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Les modifications de concentration, plus ou moins importantes par rapport aux valeurs usuelles, des constituants lipidiques (cholestérol et triglycérides) et des apolipoprotéines correspondent à des anomalies que l’on regroupe sous le terme de Dyslipoprotéinémies. Parmi ces dyslipoprotéinémies, les plus importantes, de par leur fréquence et leur incidence dans de grandes pathologies telles que les maladies cardiovasculaires, sont constituées par le groupe des hyperlipo-protéinémies. Les Hyperlipoprotéinémies (HLP) regroupent l’ensemble des augmentations d’une ou de plusieurs classes de lipoprotéines plasmatiques. Les HLP peuvent être d’origine génétique (HLP primitives) ou induites par une maladie ou un agent pharmacologiques (HLP secondaires). Les hyperlipidémies constituent un facteur d’athérosclérose à long terme. La prescription de traitements hormonaux en contraception ou en traitement hormonal substitutif de la ménopause va entraîner des modifications des lipides qu’il convient de bien cerner afin de ne pas majorer un risque cardiovasculaire préexistant. Contraception hormonale et dyslipidemie La contraception hormonale et, en particulier, la contraception oestro-progestative est le moyen contraceptif le plus prescrit en France, environ une femme sur trois, entre 15 et 49 ans, prend la pilule. Les hyperlipidémies restent une contre-indication relative à la prescription de la contraception orale (Vidal 2000). Elles constituent un facteur de risque cardio-vasculaire. Les traitements hormonaux peuvent également constituer un facteur de risque vasculaire. Il convient de distinguer deux risques bien différents : - un risque à long terme dominé par l’athérosclérose ; - un risque à court terme dominé par la thrombose. Malgré l’importance de l’usage de la pilule, nous manquons d’études fiables pour évaluer le risque cardio-vasculaire de la contraception hormonale. Néanmoins, on peut penser que la contraception oestro-progestative n’augmente pas le risque d’athérosclérose. Le risque de thrombose existe et doit être présent à l’esprit lors de la prescription d’hormones chez la femme dyslipidémique. Effets des oestrogènes sur les paramètres lipidiques Les effets des oestrogènes sur les paramètres lipidiques sont bien connus. On constate : - une élévation du HDL cholestérol prédominante au niveau du HDL2 ; - une diminution du LDL cholestérol ; - une augmentation des triglycérides ; - une baisse modérée de la lipoprotéine A [ Lp(a)] . Dans l’ensemble, ces variations conduisent à un profil lipidique moins athérogène. En revanche, les oestrogènes augmentent le risque de thrombose artérielle et veineuse et cette augmentation de risque est dose d’oestrogène dépendante. Effets des progestatifs Ils sont plus complexes à analyser en raison leur grande diversité. Les différences résident essentiellement dans leur pouvoir androgénique qui s’oppose aux effets métaboliques ou vasculaires directs des oestrogènes. Les progestatifs de synthèse peuvent être classés schématiquement en progestatifs à noyau prégnane dont les effets androgéniques sont nuls ou faibles (dérivés de la 17OH progestérone, dérivés de la 17 méthylprogestérone, dérivés de la 19 norprogestérone) et en norstéroïdes, dérivés de la 19 nortestostérone dont les effets androgéniques sont plus importants. La contraception oestroprogestative fait appel aux progestatifs norstéroïdes de seconde génération (norgestrel et lévonorgestrel) et de troisième génération (désogestrel, gestodène et norgestimate). Leurs effets s’opposent aux effets des oestrogènes sur les paramètres lipidiques en dehors de l’abaissement de la Lp(a) qui est renforcée. Les effets des progestatifs sur l’hémostase restent moins bien connus, mais ils pourraient favoriser les accidents de thrombose. Un risque plus important avec les progestatifs de troisième génération ne peut pas être exclu. Accidents cardio-vasculaires et contraception hormonale On peut résumer très brièvement, en considérant qu’il existe un possible accroissement du risque coronarien lors de l’utilisation d’une contraception orale oestro-progestative. L’étude, conduite par l’OMS en Europe, met en évidence un risque d’infarctus du myocarde multiplié par 4,9 avec un risque annuel qui reste très faible de 3 cas par million de femmes traitées avant 35 ans, en l’absence de tabagisme associé. Cette même étude montrait que le risque d’accident coronarien est considérablement augmenté en présence d’autres facteurs de risque, dont essentiellement l’association au tabac ou à une hypertension. Le risque d’accident vasculaire cérébral est également extrêmement faible, évalué à 8/100 000. Ce risque est surtout présent en cas d’hypertension artérielle associée. Actuellement, il n’y a pas d’étude qui permette d’évaluer le risque coronarien ou le risque d’accident vasculaire cérébral associé à une contraception hormonale progestative pure. Le risque cardio-vasculaire est donc bien dominé par le risque de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire. Les études épidémiologiques sont concordantes et montrent une augmentation du risque (x 2,7 à 4,7) sous contraception oestroprogestative. Le risque de thrombose est bien évidemment majoré par les antécédents familiaux de thrombose veineuse profonde, par les anomalies héréditaires de l’hémostase, le tabac, dans une moindre mesure, par l’obésité. Le risque de thrombose repose donc essentiellement sur l’association de facteurs de risques. Un risque plus important avec les progestatifs de troisième génération ne peut pas être exclu. Les effets de la contraception progestative pure avec les dérivés norstéroïdes restent discutés. On peut noter que l’ensemble des complications surviennent le plus souvent dans les premiers mois de traitement. Sachant que les oestrogènes augmentent le risque de thrombose, on sera particulièrement attentif à l’association pilule, tabac, dyslipidémie. La prescription de contraception Il n’existe pas de consensus sur les conduites à tenir. On peut essayer de proposer certaines attitudes pratiques. Evaluation d’un seuil acceptable 1. L’hypercholestéromie est un facteur de risque d’athérosclérose à long terme mais pas de thrombose. Elle ne constitue pas une contre-indication à la contraception oestroprogestative. En l’absence de risque surajouté (antécédents familiaux, tabagisme, élévation des triglycérides), il est possible de prescrire une contraception oestroprogestative pour des hypercholestérolémies modérées : cholestérol total inférieur à 3 g chez les femmes de moins de 35 ans. On proposera alors une pilule peu dosée en éthinyl-oestradiol (15 à 35 mg). L’intérêt du choix d’une pilule contenant un progestatif de troisième génération n’est pas démontré ; leur intérêt principal résidant pour certaines dans leur faible dosage d’oestrogène associé. 2. L’hypertriglycéridémie isolée ou associée : Dans cette situation le risque thrombotique à court terme domine. Il n’y a pas d’étude qui donne une valeur «seuil» des triglycérides à ne pas dépasser. Le chiffre de normalité de 2 g/l donné par les consensus doit donc être adopté. En pratique, l’utilisation d’une contraception orale oestroprogestative est contre-indiquée chez la femme ayant plus de 2 g de triglycérides. La prise en charge non prescriptive S’adressant à des femmes jeunes pour lesquelles une dyslipédimie constitue un facteur de risque à long terme, une prise en charge globale est souhaitable. Cette prise en charge nécessite un certain temps d’explications lors de la consultation, puisque la patiente doit prendre conscience de la nécessité de modifier ses comportements afin de diminuer les risques à long terme. On doit informer les patientes du risque important de l’association tabac et contraception orale, préconiser une pratique sportive régulière, proposer une diététique adaptée. Alternative à la contraception orale En cas de dyslipidémie importante ou en présence de facteurs de risque associés, on peut proposer une contraception par DIU ou une contraception locale. Dans les cas d’hypertriglycéridémie ou d’hypercholestérolémie importante chez la femme jeune (et en l’absence d’autre contre-indication), la mise en place d’un stérilet, même chez une nulligeste peut constituer une contraception acceptable à long terme. La contraception locale fait appel aux méthodes habituelles : préservatifs, spermicides, diaphragme... La contraception orale Une contraception orale à faible dose (15 à 35 gammas) peut être prescrite dans l’hypercholestérolémie modérée (jusqu’à 3 g) ou en cas d’hypertrigly-céridémie inférieure à 2 g. On prescrira la pilule la moins dosée possible en oestrogène compte tenu de la tolérance individuelle (spottings). Elle doit être proscrite en cas de tabagisme associé. En cas de contre-indication à la contraception oestro-progestative, une contraception progestative pure pourra être proposée. La contraception micro-progestative n’est pas intéressante en terme métabolique car elle fait appel aux progestatifs norstéroïdes. Ses effets potentiellement délétères non contrebalancés par un oestrogène doivent faire rediscuter son intérêt. En revanche, la contraception hormonale par progestatif à noyau pregnane (bien que ne disposant pas de l’AMM) semble plus intéressante en raison d’effets androgéniques nuls ou faibles et d’une quasi-absence d’effets métaboliques. La surveillance de l’évolution des paramètres lipidiques Un bilan biologique sera réalisé après 2 ou 3 mois de contraception orale. On surveillera tout particulièrement l’évolution des hypertriglycéridémies traitées dont la correction optimale et permanente est souvent incertaine. Traitement de la menopause et dyslipidemie Les études épidémiologiques objectivent une augmentation du risque cardio-vasculaire après la ménopause du fait de la carence oestrogénique. Cette carence oestrogénique de la ménopause va induire des modifications du métabolisme des lipides, du poids, de la répartition des graisses et une diminution de la tolérance glucidique. Les dyslipidémies constituent un facteur ajouté de risque cardio-vasculaire. Elles sont très fréquentes à la cinquantaine. En France, 17 % de la population, soit environ 10 millions de personnes sont atteints d’hypercholestérolémie (définie par un taux de cholestérol supérieur à 2,5 g). Ces dyslipidémies sont souvent liées au surpoids ou/et associées au diabète. Conséquences de la ménopause Modifications du profil lipidique : Les fractions lipidiques vont être modifiées à la ménopause : - Augmentation des fractions athérogènes : - du cholestérol total de 6 à 9 %,
- des triglycérides de 11 %,
- du LDL cholestérol de 10 à 16 % et,
- de l’apolipoprotéine B de 10 % environ.
La cholestérolémie des femmes, inférieure à celle des hommes jusqu’à l’âge de 50 ans, devient supérieure après 55 ans. - Diminution des fractions anti-athérogènes : le HDL cholestérol s’abaisse progressivement d’environ 10 %. Parallèlement, on observe une diminution de l’apoprotéine A. Modification du poids : L’indice de poids corporel s’élève avec l’âge de la femme : en moyenne 0,8 kg/an entre 42 et 50 ans. Les femmes hyperlipidémiques ménopausées ont fréquemment un surpoids à prédominance abdominale avec une forte prédisposition à accumuler, avec l’âge, la masse grasse en situation abdominale. Cette tendance est amplifiée par la survenue de la ménopause. L’étude PEPI (1995 à propos de 875 femmes ménopausées) a montré que la prise de poids était plus importante chez les femmes soumises au placebo que chez les femmes traitées par des associations oestroprogestatives. La prise de poids est partiellement liée à la diminution de la masse musculaire responsable d’une diminution du métabolisme de base. Des modifications des habitudes alimentaires, dans le sens d’une alimentation plus riche en glucides et plus pauvre en protéines, sont également impliquées. Modification de la répartition des graisses : Il se produit, après la ménopause, une modification de la répartition du tissu adipeux. Cette répartition devient plus androïde avec, en particulier, une augmentation de la masse grasse abdominale. L’augmention de cette masse grasse abdominale entraîne une augmentation de la mortalité coronarienne chez les femmes âgées de 55 à 69 ans. Les graisses abdominales sont responsables d’une libération d’acides gras libres atteignant le foie par la veine porte. Il en résulte une hypertriglycéridémie et une insulinorésistance. 2. La prise en charge de la femme présentant une dyslipidémie à la ménopause Le déficit oestrogénique de la ménopause amplifie le risque vasculaire déjà élevé des femmes présentant une hyperlipidémie athérogène. Les études épidémiologiques ont mis en évidence une diminution d’environ 50 % de la fréquence de la pathologie ischémique en post-ménopause chez les femmes sous oestrogénothérapie substitutive. Indépendamment des particularités du traitement hormonal substitutif, il est souhaitable de pratiquer une véritable prise en charge préventive du risque cardio-vasculaire. Cette prise en charge comportera 5 volets : - une prise en charge diététique ; - lutte contre la sédentarité ; - lutte contre le tabagisme ; - traitement non-hormonal de la dyslipidémie après régime ; - le traitement hormonal substitutif. La prise en charge diététique : Elle associera : - un régime moins calorique ; la recherche d’un poids satisfaisant doit être un objectif prioritaire. Le poids normal étant défini par le BMI. - un régime méditérranéen : il associe des poissons, des légumes, des crudités, des fruits, de l’huile d’olive. - un régime limitant la consommation d’acides gras saturés. Ces acides gras saturés doivent être absolument limités à 10 % de la ration calorique totale (beurre, graisse animale). - l’utilisation d’acides gras polyinsaturés doit être préconisée ; l’usage notamment des phytostérols sous forme de margarine permet de diminuer de 10 à 14 % le taux de LDL cholestérol ; - éviction de l’alcool. Luttre contre la sédentarité : On s’attachera à encourager la pratique du sport et des activités physiques. L’étude CARLSON, en décembre 1999 aux USA, a permis de montrer que la pratique du sport augmente le HDL cholestérol et diminue les triglycérides. Si on associe une diminution du poids, on observe en plus une diminution du LDL cholestérol et une diminution du cholestérol total. Cette étude montre que la pratique du sport peut aboutir à une diminution du risque d’accidents coronariens de 55 %. L’étude de BURGARD, réalisée en 1999 au Canada, confirme la diminution du risque cardio-vasculaire et d’ostéoporose lors de la pratique d’activités sportives. Cette étude met en évidence le faible pourcentage de femmes pratiquant un sport régulièrement puisque, passé 19 ans, seuls 38 % de la population féminine peut être considérée comme sportive. Le pourcentage des femmes ménopausées ayant une pratique sportive régulière n’est pas connu. Il est néanmoins probablement très faible. Lutte contre le tabagisme : La prise en charge la plus complète passe probablement par les consultations anti-tabac qui permettent d’associer le soutien psychologique indispensable, la prescription de patchs, d’acupuncture, etc. Le traitement de la dyslipidémie hors THS : L’hypercholestérolémie et l’hypertriglycéridémie relèvent avant tout d’un régime. Lorsque la prise en charge diététique est insuffisante, le traitement hypolipémiant adapté doit être ajouté. Le traitement hormonal substitutif : Les études épidémiologiques, dont celle de Framingham, ont montré que le traitement hormonal substitutif réduit d’environ 50 % la fréquence de la pathologie ischémique cardiaque en post-ménopause. Les hyperlipidémies justifient de suivre très attentivement l’évolution des paramètres lipidiques au cours du traitement hormonal de la ménopause. Généralement la substitution hormonale s’accompagne d’une réduction des taux de cholestérol athérogène (LDL et apoprotéine B) et d’une élévation du cholestérol anti-athérogène (HDL). Effets des oestrogènes L’administation orale d’oestrogènes augmente de façon plus significative l’HDL cholestérol et les triglycérides et diminue le LDL cholestérol. L’apport d’oestrogènes par voie percutanée est neutre, car ne modifie pas de façon significative les lipoprotéines circulantes : augmentation du HDL-C de 0 à 3 % seulement, le LDL cholestérol s’abaisse de 2 à 5 %, les triglycérides ne sont pas modifiés. Ces données peuvent conduire à utiliser préférentiellement les oestrogènes par voie orale lorsqu’il existe une hypercholestérolémie pure. En particulier, s’il existe une hypercholestérolémie avec fraction HDL basse. On proposera plutôt la voie percutanée lorsqu’il existe une composante hypertriglycéridémique. La supériorité de l’une ou l’autre des voies d’administration des oestrogènes dans la prévention du risque cardio-vasculaire est très aléatoire : l’oestrogénothérapie orale induit une élévation des triglycérides associée à une modification favorable du HDL cholestérol. Habituellement, dans les situations de risque vasculaire, le taux de triglycérides est augmenté et le taux d’HDL cholestérol diminué. Effets des progestatifs La grande diversité des progestatifs utilisés rend complexe l’analyse de leurs effets sur le métabolisme lipidique. Leurs différences résident dans leur pouvoir androgénique qui s’oppose aux effets métaboliques favorables des oestrogènes. La progestérone naturelle et son dérivé proche la didrogestérone ne sont pas androgéniques. Les progestatifs de synthèse sont schématiquement séparables en progestatif à noyau pregnane ayant des effets androgéniques nuls ou faibles et en progestatif norstéroïde dérivé de la 19 nortestostérone ayant des effets androgéniques plus importants. Différentes études et, en particulier, l’étude PEPI permettent de préciser les effets des progestatifs naturels des progestatifs de synthèse à noyau pregnane et des norstéroïdes. Les progestatifs naturels et dérivés ne changent pas les modifications favorables induites par les oestrogènes. Les dérivés à noyau pregnane (dans les études ont essentiellement été utilisées la Médroxi-progestérone et la Médrogestone) ne modifient pas les résultats concernant l’augmentation des triglycérides et la baisse du LDL cholestérol, mais semblent diminuer légèrement l’élévation du HDL cholestérol et renforcer la diminution du cholestérol total. L’association d’un norstéroïde à un traitement oestrogénique annule l’effet d’augmentation du HDL par les oestrogènes. Les norstéroïdes sont également susceptibles d’annuler l’augmentation des triglycérides induites par les oestrogènes et d’abaisser la Lpa. Actuellement, aucune étude clinique à long terme n’a permis d’établir la supériorité en terme de prévention cardio-vasculaire d’une association oestroprogestative sur une autre. Il est raisonnable, dans une situation d’hyperlipidémie ou de diabète souvent associé à un excès pondéral abdominal, de recommander le choix d’un progestatif le plus neutre possible au niveau métabolique. On prescrira également les plus faibles doses capables de prévenir les hyperplasies endométriales. L’utilisation d’un dispositif intra-utérin libérant un progestatif dans l’utérus est actuellement à l’étude. C’est une alternative séduisante assurant le contrôle de l’endomètre sans les effets systémiques des progestatifs. Les effets métaboliques favorables du traitement hormonal de la ménopause en font un élément important de la prise en charge des dyslipidémies dans cette tranche d’âge. L’étude de Ohta-H, réalisée en 1998 à Tokyo, a montré que l’adjonction d’un traitement hormonal substitutif à la prescription d’un hypolipémiant (Pravastine) permet d’obtenir une diminution des taux de LDL de 30 %, versus 25 % dans le groupe Pravastine seule. L’étude Darling, réalisée en Australie, a conclu que le traitement hormonal de la ménopause peut être une alternative au traitement par les hypolipémiants, tout particulièrement chez les femmes ayant des dyslipidémies avec des taux de triglycérides normaux. L’étude de Davidson aux Etats-Unis, en 1997, avait déjà considéré que le THS pouvait être considéré comme une option thérapeutique dans la prise en charge des hypercholestérolémies de la femme après la ménopause. En pratique on retiendra La contraception orale (CO) : - C’est le risque de thrombose qui domine. - La CO augmente ce risque de thrombose. - On utilisera les pilules les moins dosées en oestrogènes. - A dose d’oestrogène égale, on évitera les pilules de 3ème génération. - On peut proposer une contraception locale ou par dispositif intra-utérin en alternative à la CO. - La CO ne doit pas être prescrite en cas de cholestérol supérieur à 3 g, de triglycérides supérieurs à 2 g ou en cas de tabagisme associé. - La contraception progestative pure est une alternative et on utilisera préférentiellement les progestatifs normodosés à noyau prégnane. Le traitement hormonal substitutif (THS) : - Les dyslipidémies sont un facteur d’athérosclérose. - La carence oestrogénique de la ménopause majore le risque cardiovasculaire. - La prise en charge doit prendre en compte la diététique, le sport, la suppression du tabac, le traitement hypolipémiant éventuel et le THS. - Le THS est sans doute une réelle alternative au traitement hypolipémiant. - Si le traitement hypolipémiant est nécessaire, il faut lui adjoindre un THS. - En cas d’hypertriglycéridémie, on prescrira les oestrogènes par voie percutanée. - En cas d’hypercholestérolémie avec fraction HDL basse on préfèrera les oestrogènes par voie orale. - On choisira les progestatifs les plus neutres au niveau métabolique. Bibliographie
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