Les progestatifs
chez la femme de 40 ans

A. AGOSTINI, F. BRETELLE, V. ROGER,
L. CRAVELLO, B. BLANC

Les progestatifs de synthèse sont habituellement classés en plusieurs groupes en fonction de leur origine et de leur composition chimique.

Il est habituel de distinguer :

•   la progestérone et son isomère, la dydrogestérone qui ont un noyau prégnane à 21 atomes de carbone ;

•   les dérivés de la progestérone qui ont un groupement Co CH3 en C17 et une double liaison en C4 subdivisés en :

-   groupe prégnane Æ dérivés de l'hydroxyprogestérone (acétate de medroxyprogesterone, acétate de chlornadinone-medrogesterone, acétate de cyprotérone) ;

-   groupe norprégnane Æ dérivés de la 19 norprogestérone (promegestone, acétate de nomegestrol, trimegestone).

•   Les dérivés de la 19 nortestostérone dérivés non pas de la progestérone mais de la testostérone. Ils se subdivisent en :

-   groupe estrane Æ progestatifs de synthèse dits « de première génération » ;

-   groupe gonane Æ progestatifs dits « de deuxième et troisième générations ».

Leurs effets métaboliques délétères ont limité leur utilisation.

•   Le dérivé de la spironolactone : La drospirénone.

Les structures moléculaires différentes expliquent en partie l'activité des progestatifs.

Il n'est pas possible en effet, à partir de la formule chimique d'un progestatif de synthèse, d'en déduire ses propriétés biologiques. Mais, il existe cependant sur la molécule de progestérone un certain nombre de points critiques, au niveau desquels il est possible de modifier ou d'exalter les propriétés progestatives des composés ainsi formés.

On peut ainsi moduler l'activité progestative, androgénique et anti-androgénique des progestatifs.

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Si tous les progestatifs de synthèse possèdent une affinité pour le récepteur de la progestérone, nombre d'entre eux sont susceptibles de se fixer également sur d'autres récepteurs stéroïdiens. On attend d'un progestatif une forte affinité pour le récepteur de la progestérone et une absence ou une très faible affinité pour les autres récepteurs (1).

1. Indications des progestatifs

Ils sont le plus souvent utilisés dans la pathologie fonctionnelle fréquemment rencontrée chez la femme de 40 ans.

1.1. Régularisation du cycle menstruel

Le schéma le plus utilisé est la prescription d'un progestatif de synthèse du 16e au 25e jours du cycle. Selon les cas, on prescrira :

•   la progestérone micronisée ou la dydrogestérone si une inhibition des gonadostimulines n'est pas souhaitée ;

•   un dérivé prégnane ou norprégnane en période périménopausique, surtout s'il existe des troubles hémorragiques du cycle après s'être assuré par un bilan paraclinique adapté (échographie - hystéroscopie) de leur origine fonctionnelle.

Le choix se portera vers des progestatifs puissants dont les effets anti-œstrogéniques et anti-prolifératifs au niveau de l'endomètre sont particulièrement marqués par exemple les dérivés de la 19 norprogesterone.

Le traitement proposé sera séquentiel du 16e au 25e jour du cycle, il pourra être modifié en fonction de la réponse thérapeutique ou du désir de contraception (du 10e ou du 5e au 25e jour du cycle.

1.2. Syndrome prémenstruel

Le syndrome prémenstruel regroupe un certain nombre de symptômes dont le point commun est de survenir ou de s'exacerber en période prémenstruelle.

Les syndromes prémenstruels où prédominent les manifestations psychologiques pourraient résulter d'une perturbation du métabolisme de la progestérone se traduisant, via l'activité du récepteur GABA-A par la prédominance de manifestations d'anxiété.

L'effet des progestatifs n'est pas consensuel du fait de la diversité et le caractère souvent contradictoire des résultats publiés.

   LES PROGESTATIFS CHEZ LA FEMME DE 40 ANS   97

Le choix se portera, de préférence, vers un progestatif anti-gonadotrope : dérivé prégnane ou norprégnane, afin d'obtenir un effet anti-œstrogénique indirect par une réduction des sécrétions estrogéniques ovariennes du fait de son action antigonadotrope.

Il est préférable de commencer plus tôt dans le cycle : 14e voire 12e - 10e jour pour obtenir un freinage suffisant des sécrétions œstrogéniques ovariennes.

1.3. Pathologie organique

a) Hyperplasie de l'endomètre

On estime à 12 % la fréquence de l'hyperplasie de l'endomètre en périménopause.

L'évolution spontanée d'une hyperplasie sans atypie cellulaire vers le cancer est exceptionnelle : 1 % des cas environ. La constitution des hyperplasies de l'endomètre est favorisée par les états d'hyperœstrogénie : périménopause, obésité.

Les progestatifs sont utilisés 15 à 20 j/cycle de façon ininterrompue jusqu'à régression des lésions. Ainsi la promégestone prescrite à raison de 0,5 mg/j par cures de 21 jours sur 28 pendant 4 cycles chez 28 femmes a permis une régression des lésions vérifiée par hystéroscopie et contrôle histologique, dans près de 80% des cas (2).

b) Fibromes

On a longtemps cru que les fibromes étaient uniquement œstrogéno-
dépendants, d'où l'idée de proposer des progestatifs comme traitement médical de ces tumeurs bénignes.

La découverte de récepteurs à la progestérone en nombre plus élevé que dans le myomètre normal avec une prédominance des récepteurs de type A, a fait remettre en question les effets des progestatifs sur les myomes utérins.

D'autre part, on observe une augmentation de l'index mitotique des fibromes pendant la phase sécrétoire du cycle et la progestérone fait croître l'index mitotique des léiomyomes.

En génétique moléculaire, on observe que le gène Bcl-2, gène inhibiteur de l'apoptose, est abondamment exprimé dans les léiomyomes par rapport au tissu sain adjacent, et que son expression dans les cellules léiomyomateuses en culture est stimulée par la progestérone, mais réprimée par l'estradiol.

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Les léiomyomes contiennent de l'EGF (Epidermal Growth Factor), l'EGF augmente sous l'influence de la progestérone, alors que l'estradiol aurait un effet plutôt négatif.

Les résultats observés lors d'« add back » thérapies ont également contribué à attribuer aux progestatifs un rôle stimulant éventuel sur les myomes. Friedman et coll. observent une réduction de volume des fibromes de 51 % avec le leuprolide seul et de 15% seulement après adjonction simultanée de MPA (3).

Lors d'un essai ouvert ayant porté sur 90 femmes réglées âgées de 30 à 53 ans, traitées pendant 12 - 36 mois par 0,5 mg/j. de promégestone du 14e ou du 16e au 25e jour du cycle, H. Rozenbaum avait observé une amélioration des ménorragies dans 65 % des cas à 12 mois et dans 83 % des cas à 18 mois. Ce traitement avait amélioré les manifestations hémorragiques sans modifier sensiblement le volume des fibromes.(4)

Audebert a fait la même constatation : 82,8 % de diminution de l'abondance des règles et 75 % d'amélioration des métrorragies au 12e mois, sans modification significative du volume des fibromes (5).

En pratique cependant, il est admis que les progestatifs n'ont pas d'impact sur le volume des fibromes et les progestatifs n'ont de ce fait aucune indication en cas de fibrome asymptomatique ; ils sont cependant indiqués en première intention en cas de troubles hémorragiques du cycle sur utérus fibromateux : il est préférable d'utiliser les progestatifs dont l'action anti-œstrogénique est importante.

c) Endométriose

Les progestatifs occupent une place non négligeable dans le traitement des formes modérées de l'endométriose, mieux supportés que les thérapeutiques majeures et tout aussi efficaces. Le schéma d'administration est plus long : 20 jours par cycle par exemple, ou continu, supprimant les règles.

Vercellini et coll. ont réalisé récemment une synthèse de travaux publiés entre 1966 et 1996. Sur les 27 études publiées 14 travaux sont exploitables (6).

Une amélioration de la symptômatologie douloureuse a été observée dans 90 % des cas environ, une récidive des douleurs et de la dysménorrhée dans 50 % des cas à l'arrêt du traitement.

Le retentissement sur la stérilité a été abordé dans 8 études avec des grossesses dans 36 à 50 % des cas, le résultat en matière de fertilité est identique à celui observé sans traitement.

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Les effets des progestatifs ont été comparés au Danazol dans 2 études, à un analogue du LH-RH, au Danazol combiné à un contraceptif oral dans une autre sans avantage évident pour les autres traitements.

Muneyyirci-Delale et Karacan ont publié une étude ayant porté sur 52 femmes souffrant d'endométriose confirmée par cœlioscopie et traitées par NETA pendant 6 mois. Un soulagement de la dysménorrhée fut obtenu dans 92,3 % des cas (7).

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d) Mastodynies

Les résultats publiés des effets des progestatifs sur les mastodynies apparaissent contradictoires. Les progestatifs pourraient en théorie soulager les mastodynies par plusieurs mécanismes :

•   effet anti-œstrogènes sur les capillaires et effet anti-œdémateux ;

•   effet anti-inflammatoire sur le tissu conjonctif ;

•   effet anti-gonadotrope par une diminution des sécrétions œstrogéniques ovariennes.

Les études ouvertes effectuées avec les norprégnanes ont abouti à des résultats favorables avec 60 à 80 % d'amélioration dans l'ensemble. (8, 9, 10).

Les études contrôlées ne permettent pas d'affirmer qu'il existe un réel avantage à prescrire des progestatifs. La progestérone micronisée ne s'est pas avérée supérieure au placebo.

Il en fut de même de la progestérone prescrite par voie vaginale.

Le MPA injectable utilisé en contraception s'est révélé efficace. En revanche, pris per os à la dose de 20 mg en phase lutéale le MPA n'a pas été plus efficace qu'un placébo (11).

Le lynestrénol, à la posologie de 10 mg du 16e au 25e jour du cycle a été comparé à un soluté d'extraits de plantes et à un placebo, pendant 4 mois. Les 2 traitements actifs s'avèrent supérieurs au placebo, mais sans différence entre le progestatif et l'extrait de plantes. (12)

e) Mastopathies bénignes

Effets des progestatifs

Il n'est pas possible, dans l'état actuel de nos connaissances, de tirer des conclusions sur l'effet des progestatifs sur les mastopathies bénignes.

Uzan et coll. lors de l'étude randomisée en double insu comparant les effets de 10 mg de lynestrénol, de 0,5 et 1 mg de promégestone du 11e au 25e jours du cycle pendant 3 mois, observent, en fin de traitement, une régression des secteurs mastosiques sur des nodules (13).

Pour que le traitement progestatif puisse être efficace, il importe :

•   de l'entreprendre précocement sur des lésions encore jeunes, riches en récepteur de la progestérone ;

•   avant la constitution de lésions de fibrose ou de sclérose irréversible.

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Les schémas thérapeutiques, progestatif du 10e au 25e jour du cycle : les norprégnanes, apparaissent nettement préférables aux 19-nortestostérones, ces dérivés n'ont pas l'indication mastopathies dans leur AMM en France.

1.4. Contraception

Progestatifs de synthèse seuls

•   microdoses : cette méthode n'inhibant pas l'ovulation est censée agir essentiellement en modifiant la glaire cervicale. On lui reproche de ne pas assurer une sécurité contraceptive absolue et d'induire des saignements intermenstruels. Ce fait résulte de leur impact sur l'endomètre et d'une inhibition partielle de la sécrétion des gonadostimulines, pouvant induire une insuffisance lutéale, des complications annexielles : des kystes fonctionnels ovariens ont été observés.

•   macrodoses : la prise 20 jours par cycle d'un progestatif de synthèse inhibant les gonadostimulines permet d'assurer une efficacité contraceptive ientique à celle obtenue par les associations œstro-progestatives.

L'ovulation est inhibée la persistance d'une sécrétion œstrogénique ovarienne résiduelle suffisante pour que n'apparaissent pas les signes de carence estrogénique que l'on pourrait craindre.

Son avantage essentiel est de ne pas comporter d'œstrogènes de synthèse, ce qui permet son utilisation lorsque ces derniers sont contre-indiqués : tabagisme au-delà de 35 ans, hypertension artérielle, facteurs de risque vasculaire etc.

Ses inconvénients résultent de l'absence d'œstrogène d'où constitution d'un endomètre plus ou moins atrophique pouvant être responsable d'hémorragies de privation irrégulières, de légers saignements per thérapeutiques, d'absence d'hémorragie de privation pendant l'intervalle d'arrêt. Il est important de respecter un intervalle d'arrêt fixe de 8 jours. Aucun dérivé prégnane ou norprégnane n'a à ce jour l'indication contraception dans son AMM en France.

En revanche, le désogestrel, à la dose de 75 mcg/j en prise continue est actuellement proposé comme contraceptif, avec un indice de Pearl de 0,52 sur 15 000 cycles. Ce progestatif inhibe l'ovulation et modifie la glaire cervicale, la rendant impropre à la pénétration des spermatozoïdes.

Les micro pilules progestatives

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Elles peuvent être utilisées à titre contraceptif.

La contraception par micro-pilules est caractérisée par l'administration continue de faibles doses de progestatifs dérivés de la nortestostérone et actuellement désogestrel : Cezarette.

Efficacité

Une étude multicentrique en double aveugle a comparé 989 femmes prenant 75 mg de désogestrel par jour à 331 femmes prenant une dose classique de 30 mg/j de lévonorgestrel.

Cette étude établit la bonne fiabilité du désogestrel qui entraîne une inhibition de l'ovulation dans 98,3 % des cycles (14, 15).

Tolérance

L'étude multicentrique de 1998 a pu conclure, en suivant les définitions de l'organisation mondiale de la santé (OMS) que les saignements et le nombre de jours de saignement diminuent sous 75 mg de désogestrel.

Dans la même étude multicentrique les céphalées, acnés, mastodynies, nausées ont été retrouvées à des taux comparables entre les deux produits. La dysménorrhée est apparue moins fréquemment sous désogestrel (1,2 % versus 3,4 %), ce qui était prévisible compte tenu du blocage de l'ovulation presque constant.

Cette micro-pilule (75 mg de désogestrel) induit une inhibition de l'axe hypothalamo-hypophysaire-ovarien. Il persiste cependant une sécrétion d'estrogènes endogènes similaire à celle observée en début de phase folliculaire (entre 270 et 330 pmol/L). On peut donc penser que ce type de contraception ne devrait pas avoir d'effets délétères osseux.

Les indications tiennent essentiellement aux contre-indications ou l'intolérance aux œstrogènes :

•   risque thromboembolique, en raison d'antécédents personnels de phlébite ou de lupu ;

•   risque métabolique (dyslipidémie, diabète, hypertension artérielle).

Administration extra-buccale des progestatifs

Certains progestatifs peuvent être administrés par diverses voies extra-buccales :

•   intra-musculaire,

•   sous-cutanée,

•   percutanée,

•   intra-vaginale,

   LES PROGESTATIFS CHEZ LA FEMME DE 40 ANS   103

•   intra-utérine.

Voie intra-musculaire

Le MPA est utilisé depuis plusieurs années sous forme d'ampoule à 150 mg comme contraceptif administré tous les 3 mois : Dep-Provera.

Le pourcentage élevé d'effets secondaires explique que le taux de continuation soit de 53-59 % chez les adultes après un an d'utilisation.

La NET est également proposée dans certains pays étrangers comme contraceptif injectable tous les 2 mois, sous forme d'énanthate de NET. Son efficacité est identique à celle du MPA trimestriel.

Voie sous cutanée

Deux implants de longue durée sont utilisables :

•   l'un contient du lévonorgestrel : Norplant. La forme initiale comportait 6 capsules en silastique de 36 mg libérant 30 mcg environ de lévonorgestrel/j. Sa durée d'action était de 5 années. Plus récemment est apparue une nouvelle forme ne comportant plus que 2 tiges, Jadelle ou Norplant II facilitant ainsi l'insertion et le retrait.

•   l'autre contient de l'étonorgestrel métabolite actif du désogestrel : Implanon. Il est présenté sous forme d'un implant unique dosé à 68 mg libérant 60-70 mcg/j d'étonorgestrel puis 25 à 30 mcg, sa durée d'action est de 3 années. (16, 17)

Cet implant inhibe l'ovulation tout en laissant persister un certain degré d'activité folliculaire aboutissant à des taux d'E2 plasmatique comparables à ceux d'une phase folliculaire moyenne, évitant les inconvénients d'une hypo-estrogénie profonde, sur la masse osseuse notamment.

L'efficacité de ce système est quasi-absolue : index de Pearl = 0 sur 70 000 cycles de traitement, mais 12 grossesses ont été observées.

L'endomètre devient fin, ce qui explique la possibilité de saignements per thérapeutiques.

Les effets secondaires possibles (5% des cas environ) sont : acné, céphalées, mastodynies, douleurs abdominales, prise de poids.

Le taux d'abandon est de 30 %.

Voie vaginale

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Le mécanisme d'action pourrait être un passage du progestatif à contre-
courant : veine vers artère. Cicinelli et coll. ont effectivement démontré qu'après administration vaginale, les taux de progestérone dans l'artère utérine étaient au moins deux fois supérieurs à ceux de la circulation générale (artère brachiale), couramment utilisée pour préparer l'endomètre lors des techniques de fécondation in vitro.

Cet effet de premier passage utérin explique probablement la bonne tolérance et l'efficacité des progestatifs administrés par voie vaginale (18, 19).

Voie per et transcutanée

Progestatifs en timbres

L'utilisation de progestatifs plus puissants que la progestérone permet d'obtenir des résultats tout-à-fait comparables, en ce qui concerne l'endomètre, à ceux observés avec la voie orale.

L'acétate de noréthindrone (NETA) est ainsi utilisé à la dose de 170 mcg en traitement continu, l'effet sur l'endomètre est identique à celui observé avec la voie orale.

Les effets sur les lipides plasmatiques sont moins marqués que ceux induits per os (20).

Voie intra-utérine

Dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel : il s'agit d'un dispositif en forme de T dont la branche verticale contient un réservoir de diméthylpolysiloxane mélangé à 52 mg de lévonorgestrel ; ce système libère 20 mcg/j, puis 15 mcg/j. Sa durée d'action est de 5 années.

L'efficacité est nette : index de Pearl de 0 à 0,2 pour 100 années-femme (21).

Son mode d'action associe probablement un effet anti-nidatoire et une prévention de la fécondation, empêchant ainsi toute grossesse intra ou extra-utérine.

L'atrophie endométriale explique le taux élevé d'aménorrhée : 26 % à 5 années, tandis que le saignement menstruel est réduit dans 70 % des cas. La fréquence des saignements irréguliers est de 4 % environ.

Ce dispositif intra-utérin peut être proposé en périménopause en prévention de l'hyperplasie de l'endomètre et en traitement des tendances aux méno-métrorragies d'origine fonctionnelle.

   LES PROGESTATIFS CHEZ LA FEMME DE 40 ANS   105

Lors de diverses études, le taux d'abandon a été de 10 % environ : 3 à 5 % en raison de saignements, 6 à 11 % pour motifs divers : acné, séborrhée, etc.

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