LES
ANDROGENES DANS LA LUTTE CONTRE LE VIEILLISSEMENT.
QUAND et COMMENT LES PRESCRIRE ?
COMMENT EN SURVEILLER L'ADMINISTRATION ?
Jean BELAISCH
Il
n'existe pas aujourd'hui, de certitudes concernant les effets bénéfiques
du THS masculin sur l'ensemble de la population. Mais, d'une part il est clair
qu'une carence en androgènes s'installe progressivement chez la quasi-totalité
des hommes vieillissants. Et d'autre part une déficience androgénique
prématurée semble bien être la raison majeure du vaste ensemble
de troubles regroupés sous le terme d'andropause.
D'un autre côté, l'administration de testostérone provoque
de façon indéniable des effets bénéfiques au moins
sur les fonctions sexuelles et sur la masse musculaire chez les sujets hypoandres.
Et on peut admettre qu'un tel effet a des chances solides de se manifester également,
quoique à un moindre degré, chez le sujet âgé, au
moins lorsqu'un déficit en androgènes a été observé.
Le médecin est donc tenté de conseiller une androgénothérapie
dans de multiples situations face à un patient qui se plaint de troubles
du vieillissement.
Cependant plusieurs faits doivent être pris en compte :
1°) On ne dispose que de très peu d'études à long terme
apportant des informations fiables sur les effets des androgènes chez
l'homme âgé (TENOVER).
2°) les effets néfastes possibles en relation avec le développement
d'un cancer de la prostate ou la croissance d'un adénome déjà
existant ne sont pas encore parfaitement précisés quoiqu'ils soient
très improbables.
3°) Si certains effets bénéfiques, tels ceux sur la musculature
ou la qualité des érections, sont démontrés ou presque,
d'autres demeurent hypothétiques quoique très vraisemblables et
ne doivent pas être négligés même s'ils pourraient
être traités par des moyens non hormonaux.
Nous
allons envisager successivement tous ces aspects, ces questions étant
essentielles dans le domaine de l'andrologie.
LES
INDICATIONS DU THS MASCULIN (THSM)
La
principale indication de ce traitement substitutif est, comme chez la femme,
l'existence de troubles cliniques qui se rencontrent à partir de la cinquantaine
et que leur association à des troubles sexuels fait attribuer à
une carence en hormones mâles. La liste de ces troubles a été
établie par LUNENFELD et BEREZIN ;
Symptômes
apparaissant avec le vieillissement :
1 FATIGABILITE
|
6
BOUFFEES DE CHALEUR |
2 PRODUCTIVITE
DECROISSANTE
|
7
SUEURS |
3 MANQUE
DE CONCENTRATION
|
8
TACHYCARDIE |
4 DEPRESSION
|
9
CONSTIPATION |
5 ANXIETE
|
10
ATROPHIE CUTANEE |
11
TROUBLES DU SOMMEIL
|
Elle
montre que les troubles masculins ne se situent pas dans le même registre
que ceux des femmes ménopausées et que ce sont les handicaps retentissant
sur l'activité professionnelle qui affectent le plus les hommes.
Les troubles sexuels le plus souvent en cause sont une dysfonction érectile
qui se traduit aussi souvent par une perte de l'érection au cours des
rapports que par une absence totale d'érection. Le retard à l'éjaculation
est également un sujet de consultation et il pourrait être en relation
avec une insuffisance androgéno-dépendante des sécrétions
des glandes annexes.
Par ailleurs les signes du vieillissement masculin en général
sont très évocateurs de la carence en hormones mâles, par
exemple la perte de force musculaire et la fonte de la masse maigre. Bien qu'une
déficience endocrinienne généralisée ait été
considérée comme plus probable qu'une carence sélective,
la participation testiculaire pourrait être prépondérante
et dans ce cas justifier une thérapeutique androgénique ; c'est
la classique distinction entre PADAM (Partial Androgen Deficiency of the Aging
Male) et PEDAM (Partial Endocrine Deficiency of the Aging Male). Dans cette
hypothèse, tous les hommes dont le vieillissement est source de handicap,
pourraient bénéficier du THS masculin, à la condition néanmoins
qu'une carence androgénique soit démontrée.
Cependant la détermination du seuil au-dessous duquel la carence peut
être affirmée est malaisée. On peut penser qu'une testostéronémie
à 4 ng/ml représente un seuil acceptable, pour certains auteurs
plus stricts ce serait 3 ng/ml, mais ce chiffre n'est pas encore fondé
sur des bases démontrées. D'autres auteurs ont parfois utilisé
le taux de testostérone libre et le seuil serait alors de 2, 25 ou 2,08
nmol/l. Cependant selon Alex VERMEULEN le seuil d'action des androgènes
n'est peut-être pas le même pour tous les organes : vaisseaux, os,
muscles, cerveau et libido. Il serait souhaitable de le déterminer pour
chaque organe ce qui supprimerait toute discussion sur le taux à partir
duquel on doit commencer à penser à proposer à un homme
avançant en âge une hormonothérapie.
Mais
avant de décrire les modalités disponibles aujourd'hui du traitement
androgénique (il n'est pas exclu qu'un jour prochain on puisse disposer
de SARM -Selective Androgen Receptor Modulators- qui seraient dépourvus
d'effets nocifs sur la prostate) il n'est pas inutile de rappeler que les hommes
ont un comportement particulier face à la maladie.
Ils consultent plus tardivement que les femmes lorsqu'ils éprouvent des
symptômes anormaux, considérant qu'il n'est pas masculin de se
plaindre. Ils se soumettent moins volontiers à des traitements préventifs,
subissent moins volontiers des examens de dépistage, suivent beaucoup
moins régulièrement des régimes diététiques
et sont moins soucieux de leur poids. Ils abusent plus que les femmes d'alcool
et de tabac et adoptent plus souvent des comportements à risque, même
sur le plan de leurs activités sportives, et même à un âge
avancé. Enfin de façon générale ils se préoccupent
moins du futur que leurs compagnes. Or même en ce qui concerne les femmes,
seules celles qui se projettent dans l'avenir se plient de façon prolongée
aux impératifs du THS.
Il faut ajouter à cette vision pessimiste que les médecins n'ont
pas été mieux inspirés. Ils ont accumulé les retards
dans les études métaboliques en particulier pour les lipides et
l'athérogenèse chez les hommes normoandres par rapport aux femmes
normales - mais néanmoins ménopausées donc en état
de carence estrogénique- et également pour ce qui concerne les
hommes hypoandres. A l'inverse, les études sur les performances sexuelles,
améliorées ou non par l'hormonothérapie, ont été
innombrables.
LES
MODALITÉS PRATIQUES DU THS :
LA TESTOSTÉRONE
Le
médecin dispose selon les pays, de rares ou de nombreuses formes galéniques
de testostérone. En France, ni implants ni patchs n'existent. Mais on
peut disposer de formes orales aromatisables ou non, de formes
injectables retard (énanthate ou heptylate) et de gel de DHT.
En ce qui concerne les formes orales, il s'agit principalement de l'undécanoate
de T. qui est mieux absorbé lorsque les comprimés sont avalés
au cours d'un repas gras, car il passe dans le canal thoracique avec la lymphe.
On peut mimer le cycle nycthéméral par l'administration de fortes
doses matinales. Si certains auteurs considèrent cette forme comme d'usage
très commode d'autres pensent que tous les hommes n'en bénéficient
pas également.
Les formes injectables d'action retard, ont un profil de pharmacodynamie
dont l'adéquation n'est pas parfaite. En effet l'injection est suivie
d'un pic plasmatique non physiologique prolongé par une lente décroissance
qui descend au-dessous des taux normaux chez le sujet hypoandre.
Si l'on conseille les fortes doses (250 ou 200 mg) pour espacer les doses (par
exemple toutes les trois semaines-un mois) c'est donc avec l'inconvénient
d'un pic post injection bien trop élevée ; néanmoins si
le patient présente des signes récurrents de carence (on peut
doser la testostérone la veille de l'injection pour le confirmer) il
est possible d'associer de petites doses de T orale à partir du 10ème
ou du 15ème jour. Il est peut-être préférable de
répéter à de brefs intervalles (tous les 7-1O jours) une
dose plus faible (100mg-) ce qui conduit à des taux plasmatiques plus
physiologiques.
L'effet du gel de dihydrotestostérone semble continuer
à diviser les opinions. Les uns considérant que la DHT est capable
d'apporter tous les avantages de la testostérone, les autres continuent
à en douter.
Le débat a été renouvelé par les études menées
avec les patchs. Les patchs scrotaux libèrent la T. dans la peau génitale
où elle subit, sous l'effet de la 5 alpha réductase, une transformation
en DHT. Des taux supra physiologiques de DHT sont ainsi provoqués qui,
selon l'équipe de BEHRE, ne provoquent l'apparition d'aucun signe indésirable.
Les patchs non scrotaux qui doivent être placés deux fois par jour
sont parfois mal toléré en raison de la présence d'un accélérateur.
Mis à part leur coût, et chez certains patients, des signes d'intolérance
cutanée, les patchs sont donc le mode le plus physiologique de substitution.
Ils peuvent eux aussi mimer le rythme circadien. Ces patchs ont été
appliqués chez les sujets atteints de diabète non insulino-dépendant
à T basse. ARVER a montré que la sensibilité a à
l'insuline n'était pas modifiée même si la composition corporelle
était favorablement influencée avec baisse de la masse grasse
(sous cutanée et viscérale), et augmentation de la masse musculaire
ainsi que de la densité osseuse et cela sans qu'aucune modification fonctionnelle
ou objective n'ait été observée dans le domaine vésico-prostatique
et sans modification de la PSA.
Le gel à la DHT est également utile sans apporter tous les bénéfices
de l'a ndrogénothérapie car la molécule n'est pas aromatisable.
Il apparaît de plus en plus que le but que doit poursuivre cette administration
est d'obtenir des taux physiologiques.
COMMENT
CONDUIRE LA SURVEILLANCE d'un TRAITEMENT PAR LA TESTOSTERONE ?
Les
contre indications, qui font pour l'instant l'unanimité, seront
respectées. Ce sont : le cancer de la prostate, le rare cancer du sein,
l'adénome prostatique mais seulement s'il cause une obstruction
urinaire, la polycythémie ou l'élévation de l'hématocrite
au-dessus de 5O%. Le prolactinome (pour les androgènes aromatisables)
l'apnée du sommeil non traitée (mais il n'existe dans la littérature
que deux cas d 'apnée aggravée par la testostérone) sont
des contre-indications relatives.
Les premiers paramètres à surveiller concernent les effets bénéfiques
qui doivent être obtenus après 3 à 6 mois, sans quoi le
traitement n'est pas justifié. Ils peuvent porter sur :
- les réponses sexuelles. On ne doit s'attendre à des effets bénéfiques
que lorsque l'arbre artériel est respecté. En d'autres termes
si avant traitement, des érections correctes se manifestent dans certaines
circonstances ou si elles sont satisfaisantes sous prostaglandines intracaverneuses.
Les hommes souffrant d'hypertension rebelle répondent rarement bien au
THSM.
- la masse musculaire
- l'état osseux
- les fonctions du cerveau
- les métabolismes et le sang.
LES
AUTRES EFFETS FAVORABLES ATTENDUS
LES REACTIONS SEXUELLES
Elles
sont aisément appréciées par les patients eux-mêmes
qui expriment parfois néanmoins leur appréciation de façon
ambivalente.
La FORCE PHYSIQUE
L'amélioration de la Force Physique, contrairement à la croyance
ordinaire, n'est pas toujours obtenue de façon manifeste par la T dans
toutes les études, la différence avec le placebo n'étant
pas constante. Mais il faut vérifier que les exercices physiques sont
effectués parallèlement.
La DENSITÉ MINÉRALE OSSEUSE
La corrélation entre la densité osseuse et le taux de testostérone
biodisponible ainsi que celui d'estradiol libre, après ajustement pour
l'âge est faible (JM KAUFMAN). L'élévation de la DMO observée
après 3 ans d'administration continue peut varier entre 1 à 14
% au niveau du rachis. Elle est très inconstante au niveau des autres
sites (L. TENOVER). Le rôle respectif des androgènes et de la GH
dans le maintien de la masse osseuse n'est pas encore bien connu. Cette masse
osseuse est aussi déterminée par l'IMC et la force physique. Aussi
ne doit-on s'attendre à une franche amélioration que chez les
hommes à T très basse.
Les FONCTIONS COGNITIVES.
Les résultats des tests varient selon les publications. Ils ont souvent
montré une amélioration ; mais elle n'est pas toujours différente
de celle observée sous placebo (AM KENNY ). Aussi les sujets seront-ils
ici encore poussés à mettre en uvre toutes les méthodes
conventionnelles de stimulation intellectuelle.
Les REPONSES HEMATOLOGIQUES
Elles sont démontrées et chez le sujet dont les constantes sanguines
ne s'améliorent pas significativement il est souhaitable de rechercher
une pathologie associée. Mais la participation à un état
de bien être de la correction de l'anémie peut être très
grande.
LES
EFFETS INDESIRABLES
La
deuxième recherche est orientée vers la recherche des effets secondaires.
Sur ces points nous analyserons d'abord les données de la littérature
pour décider des conduites à tenir.
I
- LA PROSTATE
Données
et hypothèses
La
question du cancer de la prostate est au cur du THSM. Et dans ce domaine
les points de vue théoriques et les faits observés ne concordent
pas.
Le point de vue théorique : on a constaté une augmentation
progressive avec l'âge du nombre de foyers de microcarcinomes dans la
prostate. Cet organe est androgène-dépendant, donc l'administration
de testostérone risque de transformer ces foyers en cancer clinique.
L'aspect pratique : on ne rencontre pas davantage de cancers après
androgénothérapie et la prostate n'évolue pas vers la pathologie
sous l'effet des androgènes.
Le rôle des différentes équipes a donc été
de rechercher les preuves de ces dernières assertions. Mais les 22 études
réunies d'administration de T. n'ont pas dépassé les 1000
années/hommes, et le plus long suivi a été de 5 ans (L.
TENOVER).
Des expérimentations animales récentes, menées sur les
singes castrés ne se sont pas révélées défavorables
(BEHRE). En outre :
1°) jamais les mensurations prostatiques échographiques chez les
sujets hypogonadiques recevant des hormones mâles à des taux physiologiques,
n'ont dépassé celles des hommes normaux du même âge.
2°) De même chez les hypogonadiques dont la DHT a été
élevée au-dessus des taux physiologiques par patch de testostérone,
la prostate n'a pas dépassé le volume des sujets normaux et leur
PSA se situait entre celle des hypogonadiques non traités et celle des
hommes normaux.
3°) habituellement les cancers de prostate sont découverts chez des
hommes dont la testostérone plasmatique est plutôt basse qu'élevée.
Et dans les familles à cancer, les frères des sujets atteints
ont également des concentrations de T. basse.
Enfin on peut méditer sur les chiffres suivants : pour 8 millions d'hommes
âgés ayant des foyers d'adénocarcinome, 334.5OO ont des
cancers cliniques et 41.8OO meurent directement de leur cancer (BEHRE). On admet
en général que si la T exogène ne provoque pas de taux
supraphysiologiques elle ne peut avoir d'effets délétères
; peut-être même aurait-elle des effets favorables (COMHAIRE).
En ce qui l'hypertrophie bénigne de la prostate, les relations
avec les valeurs de la testostéronémie et/ou le THSM sont inconnues
et le seront pendant longtemps en raison de la " trop grande " fréquence
de cette affection chez les hommes de cinquante ans. Peut-être l'étude
de la testostéronémie chez les sujets ayant de très gros
adénomes pourrait-elle, donner un début de réponse à
cette question.
Attitudes pratiques
L'interrogatoire permet de vérifier l'absence d'effets délétères.
Si des troubles sont mentionnés le toucher rectal s'impose qui sera de
toutes façons effectué au moins une fois tous les deux ans. Le
dosage de PSA sera effectué au bout de 6 mois puis tous les ans. Eventuellement
si le taux est limite ou la progression un peu trop rapide un dosage de PSA
libre sera effectué. Enfin l'échographie de la prostate et de
la vessie complétera chaque fois que nécessaire le bilan. Quant
aux conséquences à tirer de ces explorations il est clair qu'elles
dépendent de l'expérience et de l'orientation plus ou moins chirurgicales
du médecin
II
- L'APPAREIL CARDIO-VASCULAIRE
Données
et hypothèses
Si l'on admet classiquement que la testostérone serait nuisible pour
l'appareil cardiovasculaire, en fait les études récentes ont fourni
des résultats discordants mais allant plutôt à contre-courant
de cette opinion (D. CROOK).
Pour le cholestérol, et ses fractions HDL et LDL, les travaux fiables
ont observé soit des élévations, soit des baisses mais
les variations étaient peu marquées, soit des taux stables. En
revanche, triglycérides et Lp(a) sont favorablement influencés.
Il est d'ailleurs possible que la baisse provoquée des HDL n'ait pas
la signification péjorative qu'on lui attribue. Chez l'animal, l'athérogenèse
est renforcée par les androgènes mais l'effet vasodilatateur sous
acétylcholine est, lui aussi, accru, cet effet bénéfique
sur les coronaires étant démontré par de multiples investigations.
En outre la T. allonge le temps d'apparition du décalage de ST lors d'un
test d'effort. Elle améliore l'état clinique, lorsqu'elle est
administrée à des hommes coronariens dont le taux de testostérone
total est abaissé (ce qui, fait remarquable, est le cas le plus fréquent
chez les sujets atteints de troubles métaboliques athérogènes
-voir figure 1), et enfin, elle améliore les paramètres lipidiques
lorsqu'elle est administrée par patch.
Néanmoins l'action sur la thrombogenèse et l'accroissement de
l'activité plaquettaire c'est à dire la tendance à la thrombose
demeurent vraisemblables aux fortes doses.
Ces effets bénéfiques sont-ils plus à attendre des androgènes
aromatisables et seraient-ils en relation avec la métabolisation en strogènes
? Cela est probable mais non démontré. Quant à l'effet
de la dose, il n'est pas encore établi.
De toute façon, l'objectif final : la longévité des hommes
traités est entièrement inconnue.
Conduite
pratique
La surveillance de la pression artérielle et, par l'interrogatoire, des
témoins de l'altération de la circulation artérielle (coronaire
ou des membres inférieurs) est de règle. La signification à
donner aux perturbations lipidiques tant qu'elles ne sortent pas du cadre des
valeurs physiologiques demeure incertaine. Mais elle peut conduire à
une réduction des doses à condition que celles-ci demeurent efficaces.
Nous
n'avons pas abordé la question simple des gonadotrophines chorioniques
dont l'inconvénient est la nécessité d'injections rapprochées
-par exemple 5000 ou 6500 unités tous les 7 à 10 jours- et dont
l'avantage est qu'elles permettent l'obtention de taux physiologiques si les
testicules ont gardé leurs potentialités sécrétoires.
Ni celle infiniment plus complexe de l'administration d'hormone de croissance
que certains ordonnent sans état d'âme, alors que la plupart des
spécialistes du vieillissement sont beaucoup plus circonspects en raison
des très nombreux effets secondaires ; il est probable néanmoins
que les hommes ayant fait une fracture du col du fémur bénéficient
de cet apport.
Ni enfin, car cette hormone sera discutée isolément, celle de
la DHEA dont on a observé qu'elle élevait le taux d'IGF1 ce qui
pourrait remplacer l'action de la GH au moins sous certains angles.
EN
CONCLUSION
Il
n'est pas douteux que certains hommes ne bénéficient notablement
de l'androgénothérapie. Mais il n'est pas possible d'affirmer
que c'est le moyen adéquat de lutter contre le vieillissement de tous
les " mâles vieillissants "
De toutes façons dans ce domaine les progrès ont été
remarquables en dehors de toute hormonothérapie. Il suffit, pour s'en
convaincre, de relire la phrase prophétique écrite en 1903 par
Elie METCHNIKOF, prix Nobel de médecine " L'âge de la vieillesse
sera à ce point différé que les hommes de 60 à 70
ans conserveront leur vigueur et n'auront nul besoin d'assistance ".
Une androgénothérapie judicieusement appliquée ne pourra
que contribuer au bien être des hommes souffrant d'une carence démontrée
en hormones mâles.
Référence.
L'article
de A VERMEULEN : Androgen treatment in Aging male, paru dans le J Clin Endocrinol
Metab de Juin 2000 fournira toutes les indications bibliographiques sur ce thème.
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