Antiprogestérone
et contrôle des naissances

Elisabeth AUBÉNY

La progestérone joue un rôle essentiel dans la reproduction humaine. Aussi, après la découverte des récepteurs à la progestérone, il est apparu aux chercheurs qu'un antagoniste de ces récepteurs pouvait avoir un grand intérêt dans le contrôle des naissances.

La première publication sur ce sujet faite par Philibert(1), chercheur de la firme Roussel-Uclaf, portait sur la molécule RU 486, dont le nom scientifique est mifépristone et le nom commercial Mifégyne®.

Depuis cette époque, plus de 400 antiprogestérones(2) ont été testées. Actuellement, seule la mifépristone a donné lieu à des publications. Aucun de ces essais jusqu'ici n'a été suivi d'une mise sur le marché sauf pour la mifépristone dans l'interruption volontaire de grossesse qui est reconnue et largement utilisée dans le monde entier.

Il n'en sera pas question ici, ce sujet étant abordé ailleurs, nous traiterons dans cette communication de la mifépristone et de ses essais cliniques dans le domaine de la contraception

1. Les bases physiologiques de ces essais

La mifépristone a la propriété d'avoir une affinité cinq fois plus importante pour les récepteurs à la progestérone que celle-ci, trois fois plus importante pour les récepteurs à la dexaméthasone. Par contre, son affinité est faible pour les récepteurs aux androgènes et aux minéralocorticoïdes.

Aussi, les essais sur la contraception par la mifépristone vont porter sur les différentes activités de la progestérone dans la reproduction pour essayer de les inhiber.

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•   La progestérone est secrétée en petite quantité par le follicule avant l'ovulation(3). Elle est responsable avec l'œstradiol du déclenchement du pic de LH qui signe l'ovulation.

   En outre, la progestérone à l'intérieur du follicule joue un rôle important pour la rupture de celui-ci. La mifépristone va inhiber ces actions d'où l'idée d'une contraception par inhibition de l'ovulation.

•   La progestérone a aussi des effets importants sur l'utérus. Après l'ovulation, elle transforme l'endomètre le faisant passer du stade prolifératif au stade secrétaire.

   La mifépristone va inhiber cette action et rendre l'endomètre impropre à la nidation d'où les essais en contraception.

•   La chute de la progestérone sur un endomètre décidual entraîne la menstruation. D'où les essais contraceptifs avec la mifépristone en déclenchant la menstruation et en interrompant ainsi l'implantation. Cette technique est aussi appelée induction de règles.

•   Enfin, la mifépristone qui peut agir par suppression de l'ovulation mais peut-être aussi en modifiant la muqueuse, a été essayée en contraception d'urgence, ces deux modes d'action pouvant jouer dans ce type de contraception.

On peut classer ces essais en contraception régulière par inhibition de l'ovulation, par modification de l'endomètre, par arrêt de l'implantation ou induction des règles, et en contraception d'urgence.

Le essais sur ces différents modes de contraception ont été nombreux. Seront rapportés ici les plus significatifs.

2. Les essais sur les différents modes de contraception

2.1. La contraception régulière par inhibition de l'ovulation

Étant donné le rôle important que joue la progestérone dans le déclenchement de l'ovulation, il était rationnel d'essayer de bloquer l'ovulation par une antiprogestérone.

Des essais ont été faits en administrant des doses minimes quotidiennes de mifépristone, la difficulté étant de trouver la plus petite dose efficace pour bloquer l'ovulation. Un essai a été fait avec une dose de 10 mg(4) de mifépristone quotidienne. Le blocage du

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développement du follicule était bien obtenu mais les patientes avaient des signes d'insuffisance œstrogénique.

Des essais ont donc été faits avec des doses moindres de mifépristone.

Une étude récente(5) semble être prometteuse. Elle a comparé l'effet de 2 mg et de 5 mg de mifépristone administrés tous les jours pendant 4 cycles sur 90 femmes ayant des cycles réguliers. 50 habitaient à Edimbourg et 40 à Shanghai (précision importante car les résultats de l'étude furent légèrement différents dans les 2 populations).

L'activité ovarienne fut suivie par un dosage urinaire des métabolites stéroïdiens et par le dosage d'E2 et P dans le sang tous les mois.

L'endomètre fut surveillé par la mesure échographique de son épaisseur chaque mois et par des biopsies de l'endomètre au jour 12 du cycle précédant l'essai et aux jours 60 et 120 du traitement.

À Edimbourg, parmi les 50 femmes ayant participé à l'étude, une activité folliculaire fut mise en évidence avec toutefois suppression de l'ovulation dans 90 et 95 % des cycles dans les groupes 2 et 5 mg. Cependant quelques femmes eurent une ovulation, le plus souvent celles recevant 2 mg de mifépristone, en général à la fin des 4 mois de traitement.

A Shanghai, l'activité ovarienne fut plus profondément supprimée qu'à Edimbourg. Il n'y eut que trois ovulations sur 160 mois de traitement au total.

Dans leur majorité dans les deux centres, les femmes furent aménorrhéiques : à Edimbourg, 65 % dans le groupe 2 mg de mifépristone, 88 % dans le groupe 5 mg de ; à Shanghai, 90 % dans les 2 groupes.

A quoi attribuer cette différence entre ces 2 groupes ? Il est difficile de répondre mais il est certain que l'inhibition ovarienne pour les même doses de mifépristone fut plus importante parmi les femmes de Shanghai que d'Edimbourg.

Cette étude montre également que malgré l'absence de progestérone, il n'y a pas eu d'hyperplasie muqueuse. On relève, en Ecosse, un certain degré de dilatation glandulaire sans épaississement de la muqueuse, à Shanghai il y a eu une véritable atrophie de la muqueuse. Le mécanisme par lequel la mifépristone prévient l'hyperplasie de la muqueuse n'est pas bien compris.

Enfin parmi ces 50 femmes sexuellement actives exposées à une possibilité de grossesse, pendant 200 mois il n'y eut aucune grossesse.

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Ces premiers résultats permettent d'entrevoir la possibilité d'une méthode de contraception par suppression de l'ovulation avec de la mifépristone. La dose de 5 mg semble plus indiquée que 2 mg car elle contrôle mieux l'ovulation et n'entraîne pas de spotting mais au contraire une aménorrhée que certaines femmes demandent.

En outre, cette méthode pourrait être utilisée en cas de contre-indication aux œstrogènes.

2.2. La contraception par modification de l'endomètre

Son principe repose sur l'idée que la mifépristone administrée après l'ovulation peut rendre l'endomètre impropre à la nidation en annulant l'effet de la progestérone.

Deux types d'essais légèrement différents ont été faits dans ce sens

•   Un essai fait en Suède consistait en la prise mensuelle d'une seule dose de 200 mg de mifépristone(6) administrée après l'ovulation.

200 mg de mifépristone étaient pris 2 jours après la détection du pic de LH par home test. Il a porté sur 27 femmes et 157 cycles ovulatoires. La durée de l'essai a varié pour chaque femme de 2 à 12 mois.

Il y a eu une seule grossesse sur les 157 cycles.

Les effets secondaires ont été peu importants : pas de changement dans la longueur du cycle en particulier, uniquement de légères métrorragies 3 à 4 jours après la prise de la mifépristone.

Les dosages plasmatiques de progestérone et de FSH étaient normaux. Cependant l'endomètre, dès 12 h mais surtout 84 h après la prise de mifépristone, présentait un asynchronisme par rapport à la date du cycle, dû probablement à la diminution de l'efficacité des récepteurs à la progestérone. La contractilité de l'utérus était aussi augmentée. Ces résultats peuvent expliquer l'efficacité contraceptive de cette méthode.

Pour les auteurs de cette étude, la prise de 200 mg de mifépristone dans les 48 h après le pic de LH une fois par mois pourrait être envisagée comme une contraception habituelle... pour des femmes très disciplinées.

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•   D'autres essais consistaient en la prise quotidienne d'une dose de mifépristone qui devait ne pas bloquer l'ovulation mais rendre impropre l'endomètre à une nidation.

Des essais ont été réalisés avec 1 mg de mifépristone tous les jours pendant 5 mois(7). Ils ont montré que l'endomètre était modifié mais que dans 57 % des cas les cycles étaient perturbés, prouvant que le mécanisme de l'ovulation était altéré.

Aussi, dans un autre essai(8), une dose moindre de mifépristone 0,5 mg fut donnée en espérant qu'elle serait suffisante pour avoir un effet contraceptif endométrial sans bloquer l'ovulation.

32 femmes pendant 1 à 6 mois, au total 141 cycles, prirent 0,5 mg de mifépristone tous les jours.

5 grossesses furent observées toutes terminées par une IVG. Toutefois d'après le nombre et la date des rapports, si l'on se reporte au tableau de Wilcox, 40 auraient dû être constatées. On peut donc penser que cette dose de mifépristone a pour le moins modifié l'endomètre, le rendant peu propice à l'implantation d'un œuf.

Peut-être qu'une dose supérieure de mifépristone aurait été plus efficace, mais dans cette étude plusieurs femmes ont présenté une aménorrhée. Il est donc probable qu'une dose supérieure de mifépristone aurait entraîné des irrégularités de cycle rendant la méthode peu acceptable.

Au total, les auteurs concluent que cette méthode n'est pas assez fiable pour être utilisée comme une méthode contraceptive habituelle.

2.3. La contraception par arrêt de l'implantation,
appelé aussi induction de règles

Plusieurs essais ont été faits dans ce sens car il était logique de penser que la mifépristone en modifiant la muqueuse pouvait déclencher les règles.

Un essai fait à l'hôpital Bicêtre à Paris a consisté en l'administration de 600 mg de mifépristone la veille de la date prévue des règles. Cet essai(9) a porté sur 137 cycles.

Il y a eu 22 grossesses détectées par un dosage d'HCG. 7 grossesses ne furent pas arrêtées par la mifépristone ce qui fait un taux d'échec de 31,8 %. 4 grossesses parmi celles-ci furent arrêtées ensuite par une deuxième dose de mifépristone, les autres grossesses évolutives nécessitèrent une aspiration.

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Aucun effet secondaire ne fut rapporté, en particulier et il n'y eut pas de trouble des cycles suivants.

L'efficacité dans cet essai n'étant pas satisfaisante, il a été arrêté. Surtout, cet essai fut mal accepté par les patientes (sur 12 patientes, 4 seulement ont fini le protocole). L'évaluation psychologique en fin d'étude a montré d'ailleurs la difficulté de toutes ces femmes à supporter l'idée de déclencher tous les mois un possible avortement.

Cependant au centre d'Orthogénie de l'hôpital Broussais à Paris, ce protocole a été repris en essayant de le rendre plus efficace par l'adjonction à la dose unique mensuelle en fin de cycle de 600 mg de mifépristone, de misoprostol (Cytotec®)(10).

Le protocole était le suivant :

600 mg de mifépristone l'avant-veille de la date supposée des règles avec un dosage des HCG et de progestérone, 400 μg de misoprostol 48 h plus tard, le jour supposé des règles, avec une surveillance d'une heure dans le centre. Si les règles n'étaient pas survenues 4 jours après la date supposée des règles, un nouveau dosage d'HCG était pratiqué.

2 patientes ont été incluses dans ce protocole :

•   une patiente est devenue enceinte au 3e cycle de l'essai. La grossesse a été arrêtée par le traitement mais les métrorragies ont duré 15 jours et la patiente a souhaité sortir du protocole, ayant supporté très mal ces métrorragies ;

•   l'autre patiente a été enceinte au 4e cycle de l'essai. La grossesse n'a pas été arrêtée par le protocole. Par contre, le même traitement donné 8 jours plus tard a arrêté la grossesse.

Après cet échec, l'essai a été interrompu car en outre, il était très difficile de recruter des patientes.

Une équipe suédoise(11) utilisant le même protocole à Stockholm et à Hong Kong a arrêté elle aussi rapidement son essai, ayant eu les mêmes problèmes que l'équipe de Broussais : grossesse non arrêtée par le protocole mais arrêtée 8 jours plus tard par le même traitement, difficulté de recrutement.

Ces essais posent deux problèmes :

•   un taux d'échec plus important que lorsque le traitement est donné après un retard de règles de 10 jours. D. Baird(3) pense que la vie de l'embryon est moins dépendante à ce stade de la qualité de la muqueuse que lorsque plus tard il y est largement implanté ;

•   la difficulté à recruter des patientes. Nombre de patientes se disaient intéressées par l'idée d'une pilule mensuelle mais se récusaient lorsqu'elles réalisaient qu'il s'agissait d'un avorte

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ment précoce. Il leur était impossible de supporter l'idée de déclencher un avortement tous les mois. Toutes les femmes le soulignaient dans les entretiens psychologiques de l'essai Couzinet(10) et la parole des femmes à Broussais.

Une étude menée par le Professeur Baird(3) sur l'acceptabilité d'une pilule mensuelle va dans le même sens. En Ecosse, à CapeTown, à Hong Kong, à Shanghai, partout où les femmes ont la possibilité de choisir entre les OP qui bloquent l'ovulation et une pilule mensuelle qui déclenche un avortement, les femmes préfèrent les OP même si cette méthode est plus contraignante. Par contre, peut-être cette régulation menstruelle serait-elle mieux acceptée là où les tests de grossesses ne sont pas disponibles ?

2.4. La contraception d'urgence

Son mode d'action n'est pas très bien connu : inhibition de l'ovulation, modification de l'endomètre ? La mifépristone ayant une action sur ces deux actions, il était légitime d'entreprendre des essais en contraception d'urgence.

Trois essais ont été menés sur la contraception d'urgence par la
Mifépristone.

•   Le premier essai est celui d'A. Glasier en 1992(12). Dans cet essai, l'efficacité de la mifépristone en contraception post-coïtale et de la méthode de Yuzpe a été comparée sur 800 femmes ayant des cycles réguliers et vues dans les 72 heures après un seul rapport non protégé. 402 femmes reçurent 600 mg de mifépristone et 398 la méthode de Yuzpe.

   Parmi les femmes traitées par la mifépristone il n'y eut aucune grossesse, parmi celles traitées par la méthode de Yuppie 4 grossesses, alors que statistiquement d'après la table de Wilcox , 23 grossesses auraient dû survenir dans chaque groupe.

Seul inconvénient du traitement par la mifépristone : la survenue des règles fut souvent retardée de 4 à 63 jours pour 1/3 des patientes, alors qu'avec la méthode de Yuzpe la grande majorité des femmes avaient leurs règles à temps ou en avance. Par contre les troubles digestifs furent moindres avec la mifépristone qu'avec la méthode de Yuzpe (nausées le premier jour du traitement 40 % contre 60 %).

•   Le deuxième essai est celui mené par A. Webb(13) sur 579 femmes. Il comparait l'efficacité de 600 mg de mifépristone à la

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méthode de Yuzpe et à 600 mg de danatrol répété deux fois : 195 patientes ont reçu 600 mg de mifépristone, 191 la méthode de Yuzpe et 193 le danatrol.

L'efficacité de la mifépristone fut là aussi de 100 %. Le seul inconvénient de la mifépristone fut comme dans l'essai précédent de retarder la date d'apparition des règles. 39 % des femmes eurent un retard de règles d'une semaine en général, voire 2 semaines parfois, alors que les retards furent de 6 % avec la méthode de Yuzpe, de 9 % avec le danatrol et n'excédèrent pas 5 jours. Les troubles digestifs furent bien moindres avec la mifépristone.

•   Le troisième essai, multicentrique, fut mené par l'OMS en 1998 sur 1717 femmes(14), avec des doses de 10, 50 et 600 mg de mifépristone.

   Le taux de succès fut, quelle que soit la dose utilisée, de 85 %. Mais une analyse plus détaillée des résultats montre que si l'on considère uniquement le rapport sexuel pour lequel la mifépristone a été prescrite, le taux de succès est de 99 % avec toutes les doses.

   La tolérance digestive de la mifépristone pour toutes les doses fut bonne : nausées 17,4 %, vomissements 1,7 %. Sur le plan gynécologique, les retards de règles furent fréquents. Leur importance était en rapport avec les doses de mifépristone. Le pourcentage de retards de plus de 7 jours fut de 36 % après 600 mg, de 23 % après 50 mg, de 18 % après 10 mg.

Il semble donc que la mifépristone, si elle est prise avant l'ovulation, entraîne son blocage, ce qui donne des retards de règles pouvant aller jusqu'à 6 semaines. Des doses moindres que celles utilisées dans cet essai pourraient peut-être éviter cet inconvénient qui peut avoir de sérieuses conséquences (les patientes croient être en sécurité et ne prennent pas de précaution pendant ces périodes).

Devant ces résultats un peu décevants, un essai complémentaire a été mené par l'OMS pour évaluer plus complètement la mifépristone dans la contraception d'urgence. Il est actuellement sous presse et doit paraître incessamment.

D'autres antiprogestérones sont par ailleurs étudiées, en particulier celle du NIH (USA). Une large étude portant sur 1600 femmes est en cours.

Une efficacité importante de la mifépristone prise immédiatement après un rapport non protégé est très intéressante car elle peut permettre d'avoir une méthode efficace qui pourrait être utilisée

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systématiquement après des rapports peu fréquents comme contraception systématique.

En effet un deuxième type de demande contraceptive est en train d'apparaître, lié au développement de la contraception d'urgence. C'est une demande de contraception non mécanique ne nécessitant aucune préparation au moment de l'acte sexuel, à utiliser lors du rapport ou dans les jours qui suivent celui-ci. Cette demande vient de femmes qui, bien qu'ayant un partenaire régulier, ont des rapports très espacés. Elles trouvent complètement absurde de prendre ou d'avoir une contraception permanente «pour rien». Ces femmes dans notre société sont nombreuses : adolescentes qui ont des amours passionnées mais relativement brèves, femmes seules, couples séparés géographiquement et qui se retrouvent pour de courts moments.

Il y a là une demande pressante qui, satisfaite, pourrait éviter nombre d'IVG.

3. Conclusion

Donc, de très nombreux essais dans le domaine de la régulation des naissances.

Certains de ces essais sont sur le point d'aboutir et pourraient donner lieu à des mises sur le marché de la mifépristone dans des indications précises : contraception d'urgence, contraception mensuelle après repérage du pic de LH. D'autres demandent encore des recherches : contraception par prise quotidienne de mifépristone, soit pour inhiber l'ovulation, soit pour rendre la muqueuse inapte à la nidation.

Ces contraceptions pourraient permettre aux femmes d'avoir des méthodes supplémentaires pour contrôler leur fertilité.

Par contre on peut s'interroger pour savoir si les recherches dans le domaine de l'induction de règles doivent être poursuivies, cette méthode n'ayant pas la faveur des femmes.

Les différentes recherches sur les antiprogestérones dans le domaine de la fertilité sont très prometteuses. Il est grand temps que ces molécules sortent de l'enfermement dans lequel leur utilisation dans l'IVG les avaient reléguées.

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4. Bibliographie

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[8]   J. MARIONS, S. VISKI, K.G. DANIELSSON, B.A. RESCH, M.L. SWAHN, M. HYGDEMAN, L. KOVACS. Contraceptive efficacy of daily administration of 0.5 mg mifepristone. Hum. Reprod. 1999; 14: 2788-2790.

[9]   B. COUZINET, N. LE STRAT, L. SILVESTRE, G. SCHAISON. Late luteal administration of the anti-progesterone RU 486 in normal women: effects on the menstrual cycle events and fertility control in a long-term study. Fertil Steril 1990; 54: 1039-1044.

[10]   Non publié. Centre d'Orthogénie, Hopital Broussais, 92 rue Didot 75014 Paris.

[11]   M.L. SWAHN, M. BYGDEMAN, I.K. CHEN, K. DANIELSSON, S. SONG, Q.Y. YANG, P.J. YANG, M.L. QIAN, W.F. CHANG. Once-a-month treatment with a combination of mifepristone and a prostaglandin analogue misoprostol. Human Reprod. 1999; 14: 485-488.

[12]   A. GLASIER, K.J. THONG, M. DEWARD, M. MAKIED, D. BAIRD. Mifepristone (RU 486) compared with high dose œstrogen and progesterone for emergency post-coital contraception. New Engl. J. Med. 1992; 327: 1041-4.

[13]   A. WEBB, J. RUSSEL, M. ELSTEIN. Comparison of Yuzpe regimen, danazol, and mifepristone (RU 486) in oral post-coital contraception. BMJ 1992; 305: 927-931.

[14]   Task Force on Post-Ovulatory Methods for Fertility Regulation. Comparison of three single doses of mifepristone as emergency contraception: a randomised trial. Lancet 1999; 563: 697-702.