HISTORIQUE DES TRAITEMENTS DU CANCER DU SEIN
J.P. LEFRANC
DE L'ANTIQUITE AUX TEMPS MODERNES
Connu semble-t-il depuis 3000 av JC et décrit vers 1600 av JC dans le papyrus d'Edwin
Smith [1], le cancer du sein a donné lieu à un nombre considérable de publications.
Durant l'Antiquité, le traitement consistait en une amputation, ou à une
cauthérisation (Hérodote 484-425 av JC) ou à l'association des deux comme le
conseillait Léonidès. Galien (129-201) recommandait l'excision chirurgicale de la
tumeur.
Le Moyen-Âge n'a pas vu de modifications significatives du traitement : Severino
(1580-1656) préconisait l'exérèse des tumeurs bénignes pour éviter leur
dégénérescence ; Vesale (1514-1564) pratiquait une exérèse large et contrôlait
l'hémorragie par ligature.
J.L. Petit (1674-1750) en France posait le principe de la mammectomie moderne et
Heister (1683-1758) [25], chirurgien allemand y adjoignait l'exérèse des muscles
pectoraux et des ganglions axillaires.
C. Moore (1821-1879) [27] pensant que les récidives après mammectomie se faisaient
par voie centrifuge et qu'il fallait avoir recours à une chirurgie plus large, ouvrait la
voie à la chirurgie étendue.
W.S. Halsted (1852-1922) [14, 15] apporta une contribution particulièrement importante
au traitement du cancer du sein : dans sa théorie " mécaniste " la
dissémination se faisait de proche en proche, atteignant les structures adjacentes au
sein et les ganglions lymphatiques avant de métastaser, justifiant la mastectomie
radicale, telle qu'il la pratiquait.
La survenue de récidives loco-régionales et de métastases malgré cette chirurgie
déjà très large ont amené à promouvoir la thérapeutique dans différentes directions
: extension et à l'inverse réduction de la chirurgie ; débuts de la radiothérapie et
des traitements systémiques hormono-chimiothérapiques adjuvants puis néo-adjuvants,
permettant ainsi la mise au point des thérapeutiques conservatrices, puis leur extension
aux formes inopérables ainsi que le traitement, actuellement encore palliatif, des formes
métastasées.
L'EVOLUTION DE LA CHIRURGIE L'APPORT DE LA RADIOTHERAPIE ET LES
PREMIERS TRAITEMENTS CONSERVATEURS
L'extension de la chirurgie
Suivant la théorie de Halsted [14, 15], certains chirurgiens tant en France qu'aux USA
ont étendu la chirurgie aux aires ganglionnaires mammaires internes, sous,
sus-claviculaire voire médiastinales et jugulo-carotidiennes, sans amélioration des
résultats. L'essai randomisé réalisé par Veronesi [39] comparant mastectomie radicale
et mastectomie radicale étendue à la chaîne mammaire interne n'a pas montré de
différence en termes de survie globale ni de contrôle loco-régional.
La réduction de la chirurgie
Elle a, à l'inverse, été beaucoup plus riche d'enseignements et a progressivement
ouvert la voie aux traitements conservateurs. Ainsi Patey propose-t-il en 1948 une
mammectomie radicale modifiée conservant les muscles pectoraux, dont les résultats en
termes de survie sont identiques à ceux de la mastectomie radicale [24-36]
L'apport de la radiothérapie permet d'aller plus loin dans la réduction de l'acte
chirurgical, qu'elle soit associée à la mastectomie totale plus ou moins élargie ou à
la simple tumorectomie. Janeway [18] dès1917 propose une irradiation interstitielle des
cancers du sein opérables.
Différentes études rétrospectives puis un essai prospectif [19] montrent dans un
premier temps que l'adjonction d'une radiothérapie externe à une mastectomie totale
donne les mêmes résultats en termes de survie et de contrôle local qu'une mastectomie
radicale.
L'apport de la radiothérapie
Keynes [20] en 1952 publie les premiers résultats d'association débutée en 1929
d'une tumorectomie et d'une radiothérapie externe et interstitielle par Radium,
permettant ainsi d'envisager des traitements non mutilants. Ses taux de survie à 10 ans
sont de 49 %.
Baclesse radio-thérapeute à l'Institut CURIE va plus loin, proposant un traitement
par radiothérapie exclusive.
L'association d'une tumorectomie, dont les modalités sont encore imprécises, et d'une
radiothérapie prend le pas, pour les petites tumeurs, sur l'irradiation exclusive et
donne lieu aux travaux de Peters [29] au Canada, et en France de B. Pierquin et de R.
Calle.
Les traitements conservateurs
De multiples essais thérapeutiques prospectifs et randomisés ont par la suite
définitivement assis les bases des traitements conservateurs des cancers du sein dits
" débutants " c'est-à-dire ne dépassant pas en moyenne 3 centimètres [5, 8,
12, 22, 33, 38, 40, 41].
Ces travaux ont permis d'affirmer, malgré des différences dans les traitements
conservateurs proposés (tumorectomie ± large voire quadrantectomie, doses de
radiothérapie variables avec ou sans surdosage du lit tumoral), que les taux de survie
globale étaient identiques à ceux des traitements mutilants, avec des taux annuels de
récidives locales ne dépassant pas 1 % mais ne diminuant pas avec le temps (tableau I) ;
Tableau I - Essais randomisés comparant chirurgie conservatrice et radiothérapie avec
mastectomie. Survie globale et taux de récidives locales
Des traitements conservateurs par tumorectomie sans radiothérapie ont été pratiqués
tant dans le cadre d'études rétrospectives que d'essais prospectifs [23, 37]. Ces
études ont conclu à des taux élevés de récidive locale. Il semblerait même, selon
certaines études statistiques que la radiothérapie associée à la tumorectomie
améliore la survie [21].
Différentes études rétrospectives puis prospectives ont concerné les traitements
conservateurs des cancers intra-canalaires [11, 13]. Si les taux de récidives locales
sont identiques à ceux que l'on observe pour les cancers infiltrants, l'impact sur la
survie est actuellement mal évalué, la moitié des récidives locales étant
diagnostiquées au stade invasif et s'accompagnant donc d'un risque métastatique.
Ces constatations expliquent actuellement qu'encore une forte proportion de cancers
intra-canalaires, bien que diagnostiqués à partir d'un dépistage mammographique soient
traités par mastectomie totale.
La reconstruction mammaire
Elle constitue pour les malades redevables d'une mastectomie totale plus ou moins
élargie un progrès considérable, participant largement à leur réhabilitation
affective et socio-familiale.
Proposée depuis 20 ans, elle a connu des modifications qui concernent :
- la technique : la reconstitution du volume mammaire pouvant se faire soit par
l'apport d'une prothèse implantée en situation rétro-pectorale, soit par l'apport de
lambeaux myo-cutanés des muscles grand-dorsaux ou grand-droits de l'abdomen ;
- les indications : initialement pratiquée au minimum 6 mois à un an après la
mastectomie, la reconstruction mammaire est actuellement proposée autant que possible
concomitamment à la mastectomie, particulièrement en cas de cancer intra-canalaire
étendu ne permettant pas de traitement conservateur.
LES TRAITEMENTS SYSTMIQUES ADJUVANTS, NEO-ADJUVANTS ET DES FORMES
METASTASEES
L'hormonothérapie
L'idée d'une hormonodépendance des cancers du sein remonte à l'Antiquité. Il a
cependant fallu attendre la fin du XIXe siècle pour que soit proposée par Beaston en
1896 une hormonothérapie par castration ovarienne chez les femmes non ménopausées [6,
31].
Le XXe siècle a vu se développer différents types d'hormonothérapie destinées
essentiellement au début aux formes métastasées.
- hormonothérapies suppressives par castration ovarienne chirurgicale puis
radiothérapique et plus récemment par analogue du LH-RH [28] ; puis, en cas
d'échappement de la maladie, surrénalectomie chirurgicale puis chimique par
l'amino-gluthetimide ; enfin hypophysiolyse ;
- hormonothérapies compétitives par androgènes puis progestatifs, oestrogènes à
fortes doses et après la découverte des récepteurs hormonaux aux estrogènes et à la
progestérone par anti-estrogènes et notamment Tamoxifène [28] ; enfin plus récemment
par une nouvelle anti-aromatase (Formestane).
Deux types d'indications sont actuellement individualisés :
- traitement des formes localement avancées et métastasées dont certaines
localisations se sont avérées particulièrement sensibles à ces thérapeutiques
(nodules de perméation cutanés, métastases osseuses), avec des taux de réponse de 30
à 40 %, réponses d'autant plus fréquentes qu'il s'agit de tumeurs hormono-dépendantes
mais qui s'atténuent au fil du temps et justifient le passage à une autre modalité
d'hormonothérapie ;
- traitement adjuvant des formes a priori localisées dans le but de réduire le risque
de rechute métastatique.
Bien que de nombreuses études tant rétrospectives que d'essais randomisés
prospectifs aient été publiés, l'affirmation sans équivoque de la réduction
significative du risque métastatique et de décès par l'hormonothérapie (castration ou
Tamoxifène) a été apportée par la méta-analyse [9] tableau II. Ces résultats ont
conduit à la prescription très large de Tamoxifène en présence ou non de métastases
ganglionnaires, notamment en cas de tumeurs hormono-dépendantes, uniquement en France
chez des femmes ménopausées mais également dans d'autres pays chez des femmes non
ménopausées.
La chimiothérapie anti-mitotique
Les premiers essais prospectifs de mono-chimiothérapie par Fisher [10] et de
polychimiothérapie par Bonadonna [4] comprenant 24 cycles de CMF et démontrant une
réduction significative des taux de récidives métastatiques et de décès, ont été
suivis d'une diminution à 6 cycles de ces traitements avec une efficacité identique et
une moindre morbidité. L'efficacité de ce protocole a été confirmée par la
méta-analyse [9] tableau II. Bien que ce protocole ait longtemps été aux USA la
référence en matière de chimiothérapie adjuvante, la chimiothérapie anti-mitotique a
connu une évolution importante qui concerne :
Tableau II - Réduction du risque annuel de décès et nombre de vies sauvées à 10
ans (133 essais : 75000 femmes ; stade II) d'après LANCET, 1992, 339: 1-15 ; 71-84
- l'introduction de nouvelle drogue : anthracyclines notamment sous l'impulsion
d'équipes françaises [26], Taxol et Taxotère [16] ;
- l'intensification des doses (FEC 100) en cas de pronostic très péjoratif
(envahissement axillaire massifs...) nécessitant le recours à la greffe de moelle ou aux
facteurs de croissance [30] ;
- l'extension des indications aux formes sans métastases ganglionnaires mais
s'accompagnant de facteurs pronostics péjoratifs (grade III R E -, voire tumeur de plus
de 2 centimètres) ;
- la séquence thérapeutique, l'association d'une chimiothérapie et d'une
radiothérapie adjuvante étant en cours d'évaluation ;
- chimiothérapie néoadjuvante par anthracyclines suivie d'une radiothérapie et selon
les cas d'une chirurgie, mastectomie ou chirurgie conservatrice dans le but d'améliorer
le taux de survie et d'augmenter le taux de conservation mammaire des formes mesurant plus
de 3 centimètres et non redevables d'une chirurgie conservatrice première, ou localement
avancées ou inflammatoires [17, 35].
Immunothérapie
Différentes tentatives d'immunothérapie utilisant le BCG puis le Levamisole n'ont
jusqu'alors fait la preuve d'aucune efficacité [2, 7, 9]. L'interleukine IL2 est
actuellement à l'étude [34].
CONCLUSIONS
Ces différentes avancées ont permis un changement radical dans le traitement des
cancers du sein. Malgré une augmentation de l'incidence du cancer du sein, une
stabilisation, voire une réduction dans certains pays du taux de décès est observée
[32]. Le rôle d'un traitement précoce et efficace semble depuis peu se dégager [3].
Les formes opérables bénéficient dans plus de la moitié des cas d'un
traitement conservateur et pour celles redevables d'une mastectomie totale dans bien des
cas d'une reconstruction mammaire souvent immédiate.
L'individualisation des facteurs de rechute locale après traitement conservateur, dont
la signification pronostique reste encore imprécise et dont le traitement consiste encore
classiquement en une mastectomie totale, devrait, par une amélioration de la chirurgie et
de la radiothérapie en réduire le taux.
Les formes localement avancées, et les formes inflammatoires, dont le taux de
survie à 5 ans est passé de 5 % à plus de 40 % ne sont plus redevables
systématiquement d'une mastectomie totale. Dans ces formes, la réponse à la
chimio-radiothérapie constitue un élément pronostique essentiel.
Si les formes métastasées restent toujours incurables, les possibilités
étendues de chimio-hormonothérapie, l'apport de la radiothérapie ou de la chirurgie
permettent actuellement d'espérer une survie prolongée dans un confort acceptable.
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