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Titre: Historique des traitements du cancer du sein
Année: 1997
Auteurs: - Lefranc J.-P.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Cancer du sein

HISTORIQUE DES TRAITEMENTS DU CANCER DU SEIN

J.P. LEFRANC

DE L'ANTIQUITE AUX TEMPS MODERNES

Connu semble-t-il depuis 3000 av JC et décrit vers 1600 av JC dans le papyrus d'Edwin Smith [1], le cancer du sein a donné lieu à un nombre considérable de publications.

Durant l'Antiquité, le traitement consistait en une amputation, ou à une cauthérisation (Hérodote 484-425 av JC) ou à l'association des deux comme le conseillait Léonidès. Galien (129-201) recommandait l'excision chirurgicale de la tumeur.

Le Moyen-Âge n'a pas vu de modifications significatives du traitement : Severino (1580-1656) préconisait l'exérèse des tumeurs bénignes pour éviter leur dégénérescence ; Vesale (1514-1564) pratiquait une exérèse large et contrôlait l'hémorragie par ligature.

J.L. Petit (1674-1750) en France posait le principe de la mammectomie moderne et Heister (1683-1758) [25], chirurgien allemand y adjoignait l'exérèse des muscles pectoraux et des ganglions axillaires.

C. Moore (1821-1879) [27] pensant que les récidives après mammectomie se faisaient par voie centrifuge et qu'il fallait avoir recours à une chirurgie plus large, ouvrait la voie à la chirurgie étendue.

W.S. Halsted (1852-1922) [14, 15] apporta une contribution particulièrement importante au traitement du cancer du sein : dans sa théorie " mécaniste " la dissémination se faisait de proche en proche, atteignant les structures adjacentes au sein et les ganglions lymphatiques avant de métastaser, justifiant la mastectomie radicale, telle qu'il la pratiquait.

La survenue de récidives loco-régionales et de métastases malgré cette chirurgie déjà très large ont amené à promouvoir la thérapeutique dans différentes directions : extension et à l'inverse réduction de la chirurgie ; débuts de la radiothérapie et des traitements systémiques hormono-chimiothérapiques adjuvants puis néo-adjuvants, permettant ainsi la mise au point des thérapeutiques conservatrices, puis leur extension aux formes inopérables ainsi que le traitement, actuellement encore palliatif, des formes métastasées.

L'EVOLUTION DE LA CHIRURGIE L'APPORT DE LA RADIOTHERAPIE ET LES PREMIERS TRAITEMENTS CONSERVATEURS

L'extension de la chirurgie

Suivant la théorie de Halsted [14, 15], certains chirurgiens tant en France qu'aux USA ont étendu la chirurgie aux aires ganglionnaires mammaires internes, sous, sus-claviculaire voire médiastinales et jugulo-carotidiennes, sans amélioration des résultats. L'essai randomisé réalisé par Veronesi [39] comparant mastectomie radicale et mastectomie radicale étendue à la chaîne mammaire interne n'a pas montré de différence en termes de survie globale ni de contrôle loco-régional.

La réduction de la chirurgie

Elle a, à l'inverse, été beaucoup plus riche d'enseignements et a progressivement ouvert la voie aux traitements conservateurs. Ainsi Patey propose-t-il en 1948 une mammectomie radicale modifiée conservant les muscles pectoraux, dont les résultats en termes de survie sont identiques à ceux de la mastectomie radicale [24-36]

L'apport de la radiothérapie permet d'aller plus loin dans la réduction de l'acte chirurgical, qu'elle soit associée à la mastectomie totale plus ou moins élargie ou à la simple tumorectomie. Janeway [18] dès1917 propose une irradiation interstitielle des cancers du sein opérables.

Différentes études rétrospectives puis un essai prospectif [19] montrent dans un premier temps que l'adjonction d'une radiothérapie externe à une mastectomie totale donne les mêmes résultats en termes de survie et de contrôle local qu'une mastectomie radicale.

L'apport de la radiothérapie

Keynes [20] en 1952 publie les premiers résultats d'association débutée en 1929 d'une tumorectomie et d'une radiothérapie externe et interstitielle par Radium, permettant ainsi d'envisager des traitements non mutilants. Ses taux de survie à 10 ans sont de 49 %.

Baclesse radio-thérapeute à l'Institut CURIE va plus loin, proposant un traitement par radiothérapie exclusive.

L'association d'une tumorectomie, dont les modalités sont encore imprécises, et d'une radiothérapie prend le pas, pour les petites tumeurs, sur l'irradiation exclusive et donne lieu aux travaux de Peters [29] au Canada, et en France de B. Pierquin et de R. Calle.

Les traitements conservateurs

De multiples essais thérapeutiques prospectifs et randomisés ont par la suite définitivement assis les bases des traitements conservateurs des cancers du sein dits " débutants " c'est-à-dire ne dépassant pas en moyenne 3 centimètres [5, 8, 12, 22, 33, 38, 40, 41].

Ces travaux ont permis d'affirmer, malgré des différences dans les traitements conservateurs proposés (tumorectomie ± large voire quadrantectomie, doses de radiothérapie variables avec ou sans surdosage du lit tumoral), que les taux de survie globale étaient identiques à ceux des traitements mutilants, avec des taux annuels de récidives locales ne dépassant pas 1 % mais ne diminuant pas avec le temps (tableau I) ;

Tableau I - Essais randomisés comparant chirurgie conservatrice et radiothérapie avec mastectomie. Survie globale et taux de récidives locales

Des traitements conservateurs par tumorectomie sans radiothérapie ont été pratiqués tant dans le cadre d'études rétrospectives que d'essais prospectifs [23, 37]. Ces études ont conclu à des taux élevés de récidive locale. Il semblerait même, selon certaines études statistiques que la radiothérapie associée à la tumorectomie améliore la survie [21].

Différentes études rétrospectives puis prospectives ont concerné les traitements conservateurs des cancers intra-canalaires [11, 13]. Si les taux de récidives locales sont identiques à ceux que l'on observe pour les cancers infiltrants, l'impact sur la survie est actuellement mal évalué, la moitié des récidives locales étant diagnostiquées au stade invasif et s'accompagnant donc d'un risque métastatique.

Ces constatations expliquent actuellement qu'encore une forte proportion de cancers intra-canalaires, bien que diagnostiqués à partir d'un dépistage mammographique soient traités par mastectomie totale.

La reconstruction mammaire

Elle constitue pour les malades redevables d'une mastectomie totale plus ou moins élargie un progrès considérable, participant largement à leur réhabilitation affective et socio-familiale.

Proposée depuis 20 ans, elle a connu des modifications qui concernent :

- la technique : la reconstitution du volume mammaire pouvant se faire soit par l'apport d'une prothèse implantée en situation rétro-pectorale, soit par l'apport de lambeaux myo-cutanés des muscles grand-dorsaux ou grand-droits de l'abdomen ;

- les indications : initialement pratiquée au minimum 6 mois à un an après la mastectomie, la reconstruction mammaire est actuellement proposée autant que possible concomitamment à la mastectomie, particulièrement en cas de cancer intra-canalaire étendu ne permettant pas de traitement conservateur.

LES TRAITEMENTS SYSTMIQUES ADJUVANTS, NEO-ADJUVANTS ET DES FORMES METASTASEES

L'hormonothérapie

L'idée d'une hormonodépendance des cancers du sein remonte à l'Antiquité. Il a cependant fallu attendre la fin du XIXe siècle pour que soit proposée par Beaston en 1896 une hormonothérapie par castration ovarienne chez les femmes non ménopausées [6, 31].

Le XXe siècle a vu se développer différents types d'hormonothérapie destinées essentiellement au début aux formes métastasées.

- hormonothérapies suppressives par castration ovarienne chirurgicale puis radiothérapique et plus récemment par analogue du LH-RH [28] ; puis, en cas d'échappement de la maladie, surrénalectomie chirurgicale puis chimique par l'amino-gluthetimide ; enfin hypophysiolyse ;

- hormonothérapies compétitives par androgènes puis progestatifs, oestrogènes à fortes doses et après la découverte des récepteurs hormonaux aux estrogènes et à la progestérone par anti-estrogènes et notamment Tamoxifène [28] ; enfin plus récemment par une nouvelle anti-aromatase (Formestane).

Deux types d'indications sont actuellement individualisés :

- traitement des formes localement avancées et métastasées dont certaines localisations se sont avérées particulièrement sensibles à ces thérapeutiques (nodules de perméation cutanés, métastases osseuses), avec des taux de réponse de 30 à 40 %, réponses d'autant plus fréquentes qu'il s'agit de tumeurs hormono-dépendantes mais qui s'atténuent au fil du temps et justifient le passage à une autre modalité d'hormonothérapie ;

- traitement adjuvant des formes a priori localisées dans le but de réduire le risque de rechute métastatique.

Bien que de nombreuses études tant rétrospectives que d'essais randomisés prospectifs aient été publiés, l'affirmation sans équivoque de la réduction significative du risque métastatique et de décès par l'hormonothérapie (castration ou Tamoxifène) a été apportée par la méta-analyse [9] tableau II. Ces résultats ont conduit à la prescription très large de Tamoxifène en présence ou non de métastases ganglionnaires, notamment en cas de tumeurs hormono-dépendantes, uniquement en France chez des femmes ménopausées mais également dans d'autres pays chez des femmes non ménopausées.

La chimiothérapie anti-mitotique

Les premiers essais prospectifs de mono-chimiothérapie par Fisher [10] et de polychimiothérapie par Bonadonna [4] comprenant 24 cycles de CMF et démontrant une réduction significative des taux de récidives métastatiques et de décès, ont été suivis d'une diminution à 6 cycles de ces traitements avec une efficacité identique et une moindre morbidité. L'efficacité de ce protocole a été confirmée par la méta-analyse [9] tableau II. Bien que ce protocole ait longtemps été aux USA la référence en matière de chimiothérapie adjuvante, la chimiothérapie anti-mitotique a connu une évolution importante qui concerne :

Tableau II - Réduction du risque annuel de décès et nombre de vies sauvées à 10 ans (133 essais : 75000 femmes ; stade II) d'après LANCET, 1992, 339: 1-15 ; 71-84

- l'introduction de nouvelle drogue : anthracyclines notamment sous l'impulsion d'équipes françaises [26], Taxol et Taxotère [16] ;

- l'intensification des doses (FEC 100) en cas de pronostic très péjoratif (envahissement axillaire massifs...) nécessitant le recours à la greffe de moelle ou aux facteurs de croissance [30] ;

- l'extension des indications aux formes sans métastases ganglionnaires mais s'accompagnant de facteurs pronostics péjoratifs (grade III R E -, voire tumeur de plus de 2 centimètres) ;

- la séquence thérapeutique, l'association d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie adjuvante étant en cours d'évaluation ;

- chimiothérapie néoadjuvante par anthracyclines suivie d'une radiothérapie et selon les cas d'une chirurgie, mastectomie ou chirurgie conservatrice dans le but d'améliorer le taux de survie et d'augmenter le taux de conservation mammaire des formes mesurant plus de 3 centimètres et non redevables d'une chirurgie conservatrice première, ou localement avancées ou inflammatoires [17, 35].

Immunothérapie

Différentes tentatives d'immunothérapie utilisant le BCG puis le Levamisole n'ont jusqu'alors fait la preuve d'aucune efficacité [2, 7, 9]. L'interleukine IL2 est actuellement à l'étude [34].

CONCLUSIONS

Ces différentes avancées ont permis un changement radical dans le traitement des cancers du sein. Malgré une augmentation de l'incidence du cancer du sein, une stabilisation, voire une réduction dans certains pays du taux de décès est observée [32]. Le rôle d'un traitement précoce et efficace semble depuis peu se dégager [3].

Les formes opérables bénéficient dans plus de la moitié des cas d'un traitement conservateur et pour celles redevables d'une mastectomie totale dans bien des cas d'une reconstruction mammaire souvent immédiate.

L'individualisation des facteurs de rechute locale après traitement conservateur, dont la signification pronostique reste encore imprécise et dont le traitement consiste encore classiquement en une mastectomie totale, devrait, par une amélioration de la chirurgie et de la radiothérapie en réduire le taux.

Les formes localement avancées, et les formes inflammatoires, dont le taux de survie à 5 ans est passé de 5 % à plus de 40 % ne sont plus redevables systématiquement d'une mastectomie totale. Dans ces formes, la réponse à la chimio-radiothérapie constitue un élément pronostique essentiel.

Si les formes métastasées restent toujours incurables, les possibilités étendues de chimio-hormonothérapie, l'apport de la radiothérapie ou de la chirurgie permettent actuellement d'espérer une survie prolongée dans un confort acceptable.

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J.P. LEFRANC* Service de chirurgie gynécologique, Hôpital de la Salpétrière, 47-83, bd de l'Hôpital, 75651 Paris Cedex 13.