS).
   Enfant né de mère atteinte
   de HELLP syndrome

Déficit en cortisol    Hypoglycémie néonatale   Dosage du cortisol
avec cholestase   Cholestase (13)   Disparition des signes sous
      traitement substitutif.

PFIC : Cholestase intrahépatique progressive familiale

BSEP : Bile salt export pump

FAB : Fast atom bombardement

ESI : Electrospray ionization

MS : Mass spectrometer

ABCC2 : ATP binding cassette sous famille C

CMOAT : Canicular multispecific organic anion transporter

ARC : Arthrogryppose renal Fanconi, cholestasis

GCMS : Chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse

CDG : Déficits congénitaux de la glycosylation

LCHAD : Longue chaine 3 HydroxyacylCoA deshydrogénase

HELLP : Hémolyse, thrombopénie.

   MALADIES MéTABOLIQUES NéONATALES à EXPRESSION HéPATIQUE PRéDOMINANTE   725

une cholestase avec fibrose hépatique et notamment les déficits congénitaux de la glycosylation des protéines dus au déficit de la phosphomanno isomérase traitable par le mannose (11), les maladies péroxysomales, les déficits de synthèse du cholestérol (syndrome de Smith Lemli Opitz) et l'acidurie mévalonique. Un déficit héréditaire de l'oxydation mitochondriale des acides gras, le déficit en LCHAD (12) peut se révéler par une cholestase prédominante remarquablement curable par les régimes pauvres en graisse à chaîne longue supplémentés avec des triglycérides à chaîne moyenne. Enfin, rappelons l'association relativement fréquente et inexpliquée de cholestase et de déficit en cortisol se présentant en période néo-natale avec l'association cholestase - hypoglycémie curable par un traitement hormonal substitutif (13).

Cependant, il faut rappeler que la première cause de cholestase néonatale est l'atrésie des voies bilaires dont la caractéristique est la décoloration totale des selles qui peut se voir aussi dans certaines maladies métaboliques comme le déficit en alpha antitrypsine et la mucoviscidose mais dans la quasi totalité des étiologies métaboliques, la cholestase n'est souvent qu'incomplète.

Tableau 3 : Maladies métaboliques avec hydrops fœtalis Ascite fœtale néonatale.

   Maladies   Autres symptomes   Diagnostic

Hépatosplénomégalie   Maladies de surcharge   Cellules de surcharge
+/- faciès grossier   - Landing   Mucopolysaccharides urinaires
Tache rouge cerise   - Sialidose type II   Oligosaccharides urinaires
   - Galactosialidose VII   Acide sialique urinaire
   - Niemann Pick A et C   Dosages enzymatiques leucocytaires

Dysmorphie   Déficits congénitaux de la   Transferrine glycosylée (sur « Test
Signes cutanés   glycosylation (14)   de Guthrie »)
      Dosage de la PMM

Anémie   Syndrome de Pearson (15)   Délétion ADN mitochondrial
Acidose lactique   

Anémie hémolytique   Enzymopathies de la glycolyse    Dosages enzymatiques
   érythrocytaire    érythrocytaires G6PD-PK-GPI
   Hémoglobine Barth   Porphyries urinaires et sanguines
   Porphyrie érythropoïétique
   congénitale

Dysmorphie   Smith Lemli Opitz   Cholestérol et précurseurs sur
      plasma en HPLC
Malformations

PMM : Phosphomannomutase

G6PD : Glucose 6 phosphate deshydrogénase

PK : Pyruvate Kinase

PGI : Glucose phosphate isomérase

HPLC : Chromatographie liquide haute performance

726   J. LAURENT, J.-M. SAUDUBRAY

3. Défaillance hépatique avec nécrose hépato-
cellulaire (œdème, ascite, syndrome hémorragique, ictère) : tableaux 3 et 4.

In utero, l'insuffisance hépatique peut donner lieu à une ascite fœtale habituellement accompagnée d'œdèmes généralisés (hydrops). Les principales causes métaboliques des ascites fœtales sont rassemblées dans le tableau 3 ; il s'agit essentiellement de maladies de surcharge et/ou de déficits de la glycolyse érythrocytaire donnant lieu à des anémies hémolytiques.

Tableau 4 : Défaillance hépatique. Nécrose hépato-cellulaire
(œdème, ascite, syndrome hémorragique, ictère)

1. Penser d'abord aux maladies traitables

   Maladies   Autres symptomes   Diagnostic

Galactosémie    Cataracte   Spot test-GUT-G4E
Nouveau né à nourrisson   Fanconi   (galactose 1 phosphate
   Septicémie à Coli   érythrocytaire) Suppression du
      galactose

Fructosémie   Franconi   Suppression du fructose
Nouveau né à adulte    Vomissements   Effet spectaculaire
   Dégout electif du sucre

Tyrosinémie type 1   Ne débute jamais cliniquement   Hypertyrosinémie
Nouveau né à enfant    avant 10 à 15 jours
   Franconi   Présence d'acide delta
   Peut se révéler tard par des   aminolévulinique et succinylacétone
   crises porphyriques (pseudo   (GCMS)
   Guillain Bare) ou par un   Effet rapide du NTBC
   rachitisme vitamino-résistant   

Déficit en PMI    Cholangite récurrente   Transférrine glycosylée (sur test de
(phosphomanno isomérase)   Entéropathie exsudative   Guthrie)
(CDG syndrome)   Hypoglycémie sévères   Dosage enzymatique de la PMI
Nourrisson à adulte (11)   Hypotonie. Cassure de la    Efficacité du mannose
   courbe de croissance

Déficit en LCHAD (12)   Hypoglycémie hypocétonique   Acides dicarboxyliques (GCMS)
(3hydroxylongue chaîne    Syndrome de Rye   Acylcarnitines plasmatiques (sur
AcylCoA deshydrogénase)   Hypotonie - Cardiomyopathie   « Guthrie »)
Nourrisson à enfant   Accès de myolyse   Efficacité du régime pauvre en
   Cholestase   graisses, des TCM et de la
   Rétinite pigmentaire   carnitine

Déficit de synthèse    Le plus souvent tableau de   Etude des acides biliaires
des acides biliaires    cholestase avec gamma GT   Efficacité de l'acide chenodesoxy-
1re année de vie   normales   cholique associé à l'acide cholique

Maladie de Wilson   Hémolyse   Cuivre -céruleoplasmine
Enfant à adolescent   Dystonie   Chélation du cuivre
      D Penicillamine
      Tetrathiomolybdate d'ammonium

   MALADIES MéTABOLIQUES NéONATALES à EXPRESSION HéPATIQUE PRéDOMINANTE   727

Rarement des déficits congénitaux de la glycosylation (14) ou des anomalies de l'ADN mitochondrial (15) ou enfin des déficits de la synthèse endogène du cholestérol se sont révélés par une ascite fœtale.

Dans la période néo-natale, l'âge de présentation est très important pour le diagnostic différentiel des insuffisances hépato-cellulaires. Dans la première semaine de la vie, les diagnostics les plus fréquents sont l'hémochromatose néonatale (16) et les hépatopathies dues à des anomalies de la chaîne respiratoire mitochondriale (17-18) ainsi que les infections septicémiques à Herpès virus. Dans les deuxième et troisième semaines de la vie, la galactosémie et la tyrosinémie héréditaire sont les causes les plus importantes bien que les infections demeurent aussi une

2. Autres affections fréquentes mais sans traitement en dehors d'éventuelle transplantation du foie et de l'enzymothérapie substitutive.

   Maladies   Autres symptomes   Diagnostic

Hémochromatose néonatale   Insuffisance hépato-cellulaire    Ferritine
(1er jours de vie) (16)   sévère sans élévation des
   transaminases   RMN du foie et pancréas
      Biopsie gingivale

Déficit de la chaîne    Hypotonie   Etude chaîne respiratoire
respiratoire (1er jour    Hyperlactacidémie
de vie)(17).    L/P élevé-non spécifique
Déplétion de l'ADN    Anémie-encéphalopathie
mitochondrial (18)   

Syndrome de Pearson    Tubulopathie   ADN mitochondrial Etude des
      gènes
Déficit d'assemblage des       BCS1L (20)
complexes III et IV
(19 et 20)

Déficits en a-1 antitrypsine   Le plus souvent avec cholestase    Transplantation du foie ?
   prédominante

Adénosylhomocytéine    Retard mental    Dosage de la SAH hydrolase sur
hydrolase (SAH hydrolase)      lymphocytes
   Hypermethioninémie
Nourrisson à enfant   
   Hypoglycémie

Acidémie coprostanique   Retard mental   Profil des acides biliaires

Wolman et autres maladies    Calcifications surrénales   Dosage lipase, acide keucocytaire
lysosomales   
   Hépato-splénomégalie$

Acidurie mévalonique   Syndrome inflammatoire   Acide mévalonique urinaire
      (GCMS)

GUT : Galactose uridyltranferase

G4E : Galacto4epimérase

GCMS : chromatographie gazeuse couplée à la spectrographie de masse

NTBC : 2-(2-nitro4-trifluoromethyl benzoyl)-1-3-cyclohexadione

CDG : Déficits congenitaux de la glycosylation

TCM : Triglycérides à chaine moyenne

Gamma GT : Gamma glutamyl transpeptidase

BCS1L : Gène de la levure nécessaire à l'assemblage du complexe ubiquinone cytochrome C réducatse.

728   J. LAURENT, J.-M. SAUDUBRAY

cause importante. Après trois semaines, les maladies les plus fréquentes sont les déficits de synthèse des acides biliaires, l'hépatite B et la lymphohistiocytose hémophagocytaire. Les déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale demeurent une cause possible notamment ceux liés aux mutations du gène SCO1 nécessaire à l'assemblage du complexe IV (cytochrome C oxydase) (19) et les mutations du gène BCS1L nécessaire à l'assemblage et aux fonctions du complexe III (20). Le déficit de l'oxydation mitochondriale des acides gras peut donner lieu à une cholestase avec une insuffisance hépato-cellulaire le plus souvent accompagnée d'une hypoglycémie hypocétotique avec hyper ammonémie donnant des troubles de conscience (12).

Tableau 5 : Hépatomégalie et Hépatosplénomégalie isolée ou prédominante révélatrice.

Avec hypoglycémie prédominante sans splénomégalie

   Maladies   Autres symptomes

Glycogénose type I a et b   Hypoglycémie de jeune +/- acidose métabolique
Glycogénose type III
Déficit en fructose diphosphatase
Déficit en glycogène synthétase

Syndrome de Bickel Fanconi   Avec tubulopathie
(mutation de GLUT II)
GLUT : transporteur du glucose

Déficit de l'oxydation mitochondriale    Avec hypotonie +/- cardiomyopathie
des acides gras à chaine longue et moyenne   Syndrome de Reye (hépatomégalie majorée
Surcharge en lipides neutres avec ichtyose    pendant 1er accès)
et myopathie

Avec hypotonie sévère

   Maladies   Autres symptomes

Maladie de pompe   Avec hypotonie sévère +/- cardiopathie
Déficit de la chaine respiratoire
Déficit en phosphorylase Kinase
CDG syndrome

Avec splénomégalie

   Maladies   Autres symptomes

Maladie de Gaucher   Hépatosplénomégalie isolée
Maladie de Niemann Pick type B   Maladie de surcharge

Intolérance aux protéines dibasiques   + lysinurie neutropénie pancytopénie
   Accès de coma, hyperammoniémie
   Pneumopathie interstitielle

Granulomatose septique   Infections répétées, maladie inflammatoire tube
   digestif, hyperthermie

Hépatomégalie en apparence isolée   Hépatomégalie à foie ferme

Acidurie arginosuccinique   Galactosémie
Surcharge en cholestéryl esters   Fructosémie      
Maladie de Tangier   Tyrosinémie
   Glycogénose de type IV

   MALADIES MéTABOLIQUES NéONATALES à EXPRESSION HéPATIQUE PRéDOMINANTE   729

Bien que l'orientation du diagnostic par l'âge de début soit importante pour la conduite du diagnostic étiologique, il est aussi très important d'éliminer systématiquement les maladies traitables et notamment la galactosémie, la tyrosémie héréditaire de type 1, le déficit en phosphomannoisomérase curable par le mannose, le déficit en LCHAD, les déficits de synthèse des acides biliaires. En effet, toutes ces affections sont remarquablement curables ou, en tout cas, très spectaculairement améliorées par la mise en place d'un traitement d'urgence.

A l'inverse, le diagnostic d'affection incurable telle que l'hémochromatose néo-natale ou les déficits de la chaîne respiratoire est moins urgent même s'ils sont importants pour le conseil génétique futur.

4. Hépatomégalie et hépatosplénomégalie : tableau 5

Bien que la plupart des maladies métaboliques néonatales à présentation hépatique prédominante ait une hépatomégalie, il est des cas où seule l'hépatomégalie est retrouvée à l'examen clinique.

Mais dans la plupart des cas cependant, il existe d'autres anomalies biologiques et ou cliniques qu'il est indispensable de rechercher attentivement.

•   Quand l'hépatomégalie est associée à une hypoglycémie prédominante (qui généralement la révèle) et qu'il n'y a pas de splénomégalie, on évoque en premier lieu les glycogénoses de type I (Ia, Ib) de type III et les déficits de la néoglucogenèse.

   Une glycogénose avec tubulopathie fait évoquer un syndrome de Bickel Fanconi par mutation des transporteurs du glucose Glut 2.

   Les hyperinsulinismes néonataux peuvent s'accompagner d'une hépatomégalie modérée.

•   Quand l'hépatomégalie s'associe à une hypotonie et une myocardiopathie, il faut évoquer un déficit de l'oxydation mitochondriale des acides gras, une maladie de Pompe ou un déficit de la chaîne respiratoire.

•   Quand l'hépatomégalie est associée à une splénomégalie, il faut évoquer avant tout une maladie de surcharge dont les

730   J. LAURENT, J.-M. SAUDUBRAY

deux diagnostics principaux sont la maladie de Gaucher et la maladie de Niemann Pick type B.

Les autres maladies de surcharge peuvent donner lieu à une autre hépatosplénomégalie mais elles sont généralement accompagnées d'autres symptômes osseux, cutanés ou neurologiques.

Enfin, une hépatomégalie en apparence isolée peut être le mode de révélation d'une glycogénose type VI par déficit en phosphorylase, d'une acidurie argino-succinique, d'une surcharge en cholestéryl ester ou d'une maladie de Tangier

5. Le syndrome de Reye

Ce syndrome est défini comme une encéphalopathie aiguë non inflammatoire (coma sans modification du liquide céphalo-rachidien et avec œdème cérébral sans inflammation méningée et péri vasculaire) associé à une stéatose micro vésiculaire du foie ou à l'augmentation significative trois fois ou plus des transaminases ou de l'ammoniaque. L'ensemble de ces symptômes ne recevant aucune explication raisonnable. Cette présentation comporte presque toujours une hypoglycémie hypocétotique avec une élévation modérée de l'acide lactique. Il existe des syndromes de « Reye » idiopathique observés notamment à la suite de la prise d'aspirine et surtout au décours d'une maladie infectieuse telle que la varicelle.

Il fait souligner, toutefois, que cette présentation est en tout point identique à celle observée dans de nombreuses maladies héréditaires du métabolisme et notamment dans les déficits héréditaires de l'oxydation mitochondriale des acides gras à chaîne longue (déficit en caritine palmityl transférase 1 et 2, en translocase, en enzyme trifonctionnel, en longue chaîne acylcoAdeshydro-génase, en LCHAD et déficit en médium chain acylcoAdeshydrogénase) (12). C'est aussi un mode révélateur de certains déficits héréditaires du cycle de l'urée (déficit en ornithine carbamyl transférase, en carbamyl phosphate synthétase et les citrullinémie. Enfin, plus rarement, d'autres aciduries organiques et des déficits de la chaine respiratoire ainsi que certains déficits du métabolisme des hydrates de carbone (intolérance au fructose, déficit en fructose diphosphatase) peuvent également se présenter comme un syndrome de Reye. Il est donc recommandé devant toute association d'un trouble de la conscience et d'une atteinte hépatique suggérant un syndrome de Reye, de procéder en plein accès à l'investigation des acides organiques urinaires (par chromatographie en phase gazeuse cou

   MALADIES MéTABOLIQUES NéONATALES à EXPRESSION HéPATIQUE PRéDOMINANTE   731

plée à un spectrogramme de masse) et à l'étude des acyls carnitines plasmatiques (prélevées par quelques gouttes de sang sur papier buvard type Guthrie et analysées à l'aide spectrographe de masse en tandem.

Conclusion

De très nombreuses maladies du métabolisme peuvent donner des perturbations hépatiques prédominantes et révélatrices. Toutefois, la recherche de ces affections ne doit pas faire perdre de vue la cause la plus fréquente de cholestase néonatale complète qu'est l'atrésie des voies biliaires. Il est important en cas de manifestations aiguës et récurrentes de recueillir des informations métaboliques sur des prélèvements collectés en plein accès car certaines affections intermittentes peuvent ne plus s'exprimer après récupération clinique. Dans la recherche des étiologies métaboliques, il faut toujours commencer systématiquement par éliminer les maladies métaboliques traitables pour lesquelles un geste urgent et salvateur est possible notamment la galactosémie, la fructosémie, la tyrosinémie héréditaire et quelques autres même si la présentation clinique n'est pas, a priori, complètement caractéristique et habituelle de ces affections.

Il faut souligner, enfin, que l'aide apportée par la morphologie hépatique après biopsie est finalement très modeste en regard d'une étude métabolique sanguine et urinaire bien coordonnées.

Bibliographie

[1]   SAUDUBRAY J.M, OGIER DE BAULNY H, CHARPENTIER C, Clinical approach to inherited metabolic diseases. In : Fernandes.J, Saudubray J.M, and Van den Berghe G (Eds), "Inborn Métabolic Diseases : diagnostic and treatment" 2nd edition, Springer-Verlag, Berlin. 1995, pp. 3-39.

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