David SERFATY et Catherine d'ARCANGUES

Un grand nombre de nouveaux contraceptifs non encore disponibles en France, mais déjà disponibles dans certains pays ou en cours d'investigation, méritent d'être signalés(1).

1. Contraceptifs oraux de demain

1.1. Pilules œstroprogestatives de demain

Dans le but de diminuer les effets nocifs en particulier cardio-vasculaires des pilules œstro-progestatives (EP), d'améliorer leur tolérance et leur observance et de mieux cibler les critères de choix des différentes pilules, plusieurs contraceptifs oraux sont des candidats potentiels :

*

En dehors de modifications mineures portant sur le phasisme des pilules EP existantes ou sur la durée des pilules actives dans les plaquettes de pilules, il n'y a pas, à notre connaissance, de modifications majeures attendues pour demain en ce qui concerne le composé œstrogénique des EP.

Les pilules EP les moins dosées en éthinylestradiol (EE) actuellement disponibles sont dosées à 15 μg d'EE par jour. Ceci a été rendu possible en augmentant le nombre de pilules actives par cycle thérapeutique (24 jours sur 28 au lieu de 21 jours sur 28)

(1) D'après D.T. Barid et A.F. Glasier, 1999. Les futures méthodes de contraception à court, moyen et long termes pourraient être celles figurant au tableau 1.

258   D. SERFATY ET C. D'ARCANGUES

réduisant ainsi l'intervalle libre entre 2 plaquettes de pilules (4 jours au lieu de 7 jours).

Il semble que parmi les pilules EP minidosées, celles à 20 μg d'EE soient appelées à se développer si on se base sur l'évolution des EP aux États-Unis.

   PERSPECTIVES D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE   259

Tableau 1. Méthodes de contraception possibles dans le futur

Dans les 5 ans :

-   Nouveaux systèmes d'administration des contraceptifs conventionnels (anneaux vaginaux, patchs transdermiques, gels...)

-   Contraceptifs protégeant également contre les MST

À court terme (< 10 ans) :

-   Pilule mensuelle inhibant l'implantation

-   Antiprogestérones en pilules quotidiennes sans estrogène pour les femmes

-   Antagonistes non peptidiques de la GnRH pour hommes et femmes, actifs oralement

À long terme (>10 ans) :

-   Antagonistes du récepteur de la FSH

-   Inhibition de la spermatogenèse ou de la maturation spermatique

-   Inhibition de la maturation finale de l'ovocyte (tels que les inhibiteurs de la phosphodiestérase)

-   Inhibition de la rupture folliculaire

D.T. BAIRD, A.F. GLASIER

Science, medicine and the future: Contraception

BMJ 1999; vol 319: 969-972

EP à base d'un œstrogène naturel

Une pilule EP à base d'un œstrogène naturel verra-t-elle le jour dans un proche avenir ?

Il s'agit du 17b-œstradiol (E2) micronisé qui, théoriquement, éliminerait les risques potentiels des œstrogènes de synthèse, notamment de l'éthinylœstradiol. Mais il faudrait des doses très élevées de 17b-E2, potentiellement toxiques au plan hépatique, pour inhiber le développement folliculaire. Il faudrait également utiliser des progestatifs encore plus puissants pour freiner complètement l'axe gonadotrope. Un contrôle imparfait du cycle est alors à craindre (P. Bouchard,1997).

À notre connaissance, seule une pilule EP à base d'E2 et de dienogest continue de faire l'objet de recherche et semble, au prix d'un phasisme sophistiqué, avoir une efficacité et un contrôle du cycle acceptables. Cette pilule serait particulièrement indiquée chez les femmes de 35 à 50 ans, leur assurant contraception et traitement de la préménopause (Rübig, 2001).

EP à base de nouveaux progestatifs

Il s'agit de la drospirénone, dérivé de la 17-spironolactone, du dienogest, 19-norprogestatif dont les propriétés antiandrogéniques

(2) Jasmine® vient d'être commercialisée en France.

260   D. SERFATY ET C. D'ARCANGUES

pourraient être précieuses en contraception, et de la trimégestone :

•   La drospirénone est un nouveau progestatif dérivé de la 17a-spironolactone, ayant un profil pharmacologique similaire à celui de la progestérone naturelle (W. Oelkers, 2000). La drospirénone est un progestatif puissant possédant en outre des propriétés antiminéralocorticoïdes et antiandrogéniques. À la dose de 2 mg par jour, la drospirénone inhibe l'ovulation.

   Un contraceptif oral contenant de la drospirénone devrait en théorie s'opposer à la rétention des fluides résultant des propriétés minéralocorticoïdes de l'éthinylœstradiol et, en conséquence, éviter ou réduire les problèmes associés à cette rétention liquidienne pouvant entraîner une prise de poids.

   Une pilule EP combinée monophasique composée de EE 30 μg + drospirénone 3 mg (Jasmine®)s'est vérifiée (après deux importantes études cliniques multicentriques randomisées, ouvertes, rapportées par J.M. Foidart, 2000) avoir une efficacité comparable à celle de Varnoline® (EE 30 μg + désogestrel 150 μg) :

   Jasmine® (28 000 cycles) : Indice de Pearl non corrigé = 0,57 (versus 0,43 avec Varnoline® (14 000 cycles) ; Indice de Pearl corrigé = 0,09 (versus 0,09 avec Varnoline®). Les deux préparations ont été associées à un excellent contrôle du cycle et leur influence sur le métabolisme gluco-lipidique et sur l'hémostase a été minime.

   Cependant Jasmine® a eu un effet légèrement plus favorable sur le poids corporel que Varnoline® (la différence entre les deux préparations est statistiquement significative), avec un poids demeurant légèrement inférieur à celui précédant l'étude. Par ailleurs, l'acné et la séborrhée pré-existants furent améliorés et, globalement, la tension artérielle ne fut pas modifiée par les deux pilules. Selon ces études, cette nouvelle pilule Jasmine® assure donc une contraception efficace, un bon contrôle du cycle, une bonne tolérance et une très discrète perte de poids qui devrait conférer à ce contraceptif un plus dans le domaine de l'observance, en particulier chez les femmes qui ont tendance à grossir sous pilule du fait d'une rétention d'eau.

   Peut-on cependant parler de la pilule qui fait (un peu) maigrir ou, du moins, qui ne fait pas grossir ? Il aurait été en tous les cas intéressant de comparer Jasmine® en particulier au plan pondéral, aux pilules EP dosées à 15 ou 20 μg d'EE et contenant un progestatif de 3e génération déjà disponibles sur le marché. Il reste surtout à connaître l'évolution du poids à long terme

   PERSPECTIVES D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE   261

sous Jasmine® et après arrêt de Jasmine®(2), ainsi que le risque thrombo-embolique à long terme de ce contraceptif.

•   Le Dienogest est un 19-norstéroïde sans groupe éthinyl en 17a ayant des propriétés antiandrogéniques. Selon Zimmermann (The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 1999;4: 155-164), la pilule EP minidosée, Valette® (EE 30μg + dienogest 2 mg) a un indice de Pearl de 0,14, une bonne tolérance et des effets bénéfiques significatifs sur l'acné, la séborrhée et l'hirsutisme.

•   La trimégestone est un nouveau progestatif norprégnane ayant une forte affinité de liaison pour les récepteurs de la progestérone, une très faible affinité pour les récepteurs des androgènes et une affinité non détectable pour les récepteurs des œstrogènes. Une nouvelle pilule EP composée de trimégestone et d'EE est en cours d'études de phase II (Contraception Technology Update/May 2001).

1.2. Contraceptifs oraux sans œstrogènes

Ils sont recommandés en cas de contre-indications aux œstrogènes.

Progestatifs seuls

À dose antigonadotrope, ils sont bien tolérés métaboliquement. Dans cette indication sont utilisés en France (et bien qu'ils n'aient pas encore obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) comme contraceptifs), l'acétate de chlormadinone (dérivé de la 17 hydroxy-progestérone) et les norprégnanes (promégestone, acétate de nomégœstrol). La maîtrise des métrorragies possibles avec cette contraception constitue un axe actuel de recherche.

   Estrogènes   Progestatifs

Chinese Injectable N°1®   Œstradiol valérate, 5mg   17-hydroxyprogestérone
      caproate, 250mg

Perlutal®   Œstradiol enantate, 10mg   Dihydroxyprogestérone
      acétophénide, 150mg

Cyclofem® ou Lunelle®   Œstradiol cypionate, 5mg   Dépôt médroxyprogestérone
      acétate, 25mg

Mesigyna®   Œstradiol valérate , 5mg   Noréthistérone énantate,
      50mg

262   D. SERFATY ET C. D'ARCANGUES

Antiprogestérones

Il s'agit en particulier de la mifépristone (RU 486), du fait de ses propriétés antiprogestérone. En dehors de son indication en contraception post-coïtale (dite d'urgence), le RU 486 semble envisageable en contraception conventionnelle, soit, d'une part en association avec des progestatifs, soit, d'autre part, en phase lutéale précoce, inhibant la maturation et l'activité fonctionnelle de l'endomètre (M.A. Bygdeman) ou surtout en continu en minidoses. A la dose quotidienne de 2 mg et 5 mg le RU 486 inhibe l'ovulation et induit une aménorrhée chez la grande majorité des femmes. La mifépristone en continu à très faibles doses peut potentiellement constituer demain une contraception orale sans œstrogène (Brown et al., 2002).

1.3. Pilules d'après demain

La génération des pilules d'après-demain fera peut-être appel aux stéroïdes tissus spécifiques (tels que les SERMs), pilules qui seraient à la fois contraceptives et préventives de certaines affections au niveau des tissus cibles. Par exemple, pilules à base de stéroïdes efficaces sur l'os et sur le cœur et qui, au niveau du sein, agiraient comme des anti-œstrogènes. Ce sont les « designer contraceptive pills » (pilules sur mesure) (A.J.W. Hsuch, cité par Serfaty, 1998).

Demain et après-demain, il faudra continuer de respecter les contre-indications aux œstroprogestatifs, de sélectionner rigoureusement les utilisatrices de cette contraception et de bien les surveiller. Le ciblage des femmes à risque cardio-vasculaire permettrait d'agir d'une manière préventive et de choisir des moyens contraceptifs adéquats. Mais, s'il existe bien des facteurs de risque thromboembolique veineux, il ne semble pas exister actuellement de test prédictif d'accident vasculaire sous pilule œstroprogestative. La connaissance du génome humain peut-elle être d'un secours dans ce domaine ? La susceptibilité cardio-vasculaire est, en tous les cas, complexe et probablement polygénique (Christin-Maître, citée par Serfaty, 1998).

La pilule œstroprogestative restera (avec le dispositif intra-utérin) probablement pendant encore de nombreuses années, en France et dans le monde, une des deux principales méthodes de contraception réversible.

   PERSPECTIVES D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE   263

2. Contraceptifs hormonaux injectables de demain

Il s'agit d'association œstroprogestatives injectables mensuellement. Déjà disponibles dans plusieurs pays, ces contraceptifs pourraient être introduits en France dans un proche avenir (tableau 2).

Tableau 2. Principales associations œstroprogestatives injectables mensuelles
possibles pour demain

D'après G.H.Martinez et al. Contraception,1998 ; 58 : 21-27

2.1. Avantages

Ils permettent un meilleur contrôle du cycle, une meilleure tolérance métabolique et une restauration plus rapide de la fertilité après l'arrêt de cette contraception qu'avec les progestatifs injectables retard trimestriels (voir chapitre 6).

2.2. Inconvénient

C'est une méthode astreignante (une injection par mois).

2.3. Indication essentielle

Mauvaise observance de la contraception orale. Un système d'injection (Uniject pour Cyclofem®) a été mis au point pour éviter tout risque de réutilisation de la seringue ou de l'aiguille (système de valve empêchant tout remplissage).

En octobre 2000, Lunelle® (tableau 2) a été approuvé aux États-Unis par la Food and Drug Administration (Kaunitz. Contraceptive Technology Update, 2001 :1-4) : taux annuel de grossesse = 0,2 % ; mécanisme d'action : essentiellement inhibition de l'ovulation ; contrôle du cycle = acceptable (70 % des femmes conservent un cycle menstruel normal après un an d'utilisation) ; taux d'arrêt pour saignements irréguliers = 8 % à un an ; bonne tolérance clinique, métabolique et hémostatique ; réversibilité après arrêt = rapide (taux de conception à un an = 82,9 %). La mise au point d'un dispositif permettant une auto-injection sous-cutanée de Lunelle®, en cours de développement, pourrait rendre cette contraception plus commode et certainement plus attractive.

En pratique, la première injection de ce contraceptif doit être administrée entre J1 et J7 d'un cycle menstruel normal ou dans les 7

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jours suivant une IVG ou entre 3 à 6 semaines après un accouchement (sans allaitement).

Les injections suivantes sont à prévoir 27 à 33 jours après la première injection. Les utilisatrices devront être informées de la possibilité d'irrégularités menstruelles pendant les trois premiers mois et s'attendre à avoir des « règles » (métrorragies de privation) 2 à 3 semaines après chaque injection.

3. Nouveaux systèmes de distribution
des stéroïdes en contraception

3.1. Implants contraceptifs aux progestatifs

Parmi les systèmes de distribution des stéroïdes en contraception, les capsules de silastic implantées sous anesthésie locale dans le tissu sous-cutané de la face interne du bras, constituent une nouvelle approche intéressante de la contraception hormonale.

q L'implant à l'étonogestrel Implanon® est le seul implant disponible actuellement en France.

Cet implant se présente sous la forme d'un bâtonnet cylindrique, flexible, non biodégradable, de 4 cm de long et de 2 mm de diamètre. Il comprend un noyau et une membrane. Le noyau est composé de cristaux d'étonogestrel dispersés dans une matrice d'éthylène d'acétate de vinyle (EVA), copolymère inerte. La membrane, constituée d'EVA, assure une libération contrôlée du principe actif. Cet implant contient 68 mg d'étonogestrel (3-céto-désogestrel). L'étonogestrel est le métabolite biologiquement actif du désogestrel, progestatif déjà utilisé dans les contraceptifs oraux combinés depuis de nombreuses années.

Mécanisme d'action

L'effet contraceptif de cet implant repose principalement sur l'inhibition de l'ovulation par le biais d'un écrêtement du pic de LH (Davis et al. Contraception ; 1993 ;47-251-261). Son efficacité est renforcée par des modifications du mucus cervical s'opposant au passage des spermatozoïdes.

   PERSPECTIVES D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE   265

Efficacité contraceptive

L'indice de Pearl sous Implanon® a été calculé en utilisant des données issues de 13 études regroupant 1 716 femmes âgées de 18 à 40 ans. Ce dispositif fait preuve d'une efficacité contraceptive élevée, comme l'atteste l'indice de Pearl égal à 0 (intervalle de confiance à 95 % : 0,00-0,08) obtenu au décours de 59 800 cycles sur 3 ans.

Profil des saignements

Comme avec toute contraception progestative pure, le profil des saignements est modifié sous Implanon®. Les troubles du cycle sont la cause la plus fréquente d'arrêt d'utilisation de cet implant. Cependant le degré d'acceptabilité des saignements associés à ce contraceptif est amélioré par une bonne information préalable des utilisatrices.

Tolérance

Cet implant a un effet bénéfique sur la dysménorrhée et a une tolérance pondérale, tensionnelle, hépatique, métabolique et hémostatique satisfaisante. La masse osseuse se maintient sous Implanon® selon une étude ayant duré 2 ans.

Le retour à la fertilité après retrait de cet implant est très rapide.

Au plan pratique

L'insertion et le retrait d'Implanon®, qui sont faciles et rapides (Mascarenas, Contraception Supplement 1998 ;58 :795-835) sont réalisés sous anesthésie locale, en consultation, par un praticien familiarisé après retrait de cet implant qui est très rapide.

q Norplant® - Non encore disponible en France, apparu en 1980, Norplant® a été le premier implant contraceptif mis à la disposition des programme de planification familiale. Il est composé de six capsules de silastic de 36mm de longueur et de 2,4 mm de diamètre, contenant chacune 36mg de L-Norgestrel (LNG).

La diffusion du L-Norgestrel par ce système est relativement constante :

•   première année = 50 à 80μg/vingt-quatre heures (taux analogues à ceux des micropilules progestatives pures mais avec l'implant, les taux circulants de L-Norgestrel sont constants et

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non liés à l'absorption digestive, d'où une efficacité du Norplant nettement meilleure que celle des micropilules progestatives pures) ;

•   deuxième-sixième année = 30 à 35μg/vingt-quatre heures.

Peu de mois après l'implantation des capsules, le taux plasmatique de L-Norgestrel se stabilise autour de 0,4 ng/ml ; ce taux est de 0,2 ng/ml après 5 ans. Avec ces faibles taux de L-Norgestrel, les gonadotrophines ne sont pas complètement inhibées, ce qui explique le développement possible de follicules ovariens et la possibilité du pics d'œstradiol dont les taux circulants sont variables (environ 100 à 200 pg/ml). La chute de ces pics d'E2 est souvent accompagnée par des saignements irréguliers.

Norplant possède plusieurs mécanismes d'action : suppression de l'ovulation (environ 50% des cycles), épaississement du mucus cervical le rendant impénétrable par les spermatozoïdes, atrophie de l'endomètre et, peut-être, insuffisance lutéale.

Avantages - L'efficacité de Norplant est excellente : taux de grossesses de 0,6 % femmes à la fin de la première année d'utilisation ; taux cumulatif de grossesse de 1,5 % après 5 ans d'utilisation. Il a une longue durée d'action (5 ans) et respecte la fertilité (absence de risque infectieux pelvien). Le taux de continuation de ce système (environ 80 % après la première année) serait supérieur à celui de la pilule. Après retrait de cet implant, une fertilité normale est rapidement retrouvée (86 % des utilisatrices ont conçu dans l'année qui a suivi le retrait des capsules).

Inconvénients - Les saignements irréguliers surtout pendant les six premiers mois constituent l'effet secondaire indésirable principal de cette méthode. Ils sont responsables de l'arrêt de cette contraception chez 10 % des utilisatrices pendant la première année. Le taux de grossesses extra-utérines est de 1,5 ‰ années-femme (ce taux serait analogue à celui des stérilets).

Aucune modification cliniquement significative du métabolisme glucido-lipidique, de la coagulation ou des fonctions hépatiques n'a été rapportée chez les utilisatrices de Norplant. Il faut noter cependant des perturbations lipidiques discrètes défavorables en matière de risque d'athérosclérose (diminution du HDL, OMS, 1995).

Pose et surtout retrait des capsules sont parfois difficiles et nécessitent un apprentissage. Les capsules sous-cutanées sont perceptibles, voire visibles.

Indications essentielles -alternative à la stérilisation correspondant à un désir de contraception efficace, non astreignante et de

   PERSPECTIVES D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE   267

longue durée ; contre-indications aux œstrogènes ; femmes « non observantes » en contraception notamment orale.

Norplant est autorisé dans 60 pays (Croxatto, 2000) et utilisé par environ 6 millions de femmes.

q Jadelle® (autorisation en cours en Europe) (deux capsules, durée d'efficacité = 5 ans) est l'équivalent du Norplant avec l'avantage de ne comporter que deux capsules, ce qui devrait en faciliter l'insertion et le retrait. Il a été enregistré aux États-Unis en 1997.

q Uniplant® ou Surplant®

Il s'agit d'un implant composé d'une seule capsule de silastic, de 39 mm de longueur et de 2,4 mm de diamètre, contenant 38 mg d'acétate de nomégœstrol, progestatif de synthèse dérivé de la 19-norprogestérone. La durée d'efficacité de cet implant (qui nécessite comme Norplant incision et trocart), est d'environ un an. Selon Croxatto,2000, la firme qui détient le brevet du progestatif a repoussé sa date de commercialisation.

q Implants à la nestorone

Ces implants dont le progestatif est un dérivé norprégnane sont particulièrement indiqués chez les femmes en cours d'allaitement car la nestorone est inactive per os donc sans danger pour le nourrisson. Parmi ces implants, celui libérant 150μg/jour de nestorone possède une efficacité élevée pendant deux ans avec une marge de sécurité de six mois. Un implant constitué d'une seule capsule contenant de la nestorone, actif pendant six mois, a été commercialisé au Brésil sous la marque Elcométrine® pour le traitement de l'endométriose.

Les implants contraceptifs aux progestatifs semblent avoir actuellement en France des indications relativement peu fréquentes, mais précieuses et à ne pas méconnaître. L'utilisation de progestatifs de troisième génération ou dérivés de la 19-norprogestérone et de dispositifs d'insertion rendant facile la mise en place des implants, constituent des progrès intéressants. Il reste à résoudre le problème des saignements irréguliers, principale limitation de la généralisation de cette méthode.

268   D. SERFATY ET C. D'ARCANGUES

3.2. dispositifs intra-utérins aux progestatifs

Le principe d'administrer des hormones par voie endo-utérine, par exemple à l'aide du DIU Progestasert® diffusant de la progestérone (ce DIU n'est plus disponible en France) ou du Mirena® diffusant du lévonorgestrel constitue une voie de recherche très intéressante.

Parmi ces DIU diffusant des progestatifs figurent :

* Mirena®

L'aspect contraceptif de ce DIU est bien connu (Serfaty, 2002).
Les indications thérapeutiques de ce DIU pourraient être les suivantes : (Pakarinen et al., 2001) :

•   prévention et traitement de l'anémie ;

•   traitement des ménorragies ;

•   traitement de la dysménorrhée et du syndrome pré-menstruel ;

•   traitement hormonal substitutif de la ménopause (en complément à une œstrogénothérapie) ;

•   indications potentielles à confirmer :

-   endométriose (en particulier de la cloison recto-vaginale) et adénomyose ;

-   protection de l'endomètre chez les femmes ayant un cancer du sein et traitées par le tamoxifène.

* Fibroplant-LNG®

En cours d'étude, le Fibroplant-LNG® dérive du DIU au cuivre Gynéfix®. (Gynéfix® est un DIU sans armature en plastique, constitué de 6 manchons de cuivre enfilés sur un monofilament se terminant par un nœud permettant l'ancrage permanent du Gynéfix® dans le myomètre du fond utérin).

Le Fibroplant-LNG® comprend 2 parties (Serfaty, 2002) : un réservoir vertical souple et très fin de 1,2 mm de largeur et de 4 cm de longueur diffusant 14 μg/24 heures de lévonorgestrel pendant 5 ans, et le système d'ancrage identique à celui du Gynefix®. L'extrémité supérieure du segment vertical diffusant du LNG est attachée au système d'ancrage à l'aide d'un clip métallique visible à l'échographie, ce qui permet de vérifier la qualité d'ancrage du système.

Dans une étude pilote, rapportée par Wildemeersch et al., 2000, Fibroplant-LNG® a démontré son efficacité contraceptive.

   PERSPECTIVES D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE   269

Par ailleurs, ce DIU au lévonorgestrel s'est révélé efficace dans le traitement médical des ménorragies et dans celui de la dysménorrhée primaire et secondaire chez 18 patientes.

L'utilisation de ce dispositif diffusant un progestatif chez les femmes ménopausées soumises à une œstrogénothérapie a également été rapportée.

Ces résultats du Fibroplant-LNG® en contraception et en thérapeutique nécessitent, bien entendu, d'être confirmés.

En théorie, le Fibroplant-LNG®, du fait de l'absence d'armature en plastique et de sa flexibilité peut s'adapter à toutes les cavités utérines, même celles, de dimensions réduites, des femmes en post-ménopause. Ceci le différencie du dispositif intra-utérin au lévonorgestrel Mirena® auquel il est naturel de comparer le Fibroplant-LNG®. Toujours en théorie, le faible taux de diffusion du LNG (14 μg/24 heures) de ce nouveau dispositif ne peut que s'accompagner de peu d'effets secondaires systémiques.

Il faudrait cependant comparer l'efficacité contraceptive (excellente) du Mirena®, dont le taux de diffusion de LNG est de 20 μg/24 heures (au début de son insertion) à celle du Fibroplant-LNG®, dans des études cliniques multicentriques de méthodologie correcte.

Il faudrait de plus que la technique d'insertion du Fibroplant-LNG®, devenue très simple depuis la mise au point du nouvel inserteur actuellement utilisé dans la dernière version (Mark 2) du Gynefix®, soit acquise.

* Autres DIU diffusant des hormones

Sont également à l'étude :

•   le DIU au danazol (Serfaty, 2002), efficace, selon une étude pilote, dans l'adénomyose ;

•   le DIU au désogestrel (Janssen et al., Am.J.Obstet.Gyneco. 2000; 182: 575-81) ;

•   le DIU à anti-progestatifs.

3.3. Contraception hormonale transdermique

C'est un autre axe de recherche digne d'intérêt puisque cette voie d'administration permet une cinétique optimale.

Les stéroïdes se sont avérés être d'excellents candidats pour une administration au travers de la peau. Ceci est un fait acquis en particulier en hormonothérapie substitutive de la ménopause sous

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forme de patchs ou de gels. Mais en contraception hormonale, la voie transcutanée en est à ses débuts.

Plusieurs publications mentionnent des systèmes contraceptifs transdermiques. Il s'agit soit de progestatifs (par exemple le gel ou le bracelet au nestorone, progestatif dérivé de la 19 norprogestérone) soit d'associations œstroprogestatives.

Le patch contraceptif œstroprogestatif EVRA® (Laboratoires Janssen-Cilag), en principe bientôt disponible en France, diffuse quotidiennement 150 μg de norelgœstromine (17-déacétyl norgestimate) (17d-NGM) et 20 μg d'éthinylœstradiol (EE). Il mesure 20cm2. C'est un patch hebdomadaire : 1 patch par semaine pendant 3 semaines suivies d'une semaine d'arrêt sans patch.

Ce patch est associé à des concentrations plasmatiques de 17d-NGM et d'EE comparables à celles constatées sous pilule CILEST® et ce, indépendamment du site anatomique d'application ou d'un éventuel contact avec l'eau. Ces concentrations sont maintenues même en cas de retard de changement de patch n'excédant pas 2 jours.

Les taux hormonaux plasmatiques sont constants sans pics comme c'est le cas sous contraception orale.

L'efficacité du patch EVRA® est comparable à celle des contraceptifs oraux selon D.Archer, 2002 : Indice de Pearl : 0,88 (intervalle de confiance 95 %, 0,44-1,33) ; taux d'échec sur 13 cycles : 0,8 % (intervalle de confiance 95 % 0,3-1,3). Cette efficacité serait diminuée chez les femmes de plus de 90 kg. Le contrôle du cycle chez les utilisatrices d'EVRA® est satisfaisant et serait même meilleur que chez les utilisatrices de la pilule selon Zieman et al. (Fertil. Steril. 2002 ; 77 suppl. 2: 32-35).

L'observance de ce patch semble meilleure que celles des contraceptifs oraux. Quant au taux de décollement du patch, il a été évalué à 1,8 % (décollement complet) et à 2,9 % (décollement partiel) selon Zacur et al. (Fertil.Steril. 2002 ; suppl.2 : 32-35).

En dehors d'une meilleure observance, l'autre intérêt potentiel du patch contraceptif est, en théorie, sa tolérance métabolique. En évitant le premier passage hépatique on évite aussi la stimulation enzymatique d'où, en principe, respect des paramètres lipidiques et des protéines de la coagulation.

Le patch œstroprogestatif EVRA® va sûrement élargir l'éventail des méthodes de contraception actuellement disponibles. Il faut cependant que l'adhésivité de ces patchs soit constamment parfaite et que leur acceptabilité soit évaluée en particulier à long terme.

   PERSPECTIVES D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE   271

EVRA® a été approuvé par la FDA au États-Unis où il est actuellement disponible (Archer D.F.,2002).

3.4. Anneaux vaginaux libérant des stéroïdes

Connus depuis une trentaine d'années (on ne peut que s'étonner qu'ils ne soient pas encore disponibles pour les utilisatrices en France), les anneaux vaginaux permettent une libération continue des stéroïdes (donc débit constant et taux plasmatiques stables), leur absorption par la muqueuse vaginale et leur passage directement dans la grande circulation sans afflux massif au foie. Ceci dans le but d'une meilleure tolérance métabolique et tensionnelle et pour éviter les intolérances « digestives » des contraceptifs oraux, motif non négligeable de discontinuation de cette méthode.

Il existe deux catégories d'anneaux vaginaux contraceptifs :

•   Les anneaux vaginaux libérant un progestatif seul qui peuvent être laissés en place en permanence. Leur mode d'action est analogue à celui des micropilules progestatives pures et des implants stéroïdiens sous-cutanés (essentiellement effet local sur le mucus cervical et au niveau de l'endomètre). Un même anneau vaginal de cette catégorie est prévu pour durer trois mois et peut-être plus selon les modèles en cours d'étude, tels que l'anneau libérant de l'acétate de nomégœstrol ou celui libérant de la nestorone.

Tableau 3. Contraception hormonale masculine : méthodes envisageables

-INHIBINE B ?   •   Ne semble pas actuellement pouvoir être utilisée
         comme contraceptif

- ANDROGENES SEULS   •   énantate de testostérone (200 mg/7 J) :
         - azoospermie = 35 - 60 %
         - effets secondaires, prostate...
         - undécanoate de testostérone   

- PROGESTATIFS	ÿ•	ÿMPA + énantate de testostérone :
ÿ+ANDROGENES*	ÿ	ÿ- azoospermie ~ 50 %
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ- réversibilité ~ 1 an
ÿ	ÿ	ÿ•	ÿLNG + androgènes
ÿ	ÿ	ÿ•	ÿDSG + androgènes
ÿ	ÿ	ÿ•	ÿ...	ÿ

- AGONISTES GnRH    •   aucun GnRH agoniste ne possède un effet
+ ANDROGENES      contraceptif satisfaisant

- ANTAGONISTES GnRH   •   azoospermie = 100 %
+ ANDROGENES   •   progrès pharmacologiques nécessaires

MPA = médroxyprogestérone acétate ; LNG = lévonorgestrel ; DSG = désogestrel

D'après S.Christin-Maitre, 2002.

272   D. SERFATY ET C. D'ARCANGUES

•   L'anneau Silesia® libérant de la progestérone, 15 mg/j à 5 mg/j sur 3 mois, s'apparente à ce type d'anneaux vaginaux. Il est utilisé pendant l'allaitement avec une bonne efficacité.

•   Les anneaux vaginaux œstroprogestatifs, dont le mécanisme d'action est l'inhibition de l'ovulation, sont laissés en place pendant trois semaines puis retirés pendant une semaine, ce qui permet des « règles », et sont replacés ensuite. Un même anneau est conçu pour être utilisé pendant un à douze mois selon les modèles en cours d'étude. On peut citer les anneaux libérant les associations œstroprogestatives suivantes :

-   acétate de noréthistérone et éthinyl-œstradiol ;

-   nestorone et éthinyl-œstradiol ;

-   lévonorgestrel et 17b œstradiol ;

-   étonogestrel et éthinyl-œstradiol (Nuvaring®)

Nuvaring® est un anneau flexible, transparent, incolore, dont le diamètre extérieur est de 54mm et dont l'épaisseur est de 4 mm. Cet anneau, en éthylène vinyl acétate (EVA) (copolymère inerte) diffuse 120 μg d'étonogestrel et 15 μg d'éthinylœstradiol (EE) par jour, pendant 3 semaines. Il doit être mis en place dans le vagin par l'utilisatrice qui le garde pendant 3 semaines . Elle le retire ensuite et le jette. Une semaine d'arrêt, pendant laquelle surviennent les règles, est à prévoir entre 2 anneaux.

Comme cet anneau n'est pas une barrière contraceptive, il n'est pas nécessaire qu'il soit placé très correctement dans le vagin pour être efficace.

Ce nouveau contraceptif inhibe l'ovulation et est associé à un taux plasmatique d'étonogestrel comparable à celui constaté sous pilule 150 μg DSG/30 μg EE (alors que Nuvaring® ne diffuse que 50 % de la dose d'EE contenue dans cette pilule) (Timmer et al., Clin.Pharmacokinet. 2000 ; 39 :233-242).

Les résultats d'une étude multicentrique ayant duré un an (Roumen et al., 2001) peuvent se résumer ainsi :

•   1 145 femmes ;

•   12 109 cycles (928 années-femme) ;

•   6 grossesses : Indice de Pearl = 0,65 % (95 % intervalle de confiance : 0,24-1,41) ;

•   saignements irréguliers peu fréquents = 2,6 - 6,4 % des cycles évaluables ;

•   « règles » (durée de 4,7 à 5,3 jours) = 97,9 - 99,4% des cycles ;

   PERSPECTIVES D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE   273

•   effets secondaires peu fréquents (essentiellement problèmes vaginaux (vaginites (13,7 %), leucorrhée (5,9 %) et céphalées (11,8 %) ;

•   observance très satisfaisante : 90,8% des cycles étudiés ;

•   tolérances clinique, biologique, tensionnelle, pondérale et cytologique vaginale satisfaisantes.

Les utilisatrices ayant participé à cette étude ont trouvé cette nouvelle méthode de contraception facile à utiliser, efficace, pratique, gênant très peu les rapports sexuels et bien tolérée.

Quelles sont les candidates au Nuvaring® ? Toutes les femmes utilisant ou n'ayant pas de contre-indication aux contraceptifs oraux œstroprogestatifs (CO) pourraient, en théorie, utiliser cette nouvelle méthode. Mais cette contraception semble particulièrement indiquée chez les femmes ayant des problèmes d'observance avec les CO et celles ayant une intolérance digestive aux CO.

Quelles sont les femmes chez lesquelles il ne faut pas recommander cette contraception ? Celles qui ont des contre-indications aux CO ou une allergie à l'EVA ; celles qui ont un prolapsus génital faisant craindre une expulsion de l'anneau ; celles qui ont des cervico-vaginites à répétition, et peut-être celle qui sont peu familiarisées avec leur appareil génital.

Conclusion sur les anneaux vaginaux contraceptifs.

Cette méthode offre une nouvelle modalité d'administration des stéroïdes contraceptifs sous le contrôle de la femme.

Cette contraception semble avoir la même efficacité que la pilule œstroprogestative mais la facilité d'utilisation et l'insertion mensuelle sont des avantages potentiels par rapport à l'utilisation quotidienne des pilules.

Le 3 octobre 2001, la FDA (Food and Drug Administration) a donné son approbation pour l'anneau vaginal contraceptif œstroprogestatif NUVARING®.

Cet anneau sera, en principe, disponible aux États-Unis en 2002 (Contraceptive Technology Update, 2001).

3.5. Perspectives en contraception hormonale masculine

Cette contraception est traitée par Christin-Maitre, 2002 et par Serfaty et d'Arcangues, 2002. Elle est résumée au tableau 3.

Les implants progestatifs sont-ils envisageables en contraception masculine ?

Anderson et al. cités par Serfaty, 2002, viennent de rapporter les résultats encourageants d'une association d'implants progestatifs

274   D. SERFATY ET C. D'ARCANGUES

et de testostérone en pellets sous-cutanés en contraception hormonale masculine.

28 hommes de fertilité normale ont reçu, après randomisation, 1 ou 2 implants à l'étonogestrel (Implanon®) pendant 24 semaines. De plus, ces 28 hommes ont tous reçu 400 mg de testostérone retard sous forme de pellet sous-cutané, le 1er jour de l'étude et 12 semaines plus tard. 4 hommes sont sortis de l'étude pour effets secondaires subjectifs.

Sous ce traitement les concentrations plasmatiques de testostérone demeurèrent à des taux physiologiques comparables à ceux observés en l'absence de traitement.

Dans les 2 groupes (groupe ayant 1 seul Implanon® et groupe ayant 2 Implanon®), une inhibition marquée de la spermatogenèse fut constatée.

•   une azoospermie totale fut constatée chez 9 hommes dans chaque groupe ;

•   chez 13 des 14 patients du groupe « 2 implants », les concentrations spermatiques furent <0,1 ¥ 106 spermatozoïdes/ml ;

•   l'inhibition de la spermatogenèse fut plus variable dans le groupe « 1 implant » avec une récupération partielle chez 3 hommes ;

•   cet effet partiel sur la spermatogenèse dans le groupe « 1 implant » fut associé à une inhibition de la LH moindre que celle constatée en fin d'étude dans le groupe azoospermique ;

•   poids, hémoglobine, hématocrite et HDL-cholestérol ne furent pas significativement modifiés durant le traitement.

Les auteurs concluent que l'association « Implant à l'étonogestrel + testostérone retard » constitue une approche prometteuse de la contraception hormonale masculine réversible et de longue durée. Ils ajoutent cependant qu'un taux plasmatique d'étonogestrel plus élevé que celui obtenu sous 2 implants Implanon® est nécessaire pour une efficacité contraceptive maximale.

L'intérêt majeur de cette méthode de contraception implantable est qu'elle semble peu astreignante et qu'elle ne pose pas de problèmes d'observance.

Elle est également moins onéreuse que l'association « GnRH antagonistes + androgènes », autre approche intéressante de la contraception masculine.

Il reste cependant beaucoup d'inconnues concernant cette méthode : son effet sur la sexualité de l'homme, sa tolérance et son efficacité à long terme ainsi que sa réversibilité. David BAIRD vient, par ailleurs, de rapporter lors du 7e congrès de la Société

   PERSPECTIVES D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE   275

Européenne de Contraception (Gènes, 10-13 Avril 2002) les résultats d'enquêtes multicentriques internationales concluant globalement à un bon accueil aussi bien par les hommes que par les femmes de la contraception hormonale masculine réversible lorsqu'elle sera au point.

3.6. Perspectives en contraception hormonale d'urgence

Les méthodes actuellement disponibles pour la contraception d'urgence sont le schéma Yuzpe, le lévonorgestrel seul et le DIU.

Sachant que la progestérone joue un rôle important dans la mise en route d'une grossesse, on teste actuellement une antiprogestérone, la mifépristone (RU 486) pour la contraception d'urgence. Une dose unique de 10 mg prise dans les 5 jours suivant le rapport non protégé est efficace à 85 % et entraîne moins d'effets secondaires que le schéma Yuzpe (Task force on post-ovulatory methods of fertility regulation, The Lancet 1999, 353(9154) :697-702). D'autres substances, comme la gestrinone, qui sert au traitement de l'endométriose, sont évaluées dans l'intention d'accroître l'efficacité de cette approche.

4. Conclusion

L'avenir à court terme et à moyen terme de la contraception hormonale est relativement riche en promesses ponctuelles. Les progrès attendus vont dans le sens d'une meilleure maîtrise des risques (à défaut d'une innocuité absolue) de la contraception hormonale moderne, ainsi que d'une meilleure connaissance de ses nombreux effets bénéfiques. Ces progrès sont (ou devraient être) également orientés pour faciliter l'observance des diverses méthodes de contraception. Ces progrès ne sont possibles que si l'industrie pharmaceutique, les universités et certains organismes du secteur public concernés par la contraception poursuivent et intensifient leur activité de recherche dans ce domaine. Demain et après-demain, la contraception devra toujours s'efforcer de respecter la santé et la fertilité des utilisatrices et des utilisateurs, en dehors de toute considération d'ordre démographique.

276   D. SERFATY ET C. D'ARCANGUES

5. Bibliographie

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