Charles SULTAN, Françoise PARIS et Claire JEANDEL

L'hyperandrogénie de l'adolescente constitue un motif de plus en plus fréquent de consultation : sa découverte soulève parfois de difficiles problèmes étiologiques, thérapeutiques et pronostiques, à une période où les signes révélateurs sont banals (acné, troubles des règles) et où les modifications de l'ovaire peuvent gêner l'interprétation de l'échographie.

Les progrès réalisés dans le domaine de la biochimie et de la physiologie des androgènes (et de leur mécanismes de régulation) dans l'analyse échographique de la dynamique de l'ovaire en période pubertaire nous permettent de mieux comprendre la physiopathologie des hyperandrogénies de l'adolescente et nous assurent une approche diagnostique plus fiable, donc une démarche thérapeutique spécifique.

L'hyperandrogénie de l'adolescente est parfois transitoire, expression d'un défaut de maturation de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien dans les premières années qui suivent la menarche. Exceptionnellement, l'hyperandrogénie est révélatrice d'une tumeur sécrétant des androgènes. En fait, ce sont les hyperandrogénies fonctionnelles qui prédominent à l'adolescence.

Avant d'aborder la stratégie diagnostique et thérapeutique, nous rappellerons les particularités biologiques et échographiques de la période péri-pubertaire, nous définirons les différentes expressions cliniques des hyperandrogénies puis nous aborderons les principales formes cliniques rencontrées en pratique quotidienne.

1. Les androgènes chez l'adolescente

Les origines endocriniennes multiples des androgènes chez la femme, leur interconversion périphérique, l'existence de précurseurs inactifs transformés en androgènes par certains tissus,

178   C. SULTAN, F. PARIS et C. JEANDEL

conduisent à un profil hormonal complexe variable au cours de la maturation pubertaire puis du cycle menstruel.

Schématiquement, les androgènes : testostérone (T), D4 Androstenedione (D4), proviennent chez la femme d'une sécrétion ovarienne pour 25 %, d'une sécrétion surrénalienne pour 25 %. Près de la moitié de la production d'androgènes relève d'une conversion périphérique (foie, tissus adipeux et cutanés) des précurseurs (D4, DHAS, DHA). Le SDHA, quant à lui est presque exclusivement d'origine surrenalienne (23).

Les mécanismes généraux de synthèse des androgènes sont identiques dans les ovaires et les glandes surrénales : les enzymes de la stéroïdogénèse dont les gènes ont été clonés et séquencés interviennent préférentiellement sur la voie D4 pour l'ovaire et la voie D5 pour les surrénales.

Les androgènes ovariens sont synthétisés par les cellules de la thèque interne, alors que les androgènes surrénaliens sont produits par la zone réticulée principalement. La sécrétion d'androgènes est régulée, chez la femme, par la LH et l'ACTH mais dans la mesure où les androgènes ne sont que des précurseurs de l'estradiol pour l'ovaire, il n'existe pas de rétro-contrôle négatif. Chez la fillette, l'adrénarche est caractérisée par une production importante d'androgènes surrénaliens (DHA et surtout DHA-S) qui triple entre 8 et 10 ans.

La production d'androgènes par l'ovaire contribue de façon significative à la nette augmentation des androgènes circulants (T, D4) observée en cours de puberté (24). Ainsi, la T plasmatique passe de 0,1 ng/ml en pré-puberté à 0,4 ng/ml au stade P3-P4. Dans la mesure où la sécrétion de TEBG connait un profil inverse ( de 3 mg/100 ml à P1, à 1 mg/100 ml à P3-P4), il en résulte une hyperandrogénie relative qui se corrigera en fin de puberté.

Au total, seul le DHAS plasmatique reflète fidèlement la production surrénalienne d'androgènes, la testostérone et la D4 plasmatique reconnaissent une origine mixte. La testostérone est l'androgène circulant le plus important quantitativement et qualitativement : seule, sa forme libre (non liée à la TEBG) est biologiquement active, c'est-à-dire capable de pénétrer dans les cellules cibles et d'être réduite en dihydrotestostérone sous l'action de la 5a réductase au niveau des cellules cibles (follicules pileux, glandes sébacées, peau).

Le 5a 3a androstanediol, métabolite de la DHT, est considéré comme un marqueur de l'utilisation des androgènes par les cellules cibles (follicules pileux notamment).

   HYPERANDROGéNIES DE L'ADOLESCENTE   179

Par ailleurs, dans ces cellules cibles, c'est la DHT qui se lie principalement au récepteur des androgènes et assure la transmission du message. Une hyperexpression de ce récepteur pourrait, en théorie, rendre compte de certaines formes de réceptivité exagérée aux androgènes.

Par ailleurs, la synthèse d'androgènes par les cellules de la thèque s'inscrit, chez l'adolescente, dans un processus de maturation de l'ovaire dont l'expression finale est la mise en place d'un cycle ovulatoire. L'activité de la cellule thécale est soumise à une double régulation endocrine et paracrine. Schématiquement la LH constitue le facteur central de régulation de la synthèse des androgènes par activation enzymatique de la stéroïdogénèse. L'action de LH est renforcée par le système IGF-IGF BP intra-ovarien. Les œstrogènes, pour leur part, freinent la biosynthèse d'androgènes dans la thèque. Les androgènes produits par la thèque sont principalement utilisés comme substrats par la granulosa qui, grâce à l'action stimulante de FSH, les convertit en œstrogènes. Ils sont par ailleurs impliqués dans l'atrésie folliculaire.

Les follicules atrétiques sont riches en androgènes : on voit donc se constituer un cercle : androgènes atrésie folliculaire hyperandrogénie.En l'absence d'un feed-back négatif, on considère que l'ovaire répond à une stimulation exagérée en LH par un mécanisme de régulation qui s'observe au niveau de l'activité du cytochrome P450 c17.

On conçoit, dès lors, que tout excès (absolu ou relatif) de stimulation de la cellule thécale par la LH ou, inversement, toute insuffisance d'aromatisation des androgènes ovariens par anomalie qualitative ou quantitative de la sécrétion de FSH puisse générer une hyperandrogénie en période pubertaire. Il en résulte, à l'échographie pelvienne, des images d'ovaires multifolliculaires qui peuvent en imposer pour des stigmates d'ovaires polykystiques. En fait, l'analyse simple permet de préciser que les follicules sont répartis sans ordre au sein de l 'ovaire et que le stroma n'est pas hypertrophié. Cet aspect d'ovaire multifolliculaire dont on sait maintenant qu'il est habituellement transitoire pose néanmoins un certain nombre de problèmes d'interprétation. De plus, une adrénarche exagérée ( DHAS), l'hyper-insulinisme relatif à la puberté (¤ de la synthèse de T) l'augmentation de l'IGF1 lors du pic de croissance (¤ de la synthèse de T) sont autant de facteurs qui concourent au développement d'une hyperandrogénie « physiologique » chez l'adolescente. Cette hyperandrogénie « physiologique » sera, dans la grande majorité des cas, transitoire. Elle est contemporaine de la maturation de l'axe hypothalamo-hypophyso-

180   C. SULTAN, F. PARIS et C. JEANDEL

ovarien qui se met en place dans les 2 à 3 ans qui suivent la ménarche.

Sa persistance, au-delà de l'âge de 15 ans, impose une investigation clinique, biologique et échographique ; il est clairement établi (1) que c'est au cours de l'adolescence que se constitue le profil androgénique de la femme et sa fertilité ultérieure.

2. Expression clinique des hyperandrogénies
de l'adolescente

Les manifestations de l'hyperandrogénie sont la conséquence :

•   d'une production excessive d'androgènes sécrétés par l'ovaire, et/ou la surrénale ;

•   d'une transformation périphérique d'androgènes et/ou d'une production exagérée de DHT par les cellules cibles.

Si l'on exclut le pseudo-hermaphrodisme féminin et la pseudo-puberté précoce hétéro-sexuelle (très rares), les circonstances révélatrices d'une hyperandrogénie de l'adolescente sont d'ordre : dermatologique, gynécologique, endocrinien, métabolique, radiologique.

Dermatologique : acné, hirsutisme, exceptionnellement alopécie

L'acné : volontiers inflammatoire, souvent sévère, sa fréquence est à l'origine d'une méconnaissance de l'hyperandrogénie sous-jacente. En faveur d'une hyperandrogénie plaide la topographie « masculine » de l'acné : menton, cou, thorax, son association éventuelle à un hirsutisme et surtout son apparition précoce, avant même le démarrage pubertaire.

L'hirsutisme : siège au niveau du visage, du thorax, de l'abdomen et surtout au niveau des faces internes et postérieures des cuisses. Son mode d'installation permet une orientation diagnostique :

•   récent et explosif, il relève d'une hyperandrogénie tumorale, rarissime ;

•   ancien et important, il évoque une hyperplasie congénitale des surrénales par bloc en 21 hydroxylase ;

•   associé à des troubles du cycle, il fait penser à une dystrophie ovarienne ;

•   isolé et progressif, il évoque une hyperréceptivité aux androgènes.

   HYPERANDROGéNIES DE L'ADOLESCENTE   181

Son importance doit être évaluée par le score de Ferriman.

Gynécologique : oligo-spanioménorrhée, aménorrhée, métrorragies

L'oligo-spanioménorrhée qui persiste au-delà de 2-3 ans après la ménarche est souvent révélatrice d'une hyperandrogénie de l'adolescente.

Les méno-métrorragies, si fréquentes à cette période, sont parfois associées à une hyperandrogénie de l'adolescente.

Endocrinien : développement des masses musculaires,
raucicité de la voix

Les signes de virilisation sont plus rarement rencontrés : hypertrophie du clitoris, développement des masses musculaires, raucicité de la voix, calvitie. Ils orientent volontiers vers une forme tardive d'hyperplasie congénitale des surrénales.

Métabolique : obésité, hyperinsulinisme

L'obésité souvent grave et résistante à toute prise en charge associée ou non à un hyperinsulinisme représente un signe d'appel fréquent de l'hyperandrogénie de l'adolescente.

Radiologique : kystes de l'ovaire

L'augmentation du volume des ovaires ne constitue pas toujours un signe évocateur, de même que la présence d'un aspect multifolliculaire contemporain du début de la puberté. Par contre, la présence de microkystes en périphérie associés à un stroma-ovarien hypertrophié doivent faire évoquer une hyperandrogénie de l'adolescente.

3. Diagnostic étiologique d'une hyperandrogénie
de l'adolescente

L'hyperandrogénie de l'adolescente relève, dans la plupart des cas, d'une production exagérée d'androgènes par l'ovaire, la sur

182   C. SULTAN, F. PARIS et C. JEANDEL

rénale et plus rarement d'une conversion périphérique excessive. Il s'agit habituellement d'une hyperandrogénie fonctionnelle ; les causes tumorales sont plus rares.

A. Les hyperandrogénies surrénaliennes

A.1. L'adrénarche exagérée

L'expression clinique est banale (acné, hirsutisme). L'investigation biologique révèle une réponse explosive de D4, excessive de la 17 OH progestérone, de la 17 OH pregnenolone, du DHAS à l'ACTH. L'hypothèse d'un bloc partiel en 3b HSD n'est plus de mise. Cette hyperactivité de la voie D5 dans la surrénale est associée, chez la moitié des adolescentes, à une synthèse exagérée de la voie D4. Dans tous les cas, l'adrénarche exagérée pourrait être due à une anomalie de régulation de l'activité de cytochrome P450 c 17, en association ou non à une hyperplasie de la zone réticulée de la surrénale. Bien que les troubles du cycle ne soient pas fréquents dans cette situation, l'adrénarche exagérée pourrait représenter un facteur de risque de développement d'un SOPK ultérieur.

A.2. Les hyperplasies surrénaliennes par déficit non classique
de la biosynthèse stéroïdienne

Ils représentent la seconde cause des hyperandrogénies de l'adolescente après le SOPK.

Les déficits enzymatiques de révélation pubertaire sont représentés essentiellement par le bloc en 21 hydroxylase, les autres blocs en 11b hydroxylase et 3b hydroxystéroïde déshydrogénase sont rarissimes.

•   bloc en 21 OH à révélation tardive : classiquement, il se traduit par un hirsutisme associé à ou non à des troubles des règles. Les autres signes d'imprégnation androgénique sont plus rares. Le diagnostic biologique repose sur le dosage de la 17 OH progestérone de base, le matin supérieur à 5 ng/ml ou après un test au Synacthène (réponse supérieure à 10 ng/ml). En réalité, la fréquence de ces formes non classiques de bloc en 21 OH parmi les hyperandrogénies de l'adolescente a été surévaluée : on considère actuellement qu'elles représentent 6 à 8 % des cas des hyperandrogénies de l'adolescente.

•   bloc en 11b-OH : il est exceptionnel, responsable d'une hyperandrogénie pubertaire. Son expression clinique n'est pas spécifique : tout au plus, une tension artérielle un peu élevée

   HYPERANDROGéNIES DE L'ADOLESCENTE   183

justifiera un dosage du composé S à l'état basal et sous Synacthène : une élévation importante signe le bloc en 11b-OH.

•   bloc en 3bHSD : sa responsabilité dans l'hirsutisme de l'adolescente est plus rare qu'on ne l'a suggéré. Le diagnostic repose sur l'élévation du DHAS à l'état de base et sous stimulation par le Synacthène. Les formes tardives de ce bloc ne semblent pas relever d'une anomalie du gène de la 3b.HSD, si bien qu'actuellement, leur existence même est remise en question !

A.3. Anomalies du cortisol

Le syndrome de Cushing doit être évoqué devant une obésité importante avec répartition facio-tronculaire des graisses, l'existence de vergetures, une érythrose des joues, associées à un hirsutisme. Son dépistage repose sur l'élévation du cortisol libre urinaire. Il s'agit d'une cause très rare d'hyperandrogénie pubertaire.

Les syndromes de résistance au cortisol sont exceptionnellement responsables d'une hyperandrogénie.

A.4. Hyperprolactinémie

Elle s'accompagne d'acné, d'hirsutisme et d'ovaires polykystiques. Sur le plan biologique, elle est associée à une production exagérée de DHAS et à une augmentation de la testostérone libre. L'hyperandrogénie est freinable par la dexamethasone.

B. Hyperandrogénies ovariennes fonctionnelles

L'hyperandrogénie ovarienne fonctionnelle reconnaît plusieurs facteurs déterminants, souvent interdépendants tels que : l'atrésie folliculaire, la production excessive d'androgène extra-ovarien, une dysrégulation de la stéroïdogénèse, une insulino-résistance et/ou une hyperproduction de LH. La conséquence ultime en est l'augmentation des androgènes intra-ovariens : le prototype de l'hyperandrogénie ovarienne fonctionnelle est représentée par le syndrome des ovaires multipolykystiques (SOPK).

Pendant des années, le syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPK) a eu la réputation en France, d'être rare sinon exceptionnel chez l'adolescente, alors qu'il représentait dans les pays anglo-saxons la principale étiologie des hyperandrogénies péri-pubertaires (2, 16, 17).

184   C. SULTAN, F. PARIS et C. JEANDEL

Ce paradoxe était révélateur des incertitudes sur les limites de ce syndrome.

Une meilleure analyse des troubles du cycle péri-pubertaire, des particularités hormonales de cette période de transition et enfin des caractéristiques morphologiques de l'ovaire a permis de définir les limites entre l'hyperandrogénie physiologique transitoire péri-pubertaire et l'authentique SOPK (3) dont la sanction thérapeutique est impérative (1).

B.1. Définition du SOPK de l'adolescente

Bien que sa définition ne soit pas encore consensuelle (5, 6, 7, 12, 21, 22), nous considérons pour notre part que le diagnostic de SOPK devrait être porté, en période péripubertaire devant une symptomatologie clinique, biologique et échographique caractéristique (18).

Dans la mesure où le diagnostic de certitude impose une sanction thérapeutique de plusieurs années, il devra associer deux signes cliniques + deux signes biologiques + deux signes échographiques.

Signes cliniques :

•   acné sévère,

•   hirsutisme,

•   spanioménorrhée,

•   aménorrhée,

•   obésité (abdominale)

•   acanthosis nigricans

Signes biologiques :

•   augmentation de la testostérone plasmatique,

•   augmentation de la testostérone libre plasmatique,

•   diminution de la SHBG,

•   augmentation du rapport LH/FSH > 2,

•   augmentation du pic de LH après test au LHRH

•   hyperinsulisme.

Signes échographiques :

•   augmentation de la surface ovarienne > 6 cm2,

•   présence de > 6 microkystes répartis en périphérie (D < 6 mm),

•   augmentation du stroma ovarien.

   HYPERANDROGéNIES DE L'ADOLESCENTE   185

B.2. Analyse d'une série de 46 observations de SOPK
de l'adolescente

De 1990 à 2002, nous avons pris en charge 151 adolescentes qui consultaient pour une hyperandrogénie sévère. 10 % d'entre elles présentaient un hirsutisme idiopathique, 18 % une hyperandrogénie transitoire, 2% une forme tardive de bloc en 21 hydroxylase.

Pour un tiers de ces adolescentes (n = 46), il s'agissait de SOPK, eu égard aux critères cliniques, biologiques et échographiques définis précédemment.

Chez 41 d'entre elles, la symptomatologie d'appel s'était constituée après la menarche (M + 2). Pour les 5 autres, il s'agissait au contraire de formes prémenarchales de SOPK.

SOPK post-menarchal (n = 41)

Les principales données cliniques observées lors de la consultation initiale sont rapportées dans le tableau 1. Il apparaît que l'hirsutisme représente le signal d'appel le plus fréquent, associé ou non à une acné sévère. L'importance de cet hirsutisme est authentifié par un score de Ferriman toujours supérieur à 9.

La spanioménorrhée (cycles longs, irréguliers) deux années après la menarche, représente le deuxième élément clinique caractéristique, même s'il était volontiers occulté. L'obésité enfin constitue un signe quasi constant dans notre série.

L'analyse des antécédents personnels de ces adolescentes est riche d'enseignement : 6 d'entre elles étaient suivies dans le service pour évaluation de la récupération de la fonction gonadotrope après traitement par analogue du LHRH pour une puberté précoce antérieure. De plus, pour 12 d'entre elles, l'âge de la menarche est anormalement précoce. Si l'on considère que l'âge moyen des

Tableau 1

186   C. SULTAN, F. PARIS et C. JEANDEL

premières règles est en France de 12,6 ans, il est vraisemblable que ces 12 adolescentes ont présenté une précocité sexuelle, sans prise en charge médicale.

Par ailleurs, 4 d'entre elles ont affirmé avoir noté un développement précoce de la pilosité pubienne (premature pubarche).

La recherche d'antécédents familiaux apporte de solides arguments en faveur d'une origine génétique du SOPK : dans 30 % des cas, il existait un tableau d'hyperandrogénie sévère chez la mère, dans 18 % des cas, chez la sœur ou la cousine de premier degré.

Le bilan hormonal de base réalisé chez les 41 adolescentes porteuses d'un SOPK confirme l'importance de l'hypertestostéronémie chez la plupart d'entre elles : nous observons des valeurs de testostérone plasmatique supérieures à 60 ng.100ml (limite supérieure de la normale, femme adulte) avec des taux extrêmes à 130 ng.100ml, sans étiologie tumorale connue. Les autres androgènes plasmatiques sont également élevés dans la moitié des cas.

Quant à l'hyperestrogénie observée chez ces adolescentes obèses, elle peut parfois atteindre des valeurs singulièrement préoccupantes (pour certains
tissus-cibles).

L'analyse des valeurs de la LH basale permet de noter des valeurs élevées (supérieures à 7 mU.ml) dans près de la moitié des observations. Plus intéressante est l'existence d'un rapport LH/FSH supérieur à 2 dans la quasi-totalité des investigations. Enfin, chez toutes les adolescentes étudiées, la réserve en LH est dramatiquement importante : dans certains cas, le pic de LH culmine à 3-400 mU.ml ! Ces valeurs étant 20 à 40 fois supérieures à la réponse normale.

Tableau 2 : SOPK PRE-MENARCHAL : Données cliniques.

	ÿObservations	ÿÂge	ÿTaille/TC	ÿBMI	ÿDév. Pub.	ÿHyper A	ÿAntécédents
ÿ	ÿ	ÿ(ans)	ÿ(cm)	ÿ	ÿS	ÿP	ÿAc	ÿHir.	ÿPers.	ÿFam.
ÿ	ÿ(1) RIE.	ÿ10,10	ÿ150/160	ÿ29	ÿ3	ÿ3	ÿ+	ÿ+	ÿAv. Pub.	ÿMère
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ(AO=13 ans)	ÿM=11
ÿ	ÿ(2) BER.	ÿ11,5	ÿ159/163	ÿ26,5	ÿ4	ÿ4	ÿ+	ÿ+	ÿAv. Pub.	ÿMère
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ(AO=15 ans)	ÿ M=10
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿDS
ÿ	ÿ(3) CHI.	ÿ13	ÿ174/163	ÿ25	ÿ5	ÿ5	ÿ-	ÿ+	ÿAv. Pub.	ÿPère :
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ(AO=15 ans)	ÿDS
ÿ	ÿ(4) CAB.	ÿ12,5	ÿ163/165	ÿ19	ÿ5	ÿ5	ÿ+	ÿ+	ÿAv. Pub.	ÿMère
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ(AO=15 ans)	ÿM=12
ÿ	ÿ(5) RAM.	ÿ12,4	ÿ155/158	ÿ20	ÿ4	ÿ4	ÿ-	ÿ+	ÿAv. Pub.	ÿMère ?
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ(AO=13 ans)

   HYPERANDROGéNIES DE L'ADOLESCENTE   187

Tableau 3 : SOPK PRE-MENARCHAL : Investigations hormonales.

L'échographie pelvienne a toujours révélé l'existence de microkystes répartis en périphérie de l'ovaire. À trois exceptions près, la surface ovarienne était supérieure ou égale à 6 cm2.

En matière de prise en charge thérapeutique, nous avons été contraints, devant le jeune âge de ces adolescentes, de proposer un traitement par progestatifs seulement dans les formes modérées. Dans la majorité des cas, nous avons dû préférer l'acétate de cyproterone, utilisé conjointement avec des œstrogènes selon un schéma comparable à celui proposé pour les jeunes gens adultes.

SOPK pré-menarchal

Durant ces derniers mois (20), nous avons pris en charge cinq fillettes âgées de 10 à 13 ans, qui consultaient pour une hyperandrogénie sévère (acné comédo-kystique, hirsutisme FG supérieur à 9). Les principales données cliniques figurent sur le tableau 2.

On observera qu'elles présentaient une avance de la maturation osseuse et une taille proche de leur taille cible. L'une d'elles était obèse (BMI = 29).

Les principales investigations hormonales sont rapportées sur le tableau 3. Il apparaît que les taux de testostérone plasmatique sont significativement élevés, voire franchement anormaux, que le rapport LH/FSH est toujours supérieur ou égal à 2 et que le pic de LH au cours du test au LHRH est dramatiquement élevé 4 fois sur 5.

L'échographie pelvienne a révélé, dans tous les cas, la présence de microkystes périphériques au sein d'ovaires de gros volume.

Le volume utérin correspondait à une forte imprégnation estrogénique dans tous les cas (longueur utérine = 74 mm, 46, 70, 55, 64). Ces cinq très jeunes adolescentes présentent, à l'évidence une hyperandrogénie ovarienne fonctionnelle. Cette hyperandrogénie s'inscrit dans un contexte d'avance pubertaire dans les cinq cas, comme en attestent le développement mammaire et la pilosité pubienne (par rapport à l'âge chronologique), l'avance staturale

ÿObservations

ÿTesto

ÿ170HP

ÿDHAS

ÿSH/FSH

ÿLH/LHRH

ÿInsuline

ÿGlycémie

ÿ

ÿ

ÿ(ng/ml)

ÿBase

ÿACTH

ÿ(ng/ml)

ÿ(rapport

ÿ(mUI/ml)

ÿ(μUI/ml)

ÿ(mmol/l)

ÿ

ÿ(1)

ÿ0,61

ÿ1,4

ÿÆ

ÿ1,8

ÿ0,8

ÿ7,2

ÿ7,4

ÿÆ

ÿ150

ÿ10

ÿ4,4

ÿ

ÿ(2)

ÿ0,64

ÿ0,6

ÿÆ

ÿ1,8

ÿ1

ÿ2

ÿ7,3

ÿÆ

ÿ88

ÿ34

ÿ4,8

ÿ

ÿ(3)

ÿ0,53

ÿ0,7

ÿÆ

ÿ2,6

ÿ3,1 ; 1,1

ÿ3,2

ÿ10,5

ÿÆ

ÿ276

ÿ45

ÿ4,6

ÿ

ÿ(4)

ÿ1,3

ÿ0,4

ÿ

ÿ

ÿ0, 9

ÿ6

ÿ6,8

ÿÆ

ÿ45,5

ÿNF

ÿNF

ÿ

ÿ(5)

ÿ0,7

ÿ0,6

ÿÆ

ÿ

ÿ1,9

ÿ3

ÿ6

ÿÆ

ÿ28

ÿNF

ÿNF

188   C. SULTAN, F. PARIS et C. JEANDEL

(par rapport à la taille cible), l'exagération de la maturation osseuse, et le développement du volume utérin post-pubère.

L'existence d'une obésité modérée chez ces cinq adolescentes, sans hyperinsulinisme, est à souligner. Compte-tenu de leur développement pubertaire, du niveau d'imprégnation hormonale et du degré de maturation (osseuse), on peut considérer que ces cinq jeunes adolescentes présentent une aménorrhée primaire associée à un authentique SOPK (15).

Cette hyperandrogénie ovarienne relève d'une production exagérée de LH secondaire à une augmentation de l'amplitude des pulses de LH primitive (?) ou dépendant d'un défaut chronique de feed-back négatif par la progestérone (cf. taux de 17 OHP de base).

Dans ces conditions, un traitement par progestatifs devrait ralentir l'effet de l'hyper LH sur les cellules de la granulosa de la cohorte folliculaire, sur leur activité aromatase, ainsi que sur l'hyperandrogénie intra-ovarienne responsable du trouble de la maturation folliculaire.

Ce traitement a, en effet, conduit pour quatre adolescentes à l'apparition de la ménarche, sans rétrocession des signes cliniques d'hyperandrogénie. La mise en route du traitement spécifique du SOPK de l'adolescente (anti- androgènes et œstrogènes) est discutée.

B.3. Discussion

L'analyse de cette série homogène de 46 adolescentes (41 + 5) porteuse d'un SOPK suscite un certain nombre de commentaires :

1. Il existe incontestablement une transmission dominante du SOPK comme en témoigne le nombre élevé de couples mère/fille présentant un SOPK. En dépit d'espoirs récents, l'existence d'un gène responsable associé au SOPK reste hypothétique (3).

   Cette notion génétique impose en revanche un dépistage précoce des hyperandrogénies péripubertaires dans les familles «à risques».

2.   La précession d'une pubarche précoce peut-elle être considérée comme fortuite ? Si l'interrogatoire de jeunes femmes porteuses de SOPK ne fait pas apparaître avec certitude la précession d'une pubarche précoce, les travaux d'Ibanez (8, 10) montrent clairement qu'un tiers des fillettes avec premature pubarche va développer à l'adolescence une hyperandrogénie

   HYPERANDROGéNIES DE L'ADOLESCENTE   189

ovarienne fonctionnelle, associée à un hyperinsulisme (9). Dans ce cas, une dysrégulation de la sécrétion d'androgènes surrénaliens et ovariens rendrait compte de ce schéma évolutif.

   Quoi qu'il en soit, une surveillance péri-pubertaire de ces adolescentes paraît justifiée, à fortiori s'il s'agit de population du pourtour méditerranéen.

3.   La précession d'une puberté précoce constitue-t-elle un facteur de risque de développement d'un SOPK péri-pubertaire ? Là encore l'étude rétrospective de plusieurs séries de SOPK adulte ne fait pas apparaître cette inter-relation avec certitude. En revanche, de nombreuses équipes pédiatriques ont attiré l'attention sur le risque non négligeable de voir se constituer un SOPK chez des adolescentes préalablement traitées par analogue du LHRH pour puberté précoce centrale (14, 19).

   À Montpellier, une étude prospective de dépistage du SOPK chez ces adolescentes montre que parmi 16 adolescentes qui ont récupéré leur fonction gonadotrope après arrêt du traitement par analogue de LHRH, quatre présentent un SOPK et cinq une hyperandrogénie transitoire.

   Association fortuite ou relation de cause à effet, d'autres expertises nationales ou internationales sont nécessaires pour répondre à cette question importante. Elle justifie néanmoins une surveillance péripubertaire de toutes les fillettes traitées pour puberté précoce centrale.

4.   L'existence d'une hyperandrogénie précoce (11-13 ans) pré-menarchale impose une investigation hormonale et une prise en charge thérapeutique.

   Si l'aménorrhée primitive représente, dans toutes les séries, un signe d'appel du SOPK de l'adolescente, elle survient habituellement à un âge plus avancé (supérieur à 1 DS de l'âge moyen de la menarche en France, c'est à dire 13,6 ans).

   Comme nous le montrons ici, une hyperandrogénie précoce, pré-menarchale peut inaugurer un SOPK. Il importe donc d'en faire la preuve rapidement et de proposer un traitement adéquat.

5.   L'insulino-résistance péri-pubertaire est-elle exagérée chez les adolescentes avec SOPK ?

   Pour notre série, le bilan métabolique s'est limité à une évaluation couplée de la glycémie et de l'insulinémie à jeun. Un hyperinsulinisme n'a été mis en évidence que dans un nombre modeste d'observations.

En revanche, un travail très récent (11) met l'accent sur les anomalies métaboliques précoces observées au cours du SOPK péri-

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pubertaire : chez les jeunes adolescentes avec SOPK, l'insulinémie à jeun est deux fois supérieure à celle des témoins et le rapport glycémie/insulinémie est plus bas.

Au décours du clamp hyperinsulinémique / euglycémique, la sensibilité à l'insuline est plus faible chez les adolescentes avec SOPK. Pendant le clamp hyperglycémique, la sécrétion d'insuline est significativement plus élevée chez les SOPK. Pour ces auteurs, la réduction de la sensibilité périphérique à l'insuline, l'insulino-résistance hépatique et l'hyperinsulisme compensatoire représentent un facteur de risque de développement du diabète de type 2 et justifient une prise en charge active et précoce des troubles métaboliques associé au SOPK péripubertaire (1, 4, 13).

En conclusion, il existe sans contexte, plusieurs particularités du SOPK péripubertaire :

1.   son origine génétique ;

2.   son développement potentiel après prémature pubarche ;

3.   son développement potentiel après puberté précoce ;

4.   son expression possible avant la menarche ;

5.   son association fréquente à une insulino-résistance précoce.

Ces particularités méritent d'être soulignées pour faciliter un dépistage précoce, une prise en charge coordonnée entre les pédiatres endocrinologues et les endocrinologues adultes.

C. Hyperproduction périphérique d'androgènes

C.1. Obésité

Plusieurs facteurs sont responsables d'une hyperandrogénie chez la jeune fille obèse : production de testostérone par le tissus adipeux, à partir de précuseurs, hyper-œstrogénie génératrice d'une sécrétion accrue de FSH-LH ; insulino-résistance, réduction de la TEBG responsable d'un taux de testostérone libre plus important.

C.2. Hirsutisme idiopathique

Il se caractérise par un tableau d'hyperandrogénie chez une adolescente à bilan biologique sub-normal : seule, l'élévation du 3a5a androstenediol témoigne « d'une hyperconsommation » de la testostérone par la cellule cible, secondaire à une exagération de l'activité 5a réductase qui convertit la testostérone en DHT (26).

   HYPERANDROGéNIES DE L'ADOLESCENTE   191

D. Hyperandrogénies tumorales

D.1. Les tumeurs virilisantes de l'ovaire

Elles constituent une cause très rare d'hyperandrogénie de l'adolescente, il s'agit presque toujours de tumeurs bénignes. Elles se différencient de l'hyperthécose, lésion pseudo-tumorale touchant les deux ovaires. Le diagnostic repose sur l'élévation considérable des androgènes, surtout D4 et sur les données de l'imagerie.

D.2. Les tumeurs virilisantes de la surrénale

Elles sont rarissimes et sont suspectées devant des valeurs très élevées de DHA et DHAS.

E. Hyperandrogénies transitoires

Un nombre non négligeable d'authentiques hyperandrogénies cliniques et biologiques de l'adolescente sont transitoires et réversibles, soit spontanément, soit au décours d'un traitement par progestatifs dans le but de régulariser une spanioménorrhée persistante.

Cette éventualité ne saurait être occultée, eu égards au risque de diagnostic erroné et de traitement intempestif.

Tableau 4 : Modifications hormonales

	ÿAffection	ÿT	ÿT libre	ÿDHAS	ÿD4	ÿ17OHP	ÿ3aDiols	ÿLH
ÿ	ÿPremature adrenarche	ÿ	ÿ	ÿ¤¤¤
ÿAdrenarche exagérée	ÿ	ÿ	ÿ¤¤¤	ÿ¤	ÿ¤
ÿBloc tardif 21-OH	ÿ¤	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ¤¤¤	ÿ¤
ÿHyperprolactinémie	ÿ¤	ÿ	ÿ¤¤
ÿSOMPK	ÿ¤	ÿ¤¤	ÿ¤	ÿ¤¤	ÿ	ÿ¤¤	ÿ ¤¤¤
ÿHirsutisme idiopathique	ÿ	ÿ¤¤	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ¤¤¤
ÿTumeur surrénalienne	ÿ¤	ÿ	ÿ¤¤¤
ÿTumeur ovarienne	ÿ¤¤¤	ÿ	ÿ	ÿ¤¤	ÿ	ÿ¤¤

192   C. SULTAN, F. PARIS et C. JEANDEL

4. Conduite à tenir devant une hyperandrogénie
de l'adolescente

A. L'étape clinique

Certaines situations cliniques sont évocatrices d'une hyperandrogénie :

•   hirsutisme ;

•   acné précoce, résistant au traitement ;

•   spanioménorrhée persistante ;

•   obésité importante.

Dans d'autres cas, il faudra rechercher :

•   des manifestations caractéristiques d'un hyperinsulinisme ;

•   une galactorrhée.

L'interrogatoire permet de noter :

•   l'âge de la puberté, ses modalités ;

•   le profil évolutif de l'hyperandrogénie ;

•   les antécédents familiaux d'hyperandrogénie : bloc enzymatique, hirsutisme idiopathique.

B. Investigations paracliniques (Tableau 4)

Au terme de l'étape clinique, deux éventualités sont à considérer :

•   il existe une orientation étiologique, les examens biologiques et morphologiques a minima vont confirmer le diagnostic :

-   un dosage de testostérone (+ DHAS) et de 17 OHP plasmatique sont suffisants ;

-   l'échographie pelvienne est utile mais non indispensable ;

•   il n'y a pas d'orientation étiologique, le bilan hormonal de base et après exploration dynamique est indispensable, assorti d'une échograhie pelvienne et/ou d'explorations plus ciblées (25, 27).

D'une façon générale, devant toute hyperandrogénie de l'adolescente le bilan d'orientation peut se limiter, en première intention, aux dosages de la testostérone, du S-DHA et de la 17 OH progestérone plasmatique. Nous y associons systématiquement celui de la LH basale. Ces dosages doivent être réalisés le matin, en première partie du cycle : en cas d'aménorrhée ou de spanioménorrhée les règles sont déclenchées par l'administration de progestatifs pendant 7 jours.

Deux situations extrêmes sont alors observées :

   HYPERANDROGéNIES DE L'ADOLESCENTE   193

•   le bilan de base est normal : on évoque un hirsutisme idiopathique et le dosage élevé du 5a3a androstenediol traduit une consommation cutanée exagérée des androgènes ;

•   à l'inverse, si la testostérone est > à 2 ng/ml, on suspecte une hyperandrogénie tumorale et en fonction de l'augmentation des autres androgènes, on évoque une tumeur de la surrénale, ou de l'ovaire.

Dans la majorité des cas, le bilan de base ne montre qu'une élévation modérée des androgènes : testostérone > 0,7 ng/ml, S-DHA > 2 mg/ml, 17 OH progestérone entre 2 et 5 ng/ml. L'investigation dynamique prend alors tout son intérêt.

Le test au synacthène permettra de retenir le diagnostic de bloc tardif en 21-OH si la 17 OH progestérone sélève au-dessus de 10 ng/ml. Il aidera également au diagnostic (+ rare) des autres blocs enzymatiques.

Dans notre expérience, le test au LH s'est révélé très utile pour conforter le diagnostic de SOPK : une réponse en LH supérieure à 30 mUI/ml (à T +30' du test au LHRH) constitue un argument de poids.

Pour certains, le test de freination rapide par la dexamethasone représente la base de l'exploration d'une hyperandrogénie de l'adolescente : en fonction de la réponse du cortisol, un test de freination prolongée suivi d'un test à l'ACTH permet de préciser l'origine ovarienne ou surrénalienne de l'hyperandrogénie.

Enfin, le test de stimulation par un agoniste du LHRH permettrait d'affiner le diagnostic.

Que reste-t-il des autres données biologiques ?

•   le dosage de la D4 reflète la production d'androgènes par l'ovaire : c'est un paramètre intéressant qui peut être associé à celui de la testostérone ;

•   le dosage de la TEBG est parfois informatif ;

•   le dosage de la testostérone libre a été considéré par certains comme le marqueur de l'hyperandrogénie : il semble que cette affirmation soit quelque peu excessive ;

•   le dosage de la DHT plasmatique n'offre qu'un intérêt limité.

Par contre, en fonction de l'orientation clinique et étiologique :

•   le dosage du cortisol urinaire est indispensable pour porter le diagnostic d'hypercorticisme ;

•   le dosage de la prolactine est nécessaire devant toute galactorrhée.

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C. Indications thérapeutiques

Il faut considérer les traitements étiologiques et les traitements symptômatiques.

Traitements étiologiques

•   du bloc tardif en 21-OH : la prescription de dexamethasone (0,5 -
1 mg/j) est d'usage. Certains préconisent l'utilisation d'anti-androgènes : acétate de cyprotérone ;

•   du SOPK :

-   dans les formes a minima : un progestatif, non androgénique, 15 jours par mois ;

-   dans les formes associant hirsutisme, obésité, spanioménorrhée : le schéma de Kutten modifié donne d'excellents résultats :

il associe :

*   acétate de cyprotérone 50 mg : 20 jours/mois ) et

*   17 b estradiol (gel / p.os) : 20 jours/mois simultanément

   Certains auteurs préconisent l'utilisation d'analogue du LHRH.

Traitement symptômatique

Il repose exclusivement sur l'utilisation d'acétate de cyprotérone (Androcur) à la posologie de 50 à 100 mg/j (1 à 2 comprimés)

Le traitement cosmétique de l'hirsutime est souvent nécessaire.

5. Conclusion

Les hyperandrogénies de l'adolescente sont fréquentes et imposent une attention particulière à une période où s'élabore l'image corporelle. Dans certains cas, il s'agit d'une simple variante de la normale ; dans d'autres, le diagnostic doit faire appel à des investigations biologiques et morphologiques modernes. Un diagnostic précis doit être assuré pour la mise en route d'un traitement spécifique capable de limiter les complications ultérieures sur l'endomètre, la glande mammaire et la fertilité.

   HYPERANDROGéNIES DE L'ADOLESCENTE   195

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