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Titre: Estrogénothérapie dans le traitement hormonal substitutif : voie dermique ou voie orale
Année: 1995
Auteurs: - Jamin Ch.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Ménopause

Chapitre 2

estrogénothérapie dans le traitement hormonal substitutif,voie dermique ou voie orale

C. JAMIN ET C.M.C. FOCH

introduction

Le traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause a pour objectif : de traiter les désagréments qui apparaissent dès le début de la carence hormonale, parfois même avant la disparition complète des règles, de guérir un certain nombre de troubles d'apparition plus tardive et enfin de prévenir les conséquences à long terme de la carence hormonale.

Pour ce faire, nous disposons de nombreuses préparations hormonales, tant estrogéniques que progestatives qui divergent à la fois tant par leur structure chimique que par leurs voies d'administrations. Ces structures et voies d'administrations imposent des doses et des rythmes d'administration propres à chaque produit. Outre l'efficacité thérapeutique qui ne pose à ce jour guère de problèmes, se pose le problème majeur de l'innocuité des préparations proposées. Enfin, un dernier objectif, moins médical mais non moins important, est économique, à savoir, le THS entraîne -t-il ou non un bénéfice financier pour la société, en prévenant des affections fréquentes et lourdes de conséquences, comme l'ostéoporose? Ce dernier point ne sera pas abordé dans ce texte.

Une querelle ancienne, mais toujours d'actualité, oppose les spécialistes du THS, tant en France depuis longtemps, qu'à l'étranger plus récemment, sur la meilleure voie d'administration de l'estrogénothérapie. L'enjeu d'une telle question n'est pas dénué d'intérêt puisqu'il pose le problème de l'innocuité des traitements proposés. Ainsi, l'exposé qui va suivre va tenter de répondre à quatre questions:

En termes de pharmacocinétique et d'observance, y-a-t-il une supériorité d'une voie comparée à l'autre ?

Les deux voies d'administration ont-elles des efficacités comparables thérapeutiques et préventives sur l'ensemble des troubles engendrés par la carence hormonale ?

Quelle est la réalité de ce que l'on appelle l'effet de premier passage hépatique?

Les modifications biologiques délétères observées lors de l'utilisation de la voie orale ont elles des conséquences cliniques ?

Certains types de patients relèvent-ils impérativement de tel ou tel type de traitement ?

la pharmacocinétique et l'observance

La pharmacocinétique des estrogènes est délicate à analyser, du fait de la demi-vie très courte de l'estradiol, de la difficulté du dosage des faibles taux obtenus, et de la variabilité inter-individuelle de l'absorption du stéroïde et de son métabolisme. Notons que la voie orale et la voie cutanée sont difficilement comparables, car il ne s'agit pas des mêmes proportions d'hormones circulantes majoritairement de l'estradiol pour la voie cutanée et de l'estrone pour la voie orale. S'il est exact qu'il existe une conversion possible de l'estrone en estradiol au niveau du foie et des tissus cibles, celle-ci est d'intensité variable d'un tissu à l'autre, certains tissus concentrant l'un ou l'autre. Mais, en réalité, tous les travaux qui ont cherché une corrélation, entre un effet clinique et un taux circulant, ne l'on trouvée qu'avec l'estradiolémie.

Les doses nécessaires, à un effet clinique donné, ont globalement trouvé une équivalence entre l'apport de :

- 1,5 g de gel d'estradiol

- 0,05 mg d'estradiol transdermique

- 2 mg d'estradiol micronisé oral

- 0,625 mg d'estrogènes conjugués équins.

Il existe des travaux comparant la reproductibilité des doses d'un jour sur l'autre et d'une femme à l'autre des différents modes d'administration cutanée. La reproductibilité intra et inter individuelle des patchs est meilleure qu'avec le gel, surtout dans les conditions d'utilisation thérapeutiques et non expérimentales et, à ce jour, les patches membranaires sont encore plus fiables que les patches matriciels.

Pour la voie orale, il est connu que pour l'éthinyl estradiol, les taux circulants obtenus varient considérablement d'une femme à l'autre. Pour l'estradiol oral, il n'existe pas de publication sur la variabilité intra et inter individuelle, mais l'examen des écarts types des taux d'estradiolémie aux différents temps, confirme que la variabilité des taux circulants est considérable (6).

Ces données théoriques ne sont probablement pas sans conséquences sur les effets thérapeutiques long terme en particulier pour la prévention de l'ostéoporose.

L'observance est le facteur limitant le plus important dans l'efficacité préventive du THS. Il n'existe pas, à ce jour, de travail sérieux comparant les différents types de traitements et de leurs risques d'abandons. Diverses publications plus marketing que scientifiques vantent les mérites de tel ou tel type d'administration.

l'efficacité thérapeutique

La variabilité des profils pharmacocinétiques et des structures moléculaires administrées ne permet pas d'extrapoler un bénéfice constaté avec tel type de traitement à tel autre, et ce qui est vrai pour un symptôme ne l'est pas pour autant pour un autre. Pour les bouffées de chaleur, il existe des travaux montrant une efficacité comparable des systèmes transdermiques et des ECE.

Pour les autres composantes de l'amélioration du bien être, les travaux sont nombreux et d'interprétation délicate. Deux publications seulement ont une approche multi paramétrique du problème et sont suffisamment exhaustives pour être qualifiées de mesure de la qualité de vie (8). Ces deux publications portent sur un TTS membranaire. Il ne peut y avoir d'extrapolations de ces bons résultats aux formes orales, en particulier du fait des résultats différents obtenus sur des marqueurs des neurotransmetteurs suivant le rythme d'administration pour les endorphines et les voies d'administration pour la sérotonine et la mélatonine.

Aux niveaux urinaire et vaginal, il n'existe pas de travaux comparant les voies d'administration orale et cutanée mais, là il est très probable, compte tenu de ce que l'on sait des doses nécessaires à l'effet thérapeutique que tous les modes d'administration sont équivalents.

C'est dans le domaine de la prévention de l'ostéoporose qu'ont été calculées les doses efficaces à la prévention. Les deux voies d'administration sont efficaces. Mais, les comparaisons produit par produit s'imposent en particulier du fait des variabilités de pharmacocinétique et d'observance entre les produits. Deux travaux comparent de façon randomisée les TTS membranaires aux ECE (10). L'efficacité comparative des deux produits est strictement la même, mais aussi et surtout, le pourcentage de mauvais répondeurs est le même avec ces deux produits. En revanche, le gel dans une étude comparative, non randomisée, semble avoir un taux plus élevé de mauvais répondeurs. Ce paramètre n'a pas été étudié avec l'E2 oral. Mais, c'est bien au niveau de la prévention cardiovasculaire que naît la discussion entre les tenants de telle ou telle voie d'administration de l'estradiol.

Les estrogènes protègent-ils du risque coronarien et des accidents vasculaires cérébraux et si oui, la voie orale représente-t-elle un avantage ou un inconvénient ?

La femme est protégée des maladies coronariennes jusqu'à la ménopause et ne voit son risque augmenter que 15 ans après le début de la carence hormonale. Deux arguments plaident en faveur du rôle du déficit hormonal plutôt que de l'âge:

- l'évolution défavorable des marqueurs classiques du risque cardiovasculaire est bien hormonodépendante.

- à âge égal, une femme ménopausée a un risque cardiovasculaire supérieur à une femme non ménopausée.

Ce dernier point est en faveur du rôle protecteur des estrogènes endogènes sur une forme très inhabituelle du risque cardiovasculaire. En effet, les tranches d'âge étudiées sont habituellement indemmes de tout risque (rappelons qu'il existe un groupe de comparaison de même âge "non ménopausées"). Ainsi, les estrogènes endogènes protégeraient-ils du risque prématuré.

En outre, statistiquement, l'âge de la ménopause n'influe pas sur l'âge de la mortalité cardiovasculaire, sauf pour les ménopauses précoces. Si la ménopause est bien un facteur de risque cardiovasculaire, c'est bien l'estradiol endogène qui prévient ce risque, il ne paraît donc pas logique d'affirmer que ce soit nécessaire d'avaler l'estradiol pour pérenniser cette protection. Ceci est en faveur d'une augmentation très tardive du risque cardiovasculaire lié à la carence hormonale.

1. L'administration d'estrogènes diminue-t-elle le risque coronarien ?

D'emblée, soulignons qu'il n'existe aucune étude de prévention où ont été utilisés des estrogènes non oraux et que pour la voie orale il ne s'agit pas d'essais cliniques.

Les estrogènes oraux proviennent-ils le risque coronarien?

La grande convergence des travaux publiés est très en faveur d'une réponse positive à cette question. En réalité, il n'en est rien. Aucune des études ne compare des groupes traités et non traités de façon randomisée. Ainsi, au départ, les groupes sont différents, leur suivi l'est aussi et les sorties d'études n'apparaissent pas. La preuve de cette mise en garde est apportée par la diminution parallèle du risque carcinologique en général (qui dirait qu'il s'agit d'une influence bénéfique des estrogènes ?) et cardiovasculaire, signant le biais de sélection (9). La comparaison des mesures préventives prises dans les deux groupes confirme la meilleure médicalisation du groupe traité.

Une étude randomisée est en cours avec des ECE, peut-être répondra-t-elle à la question ?

Puisque les études ne permettent pas de répondre à la question, qu'en est-il des effets des deux voies d'administration sur les différents paramètres du risque ?

Pour la prévention de l'athérome, les modèles animaux (guenons castrées et substituées) confirment que l'apport d'estrogènes diminue la surface des plaques d'athérome quelle que soit la molécule utilisée, la voie d'administration, y compris lors de l'administration conjointe, de progestatifs (11).

L'étude des lipides circulants est plus complexe.

La ménopause s'accompagne d'une élévation du cholestérol total, du LDL cholestérol sans modification marquée du HDL cholestérol ni des triglycérides.

L'administration d'estrogènes oraux et parentéraux s'accompagne d'une diminution comparable du cholesterol total et du LDL cholesterol à 6 mois, avec un effet plus rapide des estrogènes oraux (1). Les estrogènes oraux élévent aussi le HDL cholestérol et les triglycérides. Les estrogènes cutanés ont un effet moindre sur le HDL et diminuent le taux des triglycérides. L'effet commun sur le LDL cholestérol est en rapport avec une augmentation des récepteurs des LDL améliorant la captation dite régulée de cette lipoprotéine.

Les effets dissociés sur les HDL et sur les triglycérides sont dus à une inhibition non physiologique par les estrogènes oraux de l'hépatique triglycéride lipase.

Par ailleurs, l'estradiol a un effet antioxydant des LDL uniquement démontré avec la voie cutanée. D'autres effets bénéfiques des estrogènes sont évoqués pour expliquer leur rôle protecteur :

- baisse du taux de Lp (a)

- baisse du taux d'homocystéine

- féminisation du rapport taille sur hanche

- effet antistress (démontré sur TTS)

- effet cardiaque direct avec augmentation du flux et de la vitesse d'éjection systolique et augmentation de la contraction auriculaire entraînant une meilleure perfusion coronaire.

- effet vasodilatateur demontré au niveau des artères utérines, carotidiennes, mammaires internes (2) etc. Ceci très probablement par un effet vasculaire direct sur l'endothélium, par production de Pg 12 et EDRF (N.O.).

- effet anti spasme sur des artères coronaires athéromateuses, les estrogènes s'opposant à la vasoconstriction paradoxale induite par l'acétylcholine.

- amélioration du test d'effort lorsqu'il est perturbé (diminution de l'importance et retard à l'apparition du sous décalage du segment ST)

Ainsi, tous ces effets sont bien en faveur d'une amélioration du risque cardiovasculaire et ces effets sont globalement communs aux deux voies d'administration.

En revanche, il existe trois secteurs où la voie d'administration a un effet divergent

- le métabolisme hydrocarboné

- la régulation de la tension artérielle

- la coagulation.

Le métabolisme des hydrates de carbone: les estrogènes oraux (à faibles doses) et cutanés améliorent l'insulino sensibilité, mais il faut noter que les estrogènes oraux ont deux effets néfastes:

- augmentation du taux d'hormone de croissance

- disparition du pic précoce d'insuline sécrétion

La régulation de la tension artérielle : en moyenne, les deux voies d'administration ne modifient pas la tension artérielle.

Cependant, il existe des réactions dites idiosyncrasiques avec sous ECE une élévation de la TA chez 12% des utilisatrices et une hypertension chez 3%. On accuse, chez ces femmes l'élévation de l'angiotensinogène constatée lors de l'utilisation orale des estrogènes (12).

Mais, c'est bien au niveau de la régulation de la coagulation que le début prend toute son importance. Tout d'abord les estrogènes diminuent l'agrégation, plaquettaire.

Les estrogènes par voie orale augmentent le facteur VII, le fibrinogène, et diminuent les inhibiteurs de la coagulation antithrombine III et protéine S. Ces parmètres ne sont pas modifiés par la voie cutanée.

Il existe une compensation par une augmentation de la fibrinolyse élévation du IPA et baisse du PAI (5).

Ainsi, il existe une activation de la coagulation et de la fibrinolyse sous estrogènes oraux comme en témoigne l'augmentation des fragments 1 + 2. Ce nouvel équilibre n'entraîne pas d'augmentation majeur du risque de thrombose, mais doit rendre très prudent sur les terrains à risque.

Il existe deux terrains sur lesquels apparaît une différence majeure entre les voies d'administration :

les fumeuses

Les estrogènes, par voie orale, perdent leur efficacité chez les fumeuses tant en ce qui concerne le métabolisme lipidique que la prévention de la perte osseuse. Ainsi, le tabagisme fait disparaître tout bénéfice, en terme de fracture du col du fémur, lors de l'utilisation d'ECE.

L'effet bénéfique persiste lors de l'utilisation cutanée sur les paramètres mesurés (4).

 la lithiase biliaire

L'utilisation de l'estrogénothérapie orale augmente le risque de la lithiase biliaire par augmentation de la saturation biliaire en cholestérol ce qui n'est pas observé avec la voie cutanée (3).

en pratique, quelles sont les conséquences de toutes ces données ?

En dehors du risque cardiovasculaire, il existe une identité d'effet des traitements, quelle que soit leur voie d'administration. Cependant, les effets psychologiques des traitements et l'observance qui sont deux points clés de l'hormonothérapie mériteraient une étude comparative.
 Chez les fumeuses, et en cas de troubles biliaires, la voie cutanée doit être choisie.
 Le risque cardiovasculaire : il n'existe pas de travaux probant sur les accidents vasculaires cérébraux. Le risque coronarien est très probablement diminué par les estrogènes.

Mais en réalité, il existe deux populations de femmes :

2. Les femmes sans risque majeur

Leur mortalité coronarienne est très tardive, 83% de la mortalité par cardiopathie ischémique survient en France au delà de 75 ans (7). Il s'agit de la mortalité liée à l'augmentation naturelle de l'athérome, celui-ci étant en partie estrogénodépendant. 0n peut se poser légitimement la question de l'intérêt réel de la prise d'un THS pendant plusieurs dizaines d'années pour espérer diminuer cette mortalité.

3. Les femmes à risque

En revanche, 17% des femmes meurent prématurément d'une cardiopathie ischémique, il s'agit de femmes tabagiques, hypertendues, diabétiques, hyperlipémiques etc. Les marqueurs du risque, sur ce terrain, sont différents des marqueurs classiques, de l'athérome, il s'agit de l'hypertriglycéridémie, élévation du rapport taille sur hanche, HDLhémie basse.

Ici, la prévention, y compris par les estrogènes est souhaitable. Sur ces terrains fragiles l'innocuité de la voie cutanée est sans conteste souhaitable.

L'estrogénothérapie apporte des bienfaits multiples indépendants de la voie d'administration au niveau osseux urinaire et de la prévention de l'athérome tardif. Les effets psychiques des estrogènes n'ont été démontrés que lors de l'utilisation de la voie cutanée. La voie cutanée sera aussi préférée sur des terrains particuliers, tabagique, risque de lithiase biliaire.

Quant à la prévention du risque de cardiopathie ischémique prématurée (avant 75 ans) la seule prévention coronarienne féminine logique, il semble souhaitable d'associer l'efficacité et l'innocuité en choisissant la voie cutanée.

Deux problèmes encore plus importants devront, dans les années à venir, trouver une réponse : les estrogènes préviennent-ils le risque de démence et d'accidents cardiovasculaires cérébraux et si oui, la voie d'administration joue-t-elle un rôle?

ABRÉVIATIONS

THS Traitement hormonal substitutif

ECE Estrogènes Conjugués Equins

TTS Système Thérapeutique Transdermique = patch

E2 Estradiol

CV Cardiovasculaire

HDL Hight Density Lipoprotéïne

LDL Low Density Lipoprotéïne

BIBLIOGRAPHIE

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9. Posthuma W.F.M, Westendorp R.G.J, Vandenbroucke J.P. : Cardioprotective effect of hormone replacement therapy in post menopausal women : is the evidence biased ? BMJ, 1994, 308, 1268 - 9.

10. Stevenson J.C, Crook D, Godsland I.F, Lees B, Whitehead M.I. : Oral versus transdermal hormone replacement therapy. Int. J. Fertil, 1993, 38 51, 30 - S.

11.Wagner J.D, Clarkson T.B, St Clair W, Schenke D.C, Shively C.A. et al. Estrogen and progesterone replacement therapy reduces low density lipoprotein accumulation in the coronary arteries of surgically postmenopausal cynomolgus mondkeys. Clin. Invest, 1991, 88, 1995 - 2002.

12. Wren B.G, Routledge D.A. : Blood pressure changes oestrogens in climacteric women Med. J. Aust, 1981, 2 : 528-531

 : JOURNÉES DE TECHNIQUES AVANCÉES EN GYNÉCOLOGIE OBSTÉTRIQUE ET PÉRINATALOGIE PMA, Fort de France 12 - 19 Janvier 1995