Chapitre 2
estrogénothérapie dans le traitement
hormonal substitutif,voie dermique ou voie orale
C. JAMIN ET C.M.C. FOCH
introduction
Le traitement hormonal substitutif (THS) de la
ménopause a pour objectif : de traiter les désagréments
qui apparaissent dès le début de la carence hormonale, parfois
même avant la disparition complète des règles, de guérir un
certain nombre de troubles d'apparition plus tardive et enfin de
prévenir les conséquences à long terme de la carence
hormonale.
Pour ce faire, nous disposons de nombreuses
préparations hormonales, tant estrogéniques que progestatives
qui divergent à la fois tant par leur structure chimique que par
leurs voies d'administrations. Ces structures et voies
d'administrations imposent des doses et des rythmes
d'administration propres à chaque produit. Outre
l'efficacité thérapeutique qui ne pose à ce jour guère de
problèmes, se pose le problème majeur de l'innocuité des
préparations proposées. Enfin, un dernier objectif, moins
médical mais non moins important, est économique, à savoir, le
THS entraîne -t-il ou non un bénéfice financier pour la
société, en prévenant des affections fréquentes et lourdes de
conséquences, comme l'ostéoporose? Ce dernier point ne sera pas
abordé dans ce texte.
Une querelle ancienne, mais toujours
d'actualité, oppose les spécialistes du THS, tant en France
depuis longtemps, qu'à l'étranger plus récemment, sur la
meilleure voie d'administration de l'estrogénothérapie. L'enjeu
d'une telle question n'est pas dénué d'intérêt puisqu'il pose
le problème de l'innocuité des traitements proposés. Ainsi,
l'exposé qui va suivre va tenter de répondre à quatre
questions:
En termes de pharmacocinétique et
d'observance, y-a-t-il une supériorité d'une voie comparée à
l'autre ?
Les deux voies d'administration ont-elles des
efficacités comparables thérapeutiques et préventives sur
l'ensemble des troubles engendrés par la carence
hormonale ?
Quelle est la réalité de ce que l'on appelle
l'effet de premier passage hépatique?
Les modifications biologiques délétères
observées lors de l'utilisation de la voie orale ont elles des
conséquences cliniques ?
Certains types de patients relèvent-ils
impérativement de tel ou tel type de traitement ?
la pharmacocinétique et l'observance
La pharmacocinétique des estrogènes est
délicate à analyser, du fait de la demi-vie très courte de
l'estradiol, de la difficulté du dosage des faibles taux
obtenus, et de la variabilité inter-individuelle de l'absorption
du stéroïde et de son métabolisme. Notons que la voie orale et
la voie cutanée sont difficilement comparables, car il ne s'agit
pas des mêmes proportions d'hormones circulantes majoritairement
de l'estradiol pour la voie cutanée et de l'estrone pour la voie
orale. S'il est exact qu'il existe une conversion possible de
l'estrone en estradiol au niveau du foie et des tissus cibles,
celle-ci est d'intensité variable d'un tissu à l'autre,
certains tissus concentrant l'un ou l'autre. Mais, en réalité,
tous les travaux qui ont cherché une corrélation, entre un
effet clinique et un taux circulant, ne l'on trouvée qu'avec
l'estradiolémie.
Les doses nécessaires, à un effet clinique
donné, ont globalement trouvé une équivalence entre l'apport
de :
- 1,5 g de gel d'estradiol
- 0,05 mg d'estradiol transdermique
- 2 mg d'estradiol micronisé oral
- 0,625 mg d'estrogènes conjugués
équins.
Il existe des travaux comparant la
reproductibilité des doses d'un jour sur l'autre et d'une femme
à l'autre des différents modes d'administration cutanée.
La reproductibilité intra et inter individuelle des patchs est
meilleure qu'avec le gel, surtout dans les conditions
d'utilisation thérapeutiques et non expérimentales et, à ce
jour, les patches membranaires sont encore plus fiables que les
patches matriciels.
Pour la voie orale, il est connu que pour
l'éthinyl estradiol, les taux circulants obtenus varient
considérablement d'une femme à l'autre. Pour l'estradiol oral,
il n'existe pas de publication sur la variabilité intra et inter
individuelle, mais l'examen des écarts types des taux
d'estradiolémie aux différents temps, confirme que la
variabilité des taux circulants est considérable (6).
Ces données théoriques ne sont probablement
pas sans conséquences sur les effets thérapeutiques long terme
en particulier pour la prévention de l'ostéoporose.
L'observance est le facteur limitant le plus
important dans l'efficacité préventive du THS. Il n'existe pas,
à ce jour, de travail sérieux comparant les différents types
de traitements et de leurs risques d'abandons. Diverses
publications plus marketing que scientifiques vantent les
mérites de tel ou tel type d'administration.
l'efficacité thérapeutique
La variabilité des profils pharmacocinétiques
et des structures moléculaires administrées ne permet pas
d'extrapoler un bénéfice constaté avec tel type de traitement
à tel autre, et ce qui est vrai pour un symptôme ne l'est pas
pour autant pour un autre. Pour les bouffées de chaleur, il
existe des travaux montrant une efficacité comparable des
systèmes transdermiques et des ECE.
Pour les autres composantes de l'amélioration
du bien être, les travaux sont nombreux et d'interprétation
délicate. Deux publications seulement ont une approche multi
paramétrique du problème et sont suffisamment exhaustives pour
être qualifiées de mesure de la qualité de vie (8). Ces deux
publications portent sur un TTS membranaire. Il ne peut y avoir
d'extrapolations de ces bons résultats aux formes orales, en
particulier du fait des résultats différents obtenus sur des
marqueurs des neurotransmetteurs suivant le rythme
d'administration pour les endorphines et les voies
d'administration pour la sérotonine et la mélatonine.
Aux niveaux urinaire et vaginal, il n'existe
pas de travaux comparant les voies d'administration orale et
cutanée mais, là il est très probable, compte tenu de ce que
l'on sait des doses nécessaires à l'effet thérapeutique que
tous les modes d'administration sont équivalents.
C'est dans le domaine de la prévention de
l'ostéoporose qu'ont été calculées les doses efficaces à la
prévention. Les deux voies d'administration sont efficaces.
Mais, les comparaisons produit par produit s'imposent en
particulier du fait des variabilités de pharmacocinétique et
d'observance entre les produits. Deux travaux comparent de façon
randomisée les TTS membranaires aux ECE (10). L'efficacité
comparative des deux produits est strictement la même, mais
aussi et surtout, le pourcentage de mauvais répondeurs est le
même avec ces deux produits. En revanche, le gel dans une étude
comparative, non randomisée, semble avoir un taux plus élevé
de mauvais répondeurs. Ce paramètre n'a pas été étudié avec
l'E2 oral. Mais, c'est bien au niveau de la prévention
cardiovasculaire que naît la discussion entre les tenants de
telle ou telle voie d'administration de l'estradiol.
Les estrogènes protègent-ils du risque
coronarien et des accidents vasculaires cérébraux et si oui, la
voie orale représente-t-elle un avantage ou un
inconvénient ?
La femme est protégée des maladies
coronariennes jusqu'à la ménopause et ne voit son risque
augmenter que 15 ans après le début de la carence hormonale.
Deux arguments plaident en faveur du rôle du déficit hormonal
plutôt que de l'âge:
- l'évolution défavorable des marqueurs
classiques du risque cardiovasculaire est bien
hormonodépendante.
- à âge égal, une femme ménopausée a
un risque cardiovasculaire supérieur à une femme non
ménopausée.
Ce dernier point est en faveur du rôle
protecteur des estrogènes endogènes sur une forme très
inhabituelle du risque cardiovasculaire. En effet, les tranches
d'âge étudiées sont habituellement indemmes de tout risque
(rappelons qu'il existe un groupe de comparaison de même âge
"non ménopausées"). Ainsi, les estrogènes endogènes
protégeraient-ils du risque prématuré.
En outre, statistiquement, l'âge de la
ménopause n'influe pas sur l'âge de la mortalité
cardiovasculaire, sauf pour les ménopauses précoces. Si la
ménopause est bien un facteur de risque cardiovasculaire, c'est
bien l'estradiol endogène qui prévient ce risque, il ne paraît
donc pas logique d'affirmer que ce soit nécessaire d'avaler
l'estradiol pour pérenniser cette protection. Ceci est en faveur
d'une augmentation très tardive du risque cardiovasculaire lié
à la carence hormonale.
1. L'administration d'estrogènes diminue-t-elle le
risque coronarien ?
D'emblée, soulignons qu'il n'existe aucune
étude de prévention où ont été utilisés des estrogènes non
oraux et que pour la voie orale il ne s'agit pas d'essais
cliniques.
Les estrogènes oraux proviennent-ils le risque
coronarien?
La grande convergence des travaux publiés est
très en faveur d'une réponse positive à cette question. En
réalité, il n'en est rien. Aucune des études ne compare des
groupes traités et non traités de façon randomisée. Ainsi, au
départ, les groupes sont différents, leur suivi l'est aussi et
les sorties d'études n'apparaissent pas. La preuve de cette mise
en garde est apportée par la diminution parallèle du risque
carcinologique en général (qui dirait qu'il s'agit d'une
influence bénéfique des estrogènes ?) et
cardiovasculaire, signant le biais de sélection (9). La
comparaison des mesures préventives prises dans les deux groupes
confirme la meilleure médicalisation du groupe traité.
Une étude randomisée est en cours avec des
ECE, peut-être répondra-t-elle à la question ?
Puisque les études ne permettent pas de
répondre à la question, qu'en est-il des effets des deux voies
d'administration sur les différents paramètres du risque ?
Pour la prévention de l'athérome, les
modèles animaux (guenons castrées et substituées) confirment
que l'apport d'estrogènes diminue la surface des plaques d'athérome
quelle que soit la molécule utilisée, la voie d'administration,
y compris lors de l'administration conjointe, de progestatifs
(11).
L'étude des lipides circulants est plus
complexe.
La ménopause s'accompagne d'une élévation du
cholestérol total, du LDL cholestérol sans modification
marquée du HDL cholestérol ni des triglycérides.
L'administration d'estrogènes oraux et
parentéraux s'accompagne d'une diminution comparable du
cholesterol total et du LDL cholesterol à 6 mois, avec un effet
plus rapide des estrogènes oraux (1). Les estrogènes oraux
élévent aussi le HDL cholestérol et les triglycérides. Les
estrogènes cutanés ont un effet moindre sur le HDL et diminuent
le taux des triglycérides. L'effet commun sur le LDL
cholestérol est en rapport avec une augmentation des récepteurs
des LDL améliorant la captation dite régulée de cette
lipoprotéine.
Les effets dissociés sur les HDL et sur les
triglycérides sont dus à une inhibition non physiologique par
les estrogènes oraux de l'hépatique triglycéride lipase.
Par ailleurs, l'estradiol a un effet
antioxydant des LDL uniquement démontré avec la voie cutanée.
D'autres effets bénéfiques des estrogènes sont évoqués pour
expliquer leur rôle protecteur :
- baisse du taux de Lp (a)
- baisse du taux d'homocystéine
- féminisation du rapport taille sur
hanche
- effet antistress (démontré sur TTS)
- effet cardiaque direct avec augmentation
du flux et de la vitesse d'éjection systolique et augmentation
de la contraction auriculaire entraînant une meilleure perfusion
coronaire.
- effet vasodilatateur demontré au niveau
des artères utérines, carotidiennes, mammaires internes (2)
etc. Ceci très probablement par un effet vasculaire direct sur
l'endothélium, par production de Pg 12 et EDRF (N.O.).
- effet anti spasme sur des artères
coronaires athéromateuses, les estrogènes s'opposant à la
vasoconstriction paradoxale induite par l'acétylcholine.
- amélioration du test d'effort lorsqu'il
est perturbé (diminution de l'importance et retard à
l'apparition du sous décalage du segment ST)
Ainsi, tous ces effets sont bien en faveur
d'une amélioration du risque cardiovasculaire et ces effets sont globalement communs aux deux voies
d'administration.
En revanche, il existe trois secteurs où la
voie d'administration a un effet divergent
- le métabolisme hydrocarboné
- la régulation de la tension artérielle
- la coagulation.
Le métabolisme des hydrates de carbone: les
estrogènes oraux (à faibles doses) et cutanés améliorent
l'insulino sensibilité, mais il faut noter que les estrogènes
oraux ont deux effets néfastes:
- augmentation du taux d'hormone de
croissance
- disparition du pic précoce d'insuline
sécrétion
La régulation de la tension artérielle :
en moyenne, les deux voies d'administration ne modifient pas la
tension artérielle.
Cependant, il existe des réactions dites
idiosyncrasiques avec sous ECE une élévation de la TA chez 12%
des utilisatrices et une hypertension chez 3%. On accuse, chez
ces femmes l'élévation de l'angiotensinogène constatée lors
de l'utilisation orale des estrogènes (12).
Mais, c'est bien au niveau de la régulation de
la coagulation que le début prend toute son importance. Tout
d'abord les estrogènes diminuent l'agrégation, plaquettaire.
Les estrogènes par voie orale augmentent le
facteur VII, le fibrinogène, et diminuent les inhibiteurs de la
coagulation antithrombine III et protéine S. Ces parmètres ne
sont pas modifiés par la voie cutanée.
Il existe une compensation par une augmentation
de la fibrinolyse élévation du IPA et baisse du PAI (5).
Ainsi, il existe une activation de la
coagulation et de la fibrinolyse sous estrogènes oraux comme en
témoigne l'augmentation des fragments 1 + 2. Ce nouvel
équilibre n'entraîne pas d'augmentation majeur du risque de
thrombose, mais doit rendre très prudent sur les terrains à
risque.
Il existe deux terrains sur lesquels apparaît
une différence majeure entre les voies d'administration :
les fumeuses
Les estrogènes, par voie orale, perdent leur
efficacité chez les fumeuses tant en ce qui concerne le
métabolisme lipidique que la prévention de la perte osseuse.
Ainsi, le tabagisme fait disparaître tout bénéfice, en terme
de fracture du col du fémur, lors de l'utilisation d'ECE.
L'effet bénéfique persiste lors de
l'utilisation cutanée sur les paramètres mesurés (4).
la lithiase biliaire
L'utilisation de l'estrogénothérapie orale
augmente le risque de la lithiase biliaire par augmentation de la
saturation biliaire en cholestérol ce qui n'est pas observé
avec la voie cutanée (3).
en pratique, quelles sont les conséquences
de toutes ces données ?
En dehors du risque cardiovasculaire, il existe une identité
d'effet des traitements, quelle que soit leur voie
d'administration. Cependant, les effets psychologiques des
traitements et l'observance qui sont deux points clés de
l'hormonothérapie mériteraient une étude comparative.
Chez les fumeuses, et en cas de troubles biliaires, la
voie cutanée doit être choisie.
Le risque cardiovasculaire : il n'existe pas de
travaux probant sur les accidents vasculaires cérébraux. Le
risque coronarien est très probablement diminué par les
estrogènes.
Mais en réalité, il existe deux populations
de femmes :
2. Les femmes sans risque majeur
Leur mortalité coronarienne est très tardive,
83% de la mortalité par cardiopathie ischémique survient en
France au delà de 75 ans (7). Il s'agit de la mortalité liée
à l'augmentation naturelle de l'athérome, celui-ci étant en
partie estrogénodépendant. 0n peut se poser légitimement la
question de l'intérêt réel de la prise d'un THS pendant
plusieurs dizaines d'années pour espérer diminuer cette
mortalité.
3. Les femmes à risque
En revanche, 17% des femmes meurent
prématurément d'une cardiopathie ischémique, il s'agit de
femmes tabagiques, hypertendues, diabétiques, hyperlipémiques
etc. Les marqueurs du risque, sur ce terrain, sont différents
des marqueurs classiques, de l'athérome, il s'agit de
l'hypertriglycéridémie, élévation du rapport taille sur
hanche, HDLhémie basse.
Ici, la prévention, y compris par les
estrogènes est souhaitable. Sur ces terrains fragiles
l'innocuité de la voie cutanée est sans conteste souhaitable.
L'estrogénothérapie apporte des bienfaits
multiples indépendants de la voie d'administration au niveau
osseux urinaire et de la prévention de l'athérome tardif. Les
effets psychiques des estrogènes n'ont été démontrés que
lors de l'utilisation de la voie cutanée. La voie cutanée sera
aussi préférée sur des terrains particuliers, tabagique,
risque de lithiase biliaire.
Quant à la prévention du risque de
cardiopathie ischémique prématurée (avant 75 ans) la
seule prévention coronarienne féminine logique, il semble
souhaitable d'associer l'efficacité et l'innocuité en
choisissant la voie cutanée.
Deux problèmes encore plus importants devront,
dans les années à venir, trouver une réponse : les
estrogènes préviennent-ils le risque de démence et d'accidents
cardiovasculaires cérébraux et si oui, la voie d'administration
joue-t-elle un rôle?
ABRÉVIATIONS
THS Traitement hormonal substitutif
ECE Estrogènes Conjugués Equins
TTS Système Thérapeutique Transdermique =
patch
E2 Estradiol
CV Cardiovasculaire
HDL Hight Density Lipoprotéïne
LDL Low Density Lipoprotéïne
BIBLIOGRAPHIE
1. Erenus M, Kutlay K, Kutlay L, Pekin
S. : Comparison of the impact of oral versus transdermal
estrogen on serum lipoproteins, Fertil. Steril. ;
1994, 61, 300 - 2.
2. Gangar K.F, Vyas S, Whitehead M, Groor D,
Meire H. et al : Pulsatility index in internal carotid
artery in relation to transdermal oestradiol and time since
menopause. Lancet, 1991, 338, 839 - 42.
3. Grodstein F, Coditz G.A, Stampfer
M.J. : Postmenopausal hormone use and cholecystectomy in a
large prospective study. Obstet. Gynecol, 1994, 83, 5 -
11.
4. Jensen J, Christiansen C. : Effects of
smoking on serum lipoproteins and bone mineral content during
postmenopausal hormone replacement therapy. Am. J. Obstet.
Gynecol, 1988, 159, 820 - 5
5. Kroon U.B, SilfverStolpe G, Tengborn
L. : The effects of transdermal estradiol and oral
conjugated estrogens on haemostasis variables. Trombosis
haemostas 1994, 71, 420 -3.
6.Kuhnz W, Gansau C, Mahlel M. :
Pharmacokinetics of estradiol, free and total estrone, in young
women following single intravenous ans oral administration of
17 b estradiol. Arzneim - Forsch Drug Res. 1993,
43, 966 - 73.
7. La Santé en France, faits majeurs et grande
tendances. Les Principales pathologies, les maladies
cardiovasculaires. La documentation française, Paris,
1989. pp 31- 39.
8. Limouzin-Lamothe M.A., Mairon N, Joyce
C.R.B, Le Gal M.Ê: Quality of life after the menopauseÊ:
Influence of hormonal replacement therapy. Am. J. Obstet.
Gynecol, 1994, 170, 618 - 24.
9. Posthuma W.F.M, Westendorp R.G.J,
Vandenbroucke J.P. : Cardioprotective effect of hormone
replacement therapy in post menopausal women : is the
evidence biased ? BMJ, 1994, 308, 1268 - 9.
10. Stevenson J.C, Crook D, Godsland I.F, Lees
B, Whitehead M.I. : Oral versus transdermal hormone
replacement therapy. Int. J. Fertil, 1993, 38 51, 30 - S.
11.Wagner J.D, Clarkson T.B, St Clair W,
Schenke D.C, Shively C.A. et al. Estrogen and progesterone
replacement therapy reduces low density lipoprotein accumulation
in the coronary arteries of surgically postmenopausal cynomolgus
mondkeys. Clin. Invest, 1991, 88, 1995 - 2002.
12. Wren B.G, Routledge D.A. : Blood
pressure changes oestrogens in climacteric women Med. J.
Aust, 1981, 2 : 528-531
: JOURNÉES DE
TECHNIQUES AVANCÉES EN GYNÉCOLOGIE OBSTÉTRIQUE ET
PÉRINATALOGIE PMA, Fort de France 12 - 19 Janvier 1995
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