Chapitre 4

transmission périnatale du VIH mécanismes et traitements préventifs

J.F. DELFRAISSY

introduction

En 1994 l'infection à VIH chez l'enfant est essentiellement la conséquence d'une transmission dite verticale ou périnatale (C'est à dire de la mère au foetus, ou au nouveau-né). C'est un problème majeur de santé publique en Afrique où le pourcentage de femmes infectées en âge de procréer peut atteindre 20% dans certaines zones suburbaines (1-2).

Au cours des deux dernières années, quatre données importantes ont pu être établies concernant la transmission materno-foetale du VIH : (i) En Europe et en Amérique du Nord, le taux de transmission périnatale se situe entre 15 et 25% et ce chiffre parait relativement constant au cours du temps dans les différentes cohortes prospectives. (ii) Le diagnostic précoce (avant 15 mois) de l'infection chez le nouveau-né est maintenant possible avec une bonne fiabilité par les techniques de culture virale et de PCR essentiellement. (iii) Le devenir des enfants infectés a été précisé avec une évolution bimodale retrouvée par la plupart des équipes. (iiii) La prise d'AZT (ZDV) durant la grossesse, l'accouchement les premières semaines de vie du nouveau-né réduit de façon significative le taux de transmission chez les femmes ayant des CD4 > 200/mm3). Toutefois, plusieurs inconnues demeurent concernant des points essentiels : Périodes exactes du passage (in utéro, péripartum ou post-partum) et leur fréquence relative, mécanismes du passage du virus et en particulier rôle du placenta, facteurs maternels, facteurs liés au virus ou au foetus lui-meme pouvant influencer et réguler cette transmission. Ces questions actuellement sans réponse définitive sont urgentes à résoudre pour dépister d'éventuels groupes de femmes à haut risque de transmission, pour mettre au point un diagnostic anténatal fiable, pour le développement de stratégies thérapeutiques visant à prévenir la transmission verticale (césarienne, association d'antirétroviraux) et enfin pour informer au mieux les femmes VIH séropositives.

i épidémiologie : taux de transmission materno-foetale

u Le taux de transmission maternofoetale (TMF) a fait l'objet de nombreuses études épidémiologiques à travers le monde. D'abord estimée entre 30 et 40%, le taux de passage du virus de la mère à l'enfant est actuellement évalué entre 15 et 25% au moins dans les enquêtes réalisées en pays industrialisés (3-7). Il ne s'agit pas d'une baisse à proprement parler du taux de transmission mais d'un affinement à travers l'amélioration des réseaux de surveillance que supposent ce type d'étude. Plusieurs biais méthodologiques ont été à l'origine de cette surestimation notamment le fait qu'il est plus facile et rapide d'obtenir des informations d'un enfant infecté et malade que d'un enfant indemne et devenu séronégatif. Ainsi dans l'enquête nationale française où une première analyse estimait le taux de transmission à 26% (3) une analyse plus récente l'estime à 19,7% et surtout montre que ce taux est parfaitement stable dans le temps de l'enquête.

Le taux de transmission dans cette enquête ne semble pas être influencé par le mode de contamination de la mère ni pas son origine géographique, notamment pour les femmes originaires d'Afrique. Ce dernier point est important puisque d'autres enquêtes similaires menées en pays africains ont initialement montré des taux de transmission plus élevés situés entre 20 et 40% d'enfants contaminés. Il reste donc à établir si ces enquêtes sont soumises aux mêmes biais méthodologiques rencontrés dans les pays occidentaux ou s'il existe, notamment par le biais de co-infection virale ou parasitaire, ou de l'allaitement un risque plus élevé (10). La transmission materno-foetale du VIH2 survient avec un taux beaucoup plus faible que pour le VIH-1 (11). L'infection de l'enfant par ce virus est toutefois possible (12).

ii mécanismes de la transmission périnatale du VIH

Il est probable que la transmission verticale de VIH peut survenir à différents moments (in utéro, per partum, post partum, par allaitement) et n'est pas liée à un mécanisme unique (passage du virus libre, associée aux cellules, infection du placenta). Plusieurs voies de transmission ont été décrites souvent à l'occasion de courtes séries, mais le risque relatif de transmission par chacune d'entre elles n'est pas connu, de même que leur rôle éventuel sur le profil évolutif des nouveau-nés infectés (2).

1. la transmission périnatale peut survenir tout au long de la grossesse mais surtout en péripartum

 Le passage précoce bien que rare est suggéré par la détection du virus sur les produits d'avortement aussi jeunes que 13 semaines de vie foetale (13-14). Plusieurs organes sont alors atteints notamment le foie, la rate, le cerveau. Ces études sont toutefois soumises au risque élevé de contamination de l'échantillon par des cellules maternelles, surtout en cas de foetus très jeune. Plus convaincante, mais rarement réalisée est la description d'anomalies histologiques notamment sur l'encéphale ou le thymus, de foetus infectés (15, 16). L'existence, dès la naissance, de perturbations immunitaires pourrait être un autre argument pour un passage précoce. La molécule CD4 est présente dès la 12ème-13ème semaine de vie foetale (17) et on pourrait observer au moins des anomalies quantitatives du taux de CD4 à la naissance en cas de passage précoce du virus. Les résultats sur ce point sont difficiles à analyser mais globalement ne montrent pas d'anomalies quantitatives ou fonctionnelles (production de cytokines, répertoire T -V beta) notables des sous populations CD4 des nouveau-nés infectés.

u Le rôle du placenta dans la transmission in utéro du VIH est complexe.

L'interface materno-foetale comporte le trophoblaste villositaire du placenta et le trophoblaste extra-villositaire. Au cours d'une infection virale maternelle, le virus rencontrera obligatoirement cette "barrière" trophoblastique dont le rôle est primordial. Le trophoblaste villositaire est constitué de villosités placentaires se présentant comme des doigts de gants, baignant dans la circulation maternelle, et recouvertes comme un gant par un syncithium (syncytiotrophoblastes). Directement en dessous de cette couche, se situent les trophoblastes mononucléaires (cytotrophoblastes) et des macrophages tissulaires (cellules de Hobfbauer). Le reste des villosités est composée de capillaires foetaux et d'un tissu conjonctif de soutien. La structure et les propriétés fonctionnelles du placenta évoluent au cours de la grossesse, en particulier durant les dernières semaines où le passage des cellules maternelles vers la circulation foetale est probablement un événement non exceptionnel (18).

Les systèmes cellulaires et humoraux de défense du placenta s'exercent physiologiquement pour permettre le développement de l'embryon et du foetus qui constitue une greffe semi-allogénique. Les mêmes systèmes associés à la réponse immune maternelle empêchent l'infection virale placentaire et constituent une barrière de protection efficace contre l'infection du foetus. Plusieurs mécanismes sont en cause: la production locale par les cellules trophoblastiques de cytokines (TNF Alpha, Interférons), et la capacité importante de phagocytose des monocytes des villosités.

Ce rôle protecteur du placenta est essentiel au cours de différentes infections virales durant la grossesse en particulier pour les virus HBV et HTLV1. Au cours de l'infection par le VIH, ce rôle protecteur est également très important puisque 80% environ des nouveaux nés ne sont pas infectés. L'infection trans-placentaire du VIH peut néanmoins survenir au cours d'une virémie maternelle ou par l'intermédiaire de cellules maternelles infectées par le virus: (i) Le virus sous forme libre ou de complexes immuns, est phagocyté par les cellules macrophagiques placentaires. Il existe en effet un grand nombre de récepteurs pour le Fc des IgG présents sur la membrane cytoplasmique du syncytiotrophoblaste, sur les cellules d'Hofbauer et les cellules endothéliales des villosités. Les complexes IgG- particules virales arrivant dans l'espace sanguin intervilleux se fixeraient sur le syncytiotrophoblaste, puis pénètreraient dans l'axe villositaire pour se fixer sur les cellules d'Hofbauer et éventuellement être phagocytés et/ou sur les cellules endothéliales pour être déversés dans la circulation sanguine foetale (ii). Le passage du virus libre ou associé aux cellules se fait de façon passive à travers les brèches du syncytiotrophoblaste. Ce mécanisme pourrait essentiellement être en cause au cours des infections tardives, au cours du 3ème trimestre ou en pré-partum immédiat, période durant laquelle le syncytiotrophoblaste a déjà perdu certaines de ses propriétés fonctionnelles (iii). L'infection spécifique du placenta ou d'une ou de plusieurs des couches cellulaires constituant le trophoblaste est également possible. In vitro, plusieurs équipes ont récemment montré que différentes souches virales (à tropisme T CD4 ou monocytaire) peuvent infecter des lignées tumorales trophoblastiques ou des cultures en lignée continue de cellules trophoblastiques isolées à partir de placentas normaux. Les cellules trophoblastiques expriment la molécule CD4 en faible quantité. Deux types de molécules sont impliqués dans la phase d'infection, la molécule CD4 et le récepteur Fc des IgG (Fc R II). L'infection est en général peu productive, nécessitant un système de co-culture pour sa mise en évidence. Le DNA viral est retrouvé par PCR. De façon intéressante, l'infection et la replication virale des cellules trophoblastiques sont augmentées par des anticorps facilitant l'infection de lignée monocytaire ou T-CD4. Les cellules macrophagiques placentaires peuvent également être infectées. Certaines protéines du VIH peuvent en dehors de toute infection, induire une augmentation de la synthèse des cytokines par les cellules trophoblastiques en particulier IL1 Alpha, IL6, TNF Alpha (18). Le rôle régulateur des différentes cytokines démontré sur l'infection latente de certaines lignées monocytaires, n'est pas connu sur la replication du VIH au niveau des cellules trophoblastiques.

In vivo, les données sont beaucoup moins claires. Histologiquement, le placenta des femmes séropositives est le plus souvent normal, ou siège d'un infiltrat lymphomonocytaire aspécifique. La chorio-ammiotite peut être simplement le reflet d'une infection gynécologique banale dont on connaît la fréquence accrue chez les femmes séropositives. L'antigène P24 a été détecté au niveau des cellules de Hofbauer villositaires par certaines équipes et la culture virale de cellules placentaires a été positive dans quelques cas. L'interprétation de ces résultats doit être très prudente. En effet, il s'agit le plus souvent de courtes séries, les produits des gênes du VIH1 notamment gp 120 - p17, P24, ont été retrouvés dans des placentas humains normaux, enfin les cultures virales sont curieusement presque toujours négatives. Peuchmaur sur une série de 75 placentas (45 interruptions et 30 accouchements) de femmes séropositives n'a pas retrouvé de protéines ou d'acides nucléïques du VIH par immunocytochimie et hybridation in situ (23). Ces résultats contradictoires pouvaient être expliqués par une sensibilité insuffisante des techniques de détection ou par une infection virale latente non productive. En fait Ehrnst et al étudiant 12 placentas du 1er ou du 2ème trimestre, n'a retrouvé aucun marqueur d'infection par culture, hybridation in situ ou PCR (24).

De l'ensemble de ces données in vitro et in vivo sur le placenta, on peut conclure les points suivants : (i) Les cellules trophoblastiques sont permissives pour le virus VIH, mais dans des conditions particulières d'infection, et avec une faible réplication. (ii) Au cours de la grossesse, l'infection du placenta parait un événement rare, correspondant peut être à une transmission précoce du VIH du 1er et du 2ème trimestre. La transmission in utéro tardive (peut être la plus fréquente) peut survenir indépendamment de l'infection des cellules trophoblastiques à travers un placenta modifié. (iii) Le diagnostic anténatal par biopsie de trophoblaste, un moment envisagé, n'est pas possible avec les techniques actuelles.

Plusieurs arguments en faveur d'une prédominance du passage tardif péripartum du VIH se sont accumulés récemment : absence de morbidité périnatale, absence le plus souvent d'anomalie immunitaire détectable à la naissance, profil évolutif des Western Blot chez les enfants infectés et enfin difficulté d'isoler le virus ou le génome viral dans les premiers jours de vie d'un enfant qui se révélera ultérieurement infecté (25). Ce passage tardif peut intervenir soit par contamination de l'enfant lors de son passage dans la filière génitale, soit par le biais d'échanges sanguins materno-foetaux qui interviennent juste avant ou durant le travail. La première hypothèse avait été progressivement écartée malgré l'isolement du VIH dans les glaires cervicales car la pratique d'une césarienne ne semblait pas modifier le risque de transmission (3). Il s'agissait toutefois le plus souvent de césariennes non programmées effectuées pour des raisons obstétricales, une fois le travail débuté. Une analyse récente sur le risque d'infection des jumeaux issus de mères séropositive (26) relance la discussion en montrant que le risque de contamination est spécifiquement plus élevé pour le premier jumeau et qu'une des hypothèses pourrait être la contamination au contact du col et de la filière génitale. La possibilité d'un passage de lymphocyte de la mère à l'enfant au moment de l'accouchement est connu depuis longtemps. Il peut être responsable, chez les enfants porteurs d'un déficit immunitaire combiné sévère, d'une réaction du greffon contre l'hôte alors que les cellules d'origine maternelles sont normalement détruites par les lymphocytes T alloréactifs de l'enfant sain (27). Ce phénomène pourrait donc aboutir à la contamination de l'enfant même chez une mère ayant un faible degré de réplication virale et peu de particules virales à l'état libre dans le plasma.

Enfin plusieurs arguments suggèrent une possibilité de contamination ou de "surcontamination" par le lait où le virus peut être isolé. Plusieurs observations de mères contaminées par transfusion juste après l'accouchement ont donné naissance à des enfants se révélant ultérieurement infectés alors qu'ils avaient allaité (28-29). Enfin, plusieurs enquêtes épidémiologiques montrent maintenant un risque accru d'infection VIH chez les enfants allaités (3, 30-32).

Au total, la transmission tardive péripartum (précédant ou durant l'accouchement) parait être le mécanisme prédominant en Europe et aux USA avec un effet de surcontamination lié à l'allaitement en Afrique.

2. Facteurs influençant la transmission périnatale du VIH.

La transmission périnatale peut théoriquement dépendre de facteurs maternels, de la souche virale et de ses propriétés, de la réceptivité du foetus et de cofacteurs (immunologiques et virologiques) en particulier infectieux ou obstétricaux. En fait, cette énumération traduit une grande méconnaissance du rôle joué réellement par ces différents paramètres. Le point essentiel est que le taux de transmission parait relativement constant dans le temps autour de 15-20% en Europe et aux Etats-Unis. On peut ainsi se demander si la place respective de ces différents facteurs pourra être précisée en 1994 alors que l'histoire naturelle de l'infection par le VIH est entrain d'être modifiée par les thérapeutiques. La transmission périnatale de l'HIV constitue pourtant un modèle unique parmi les 3 grands modes de contamination car elle n'est pas limitée dans le temps, peut se produire pendant plusieurs semaines ou mois et permet donc une analyse quantitative et qualitative des différents paramètres (33).

u État clinique et importance du déficit immunitaire chez la mère

Les facteurs maternels les plus étudiés sont le stade clinique de la mère, la durée de l'infection, le taux de CD4/mm3 et l'existence ou non d'une antigénémie P24. Une étude initiale avait montré que des femmes atteintes de SIDA avaient un taux de transmission très élevé autour de 60%. Au sein des grandes cohortes prospectives de femmes enceintes (3-7), le nombre de patientes ayant le SIDA est très faible. En effet, la plupart des femmes enceintes VIH+ en Europe et aux Etats-Unis sont asymptomatiques avec un taux de CD4 > 200/mm3, ceci étant lié à une date d'infection plus récente que la population homosexuelle. Plusieurs études souvent rétrospectives montrent que le taux de transmission est plus élevé chez les femmes ayant des manifestations cliniques et un taux bas de CD4/mm3 (en particulier < 200 CD4/mm3). Cette notion a été initialement indiquée dans une série de femmes Africaines à Kinshasa au Zaïre (8) et confirmée dans la cohorte Française (2, 3, 34) et Européenne (7) ainsi que dans des séries italiennes (6) et Nord Américaine (35). L'évolution du taux des CD4 au cours de la grossesse est mal connue mais on sait qu'il existe des modifications des sous populations de type TH1 ou TH2. Aucune donnée n'est disponible au cours de la grossesse VIH+. En pratique clinique, la relation entre taux des CD4 (mm3) et TMF est suffisamment établie pour que les cliniciens puissent l'utiliser pour l'information éclairée des patientes.

u Réponses immunitaires anti-VIH chez la mère

Le rôle protecteur de la réponse immune spécifique anti HIV au cours de l'évolution de l'infection est encore peu clair. Plusieurs types d'anticorps neutralisants ont été mis en évidence dirigés contre différentes parties de la glycoprotéine d'enveloppe gp 120. Ces anticorps peuvent reconnaître des séquences peptidiques ou être dirigés contre des épitopes de type conformationnel. Il existe deux types d'anticorps anti gp 120 dans le sérum des patients infectés par le VIH (i), un premier groupe est dirigé contre l'épitope immunodominant dans la "loop" V3 de gp 120 (acides aminés 308-322) qui constitue le principal domaine de neutralisation (PN.D), (ii) le deuxième groupe d'anticorps est dirigé contre un épitope moins immunogénique qui est impliqué dans la liaison avec le CD4 (acides aminés 397-439). Les anticorps neutralisants dirigés contre la loop V3 neutralisent l'infection virale en interférant avec un événement "post-binding". Ils sont spécifiques de type, car leur effet neutralisant s'exerce contre la souche virale utilisée pour l'immunisation. Les structures primaire, secondaire ou tertiaire de la région V3 sont importantes pour la liaison de l'anticorps et la neutralisation. La région V3 loop peut aussi induire l'apparition d'anticorps facilitants et des anticorps impliqués dans l'ADCC anti-VIH (antibody dependant cell cytotoxicity).

Récemment, le rôle de ces différents types d'anticorps au cours de la transmission périnatale a été étudié en posant la question suivante : Y a t'il une corrélation entre la présence de ces anticorps spécifiques (qui peuvent passer de la mère vers l'enfant) avec le taux de transmission et/ou le profil évolutif de la maladie chez les enfants infectés ?

La présence et le titre d'anticorps de type ADCC ou d'anticorps bloquant la formation de syncytia ne sont pas corrélés avec le devenir de l'enfant (enfant infecté ou non infecté) (36).

Par contre, des études préliminaires suggéraient que des anticorps maternels dirigés contre la gp 120 ou différents épitopes de la "loop" V3 pouvaient être associés avec un taux plus bas de transmission de la mère à l'enfant (37, 39). Ces résultats prometteurs n'ont pas été confirmés par plusieurs équipes mettant ainsi en cause l'intérêt de ce type d'étude limité à des ELISA peptides. Parekh et al (40) ont étudié les sérums de 13 femmes transmettant et de 23 femmes ne transmettant pas, originaires des U.S.A. La réactivité de ces sérums contre les 4 régions de V3 loop HIV MN a été analysée. Parmi les 4 peptides testés, seulement des anticorps dirigés contre la région C53 (PND) ont été retrouvés sans aucune différence entre les 2 groupes de mères, sans aucune différence au niveau de l'affinité des anticorps dirigés contre C53 MN. Aucun anticorps n'a été mis en évidence contre la région C51, C57, C58. La signification et le rôle éventuel dans la transmission périnatale des anticorps anti-gp41 n'est pas connue. Plusieurs raisons peuvent expliquer ces résultats discordants (i) petit nombre de sujets examinés, (ii) différences cliniques au niveau des populations étudiées, (iii) problèmes techniques en particulier sur les préparations peptidiques qui, pour une même séquence, peuvent donner lieu à une réactivité différente des sérums, (iiii) ces tests ne dépistent pas la présence d'anticorps neutralisants dirigés contre des épitopes situés en dehors de la "loop" V3. Le problème est en fait plus général pour l'interprétation et l'intérêt de ces anticorps anti-V3 Loop. Le grand nombre de variant de virus chez un individu et la possibilité d'une transmission d'un virus "mutant" à l'enfant limite l'intérêt d'une technique utilisant une séquence peptidique unique (41). La mise en évidence d'anticorps neutralisant nécessite de tester chaque sérum dans un test fonctionnel de neutralisation d'infection si possible contre sa propre souche.

D'autres paramètres de la réponse immune maternelle n'ont pratiquement pas été étudiés. La présence d'anticorps facilitants (qui peuvent reconnaître des séquences au sein de la loop V3) pourraient favoriser l'infection de cellules trophoblastiques par le virus libre. Des données préliminaires montrent que des CTL anti VIH dirigés contre différentes protéines sont trouvées chez les femmes enceintes séropositive (42, 43) mais on ne sait pas si leur capacité fonctionnelle peut être modifiée au cours de la grossesse par les différents facteurs placentaires, et si leur expression est quantitativement ou qualitativement différente selon que l'enfant est infecté ou non infecté.

u Paramètres virologiques.

La charge virale circulante peut être mesurée par différentes techniques dont la sensibilité, la signification et l'intérêt en fonction du stade de la maladie sont différents: antigénémie P24 (P24 Ag), virémie plasmatique, virémie cellulaire, PCR­DNA, PCR-RNA avec technique semi-quantitative (44, 45). La plupart des femmes enceintes séropositives ont des CD4> 200/mm3 et sont asymptomatiques. L'antigénémie P24 et la virémie plasmatique ne sont positives que chez un nombre limité d'entre elles. L'idée générale qui prévaut actuellement est qu'il existe une relation entre la charge virale chez la mère et le caractère transmetteur ou non transmetteur. En réalité, il y a jusqu'ici très peu de données sur ce sujet. Un travail initial ne trouvait pas de valeur à l'antigénémie P24. Un travail récent a montré que des virémies plasmatiques pouvaient être trouvées positives chez des mères qui ne transmettaient pas l'infection au foetus ou au nouveau-né (24). Contrastant avec ces résultats, plusieurs études montrent que les femmes ayant une antigénémie P24 positive (> 30 pg/ml) associée ou non à un taux bas de CD4/mm3 ont un taux de transmission plus élevé (2, 6, 33-35) mais l'antigénémie P24 est positive chez seulement 9 à 15% des femmes. Un petit nombre d'études virologiques a été réalisé jusqu'ici, mais plusieurs cohortes de femmes enceintes sont en cours d'investigation. La virémie plasmatique est trouvée positive chez environ 50% des mères dans une série Suédoise de 44 femmes (46). Une étude italienne montre une plus grande fréquence de PCR-DNA positive et d'isolement au virus chez les femmes qui transmettent. Cette donnée a également été retrouvée dans des séries africaines et américaines non publiées. A ce jour, il n'y a pratiquement pas de donnée sur les virémies quantitatives plasmatiques ou cellulaires, en particulier aux différents moments de la grossesse (47) et une étude pluricentrique est en cours au sein de la cohorte Française SEROGEST. La charge virale est importante au cours des primo-infections à HIV, avec des virémies plasmatiques quantitativement élevées. Plusieurs cas récents suggèrent que la transmission materno-foetale est particulièrement élevée dans ces condition. Dans une courte série française non publiée, 3 enfants sur 4 sont infectés. Dans l'étude conduite au Rwanda, 16 séroconversions maternelles sont survenues après la naissance dont 5 dans le post-partum immédiat (32). 4 enfants sur 5 ont été infectés, probablement en fin de grossesse. Le devenir de ces enfants n'est pas connu, et on ne sait pas s'ils ont développé une infection sévère rapidement évolutive. Ces données préliminaires demandent a être confirmées, mais constituent un argument important pour la relation entre charge virale chez la mère et le taux de transmission.

Les caractéristiques de la souche virale chez les mères transmetteuses et non transmetteuses font l'objet de plusieurs études. En effet, plusieurs facteurs liés au virus lui-même peuvent potentiellement être importants: capacité à une réplication rapide ou lente, capacité à faire des syncithiums en culture, tropisme particulier du virus pour les lymphocytes TCD4 et/ou pour les monocytes. Des travaux sont également en cours sur l'identification moléculaire des souches virales par clonage et séquencage après PCR pour savoir s'il existe des variations entre la souche de la mère et du nouveau-né. Dans une étude limitée, la PCR et le séquencage du DNA montrent qu'une forme rare chez la mère est le variant prédominant chez l'enfant. De plus, un site spécifique de N glycosylation trouvé dans la séquence du virus maternel est absent dans la séquence du virus de l'enfant (48). Ces résultats ont été en partie infirmés par un autre groupe (49). On sait que des virus mutants au niveau des épitopes reconnus par les cellules CD8 cytotoxiques peuvent apparaître chez les patients et échapper ainsi au système immunitaire. Il sera intéressant de regarder si ces souches mutantes sont retrouvées chez le nouveau-né.

u Paramètres liés au foetus.

La question posée est la suivante : existe-il une réceptivité particulière à l'infection par le VIH-1 de certains foetus, fonctions de certains paramètres génétiques ? Très peu de données sont disponibles sur ce sujet difficile. Une étude récente montre que certains antigènes du MHC classe I ou classe II sont trouvés avec une plus grande fréquence chez les enfants infectés (50) suggérant que la présentation du virus au thymocytes immatures et/ou que la réponse immune seraient sous la dépendance du MHC. Par ailleurs, le registre portant sur les jumeaux nés de mères séropositives montre que les cas de dissociation enfant infecté/enfant non infecté sont beaucoup plus fréquent chez les jumeaux dizygotes que chez les jumeaux monozygotes suggèrant qu'il existe un facteur génétique (26). En fait, tout ceci demande à être confirmé sur de plus grandes séries.

u Autres paramètres.

Il est possible que les infections bactériennes, ou parasitaires, survenant durant la grossesse augmentent la réplication virale du VIH par l'intermédiaire de différentes cytokines, et jouent ainsi un rôle indirect. Cette hypothèse est parfois avancée pour expliquer le taux de transmission plus élevé trouvé dans les cohortes Africaines. Les infections virales associées pourraient aussi se comporter comme des cofacteurs. On peut citer l'infection par le CMV, HTLV1, HHV6, HBV, HCV. Des études initiales montraient un taux de transmission plus élevé en Italie chez des femmes coinfectées HIV-HCV mais nous n'avons pas retrouvé cette donnée dans une série française (51). L'étude de la cohorte des jumeaux (26) montre que le risque d'infection est plus important pour le premier jumeau. Ces résultats suggèrent que la transmission peut survenir lors du passage du 1er jumeau à travers le tractus cervico-vaginal. A ce niveau, il existe une excrétion de virus et une sécrétion d'anticorps anti-gp 120 en particulier d'IgA qui jouent peut être un rôle protecteur (52). Une modification de la balance entre ces deux phénomènes pourrait dans certains cas de transmission per-partum conduire ou non à une infection du nouveau-né.

En conclusion de ce chapitre, de nombreux paramètres peuvent jouer un rôle sur la transmission materno-foetale. Ils doivent être le plus souvent associés entre eux et il parait peu réaliste même pour l'avenir de penser qu'un seul critère, aussi sophistiqué soit-il, permettra de repérer les femmes à risque de transmission. Actuellement, on peut penser que les femmes ayant des CD4 < 200/mm3, une antigénémie P24 positive, et une virémie plasmatique élevée ont plus de chance de transmettre. A l'inverse, une femme ayant des CD4 > 500/mm3 peut parfaitement transmettre. Au niveau du conseil individuel, la notion de facteurs de risque pour une femme donnée est donc délicate à envisager.

La multiplicité de ces facteurs auxquels on doit ajouter des paramètres démographiques (âge) et socioéconomique (Afrique) pose, nous l'avons vu, le problème de leur signification immunopathologique réelle. Par ailleurs, les mêmes facteurs sont également impliqués dans le profil évolutif de la maladie chez l'enfant infecté. L'évolutivité de la maladie chez l'enfant est plus rapide, en cas de déficit immunitaire important chez la mère (34) et donc probablement de charge virale élevée.

iii modèles animaux

Les modèles animaux de transmission périnatale de retrovirus sont peu nombreux et souvent éloignés du modèle humain d'infection verticale par HIV. Chez la souris, les modèles de transmission d'oncovirus de type C et de type D ont été les plus étudiés. L'infection in utero peut conduire à différentes expressions de l'infection virale avant et après la naissance. Par exemple dans le modèle expérimental utilisant des souris transgéniques porteuses du virus Moloney (DNA) de la leucémie murine Mo-MuLV, la production de particules virales survient soit in utéro soit à différents moments après la naissance. De plus certains animaux transgéniques ne présentent pas d'expression du DNA viral (53). Les modèles murins ont été utilisés pour mesurer l'efficacité éventuelle des médicaments destinés à prévenir la transmission materno-foetale des rétrovirus. Par exemple, dans le modèle Mo-MuLV, l'administration d'AZT diminue la transmission périnatale: cet effet est moins net chez les souris porteuse du Mo-MuLV qui ont une production virale in utero, que chez les souris ayant une infection latente jusqu'à la naissance (54). Ces données chez l'animal sont à rapprocher de la relation possible entre "charge virale" chez la mère et transmission verticale que nous avons déjà discutée. Pour l'interprétation de ces modèles, on doit cependant être conscient de certains faits : (i) l'architecture placentaire des souris et des hommes n'est pas même, (ii) le métabolisme des médicaments peut être différent chez les souris et autres animaux de ce qu'il est chez l'homme, (iii) les oncovirus de type C n'ont pas les mêmes gènes régulateurs complexes que ceux que l'on trouve chez les lentivirus. On pourra peut être surmonter certaines de ces différences en utilisant des souris transgéniques de VIH ou des souris Hu-SCID infectées par le VIH-1 ou VIH-2.

Chez les primates non-humanoïdes, le modèle de l'infection par le SIV du singe macaque rhésus apporte des informations intéressantes. Il n'y a pas de transmission verticale du SIV aux foetus ou aux nouveau-nés, du moins avec les souches SIV utilisées (55). Mc Chasney et al ont mis au point un modèle expérimental d'innoculation du SIV in utero à différents moments de la gestation correspondant à différents stades de la différenciation du système immunitaire du foetus. Ce modèle n'apportera pas d'information sur le taux de transmission, mais peut être utile pour l'étude de médicaments (56) et pour analyser de façon fine la réponse immune-foetale vis à vis du SIV (immunité ou tolérance) et son rôle éventuel dans le développement de l'infection chez le nouveau-né. L'infection par le VIH2 (à la place du SIV) peut être également étudiée dans le modèle chez les singes rhésus macaque.

L'infection par le VIH -1 des chimpanzés réalise un modèle de transmission in utero comme le montre le cas accidentel rapporté par Eidiberg (57). Néanmoins, des considérations pratiques et morales limitent le développement de ce modèle. Ainsi, d'autres études avec diverses espèces d'animaux et divers isolats de virus sont nécessaires pour pouvoir choisir le meilleur modèle à utiliser pour l'identification des facteurs de la transmission et l'étude de la tolérance et de l'efficacité des médicaments susceptibles d'empêcher la transmission du VIH de la mère à l'enfant.

iv perspectives cliniques : diagnostic anténatal et traitements préventifs

Un diagnostic prénatal invasif peut être réalisé par amniocentèse, prélèvement de villosités chorioniques ou surtout prélèvement de sang foetal (58). En fait, le diagnostic prénatal ne pourra être proposé tant que l'on n'aura pas résolu les problèmes suivants: évaluation de la sensibilité et de la spécificité des différentes techniques de mise en évidence du virus (culture, PCR), contamination possible du prélèvement par du sang maternel, transmission iatrogène d'un foetus sain par du sang maternel lors de la ponction. Des données préliminaires du groupe de Viscarello montrent qu'après ponction de sang foetal, le risque d'infection n'est pas augmenté et que le diagnostic de foetus infecté est possible par PCR, en utilisant un marqueur de sang maternel. Ces données demandent à être confirmées.

La transmission tardive, péri-partum, rend probablement compte d'une proportion importante de contamination. Dans cette hypothèse, le mode et les conditions de l'accouchement pourraient jouer un rôle. Le taux de transmission était jusqu'ici considéré comme identique dans les séries prospectives quelque soit le mode d'accouchement (3) : césarienne ou par voie basse (la césarienne étant dans ces cas réalisée pour des raisons obstétricales, le plus souvent en urgence non programmée). Plusieurs éléments récents reposent la question du rôle éventuel des conditions de l'accouchement (i) L'étude sur les Jumeaux montre que le premier nouveau-né est infecté de façon plus fréquente que le second et ceci même en cas de césarienne ou le TMF est alors diminué (59). Ce résultat surprenant n'a pas d'explication claire, mais suggère que le passage à travers la filière génitale serait un événement important. Il est possible que l'application vaginale systématique d'un topique antiviral puisse réduire le taux de transmission, mais ceci reste à démontrer. (ii) Une étude rétrospective de type meta analyse des principales cohortes mondiales montre une tendance pour un rôle protecteur de la césarienne (toutes modalités confondues) mais non significative au plan statistique (60). (iii) Par contre, 2 études très récentes montrent un rôle protecteur de la césarienne. La courte série italienne de Villari (60) et surtout les données de la cohorte Européenne (7) qui analyse 1012 accouchements dont 239 césariennes ainsi que les facteurs associés (état clinique, CD4.), 31% des césariennes ont été réalisées en urgence, mais il n'y a pas de différence pour le TMF entre les césariennes faites en urgences ou programmées. Le TMF dans cette étude est plus faible en cas de césarienne en tenant compte du fait que les femmes ayant une césarienne ont en moyenne un taux de CD4 plus bas ou sont plus avancées. Ainsi, en attendant un éventuel essai contrôle, les médecins sont actuellement devant un dilemme difficile : les données s'accumulent en faveur d'un rôle protecteur de la césarienne, mais de façon non significative, et on doit tenir compte avant de généraliser une telle procédure, des effets secondaires pour la mère et le foetus surtout si la césarienne était pratiquée 2 ou 3 semaines avant le terme théorique.

Les essais thérapeutiques au cours de la grossesse doivent tenir compte du moment probablement variable de la transmission des mécanismes impliqués: virémie, passage de cellules infectées, infection des cellules trophoblastiques (62). L'objectif général du traitement est de diminuer la "charge virale" chez la mère, tout en étant non toxique pour le foetus. Pour le foetus, il s'agit d'un traitement préventif et non curatif et on peut penser que des traitements anti-viraux peu efficaces à moyen terme dans l'infection à VIH, puissent l'être sur la courte période que représente la grossesse. Plusieurs molécules peuvent théoriquement être utilisées. L'interféron (IFN) Alpha ne passe pas la barrière foeto-placentaire (63), inhibe la réplication virale au niveau des monocytes, et également au niveau des lignées trophoblastiques infectées. La grossesse pourrait constituer un modèle privilégié pour l'étude des immunoglobulines anti-VIH. (HIV IV Ig). Les IV Ig sont bien tolérés durant la grossesse. Plusieurs types de préparations d'IV Ig anti-VIH polyclonales ayant in-vitro une activité neutralisante sont disponibles. Il existe également plusieurs anticorps monoclonaux dirigés contre différents épitopes de la V3 loop. Il a été récemment montré que certaines de ces préparations pouvaient prévenir l'infection dans différents modèles animaux (64, 65) si la dose infectante est faible ou modérée (10 T. CID 50). Malgré le risque théorique de facilitation du passage transplacentaire du virus (par l'intermédiaire du récepteur Fc) des études pilotes ont débuté.

Contrairement à sa grande efficacité in-vitro, les premiers résultats in-vivo avec IgG­CD4 recombinant chez des patients infectés ne montrent pas une diminution importante de la charge virale. Par contre, l'immuno-adhesine IgG-CD4 prévient l'infection expérimentale du chimpanzé par la souche III B. IgG-CD4 passe en faible quantité la barrière placentaire. IgG-CD4 n'interfère pas in-vitro avec la maturation des Thymocytes (66). Un essai de phase I est en cours chez la femme enceinte à la dose deÊ1 mg/kg 2 fois par semaine.

Les données les plus nombreuses sur le traitement durant la grossesse concernent l'azidothymidine (AZT). AZT et ddI ont un passage trans-placentaire (67-70). La pharmacocinétique de l'AZT n'est pas modifiée durant la grossesse (71), mais les concentrations d'AZT dans le sang foetal et le liquide ammiotique sont supérieures à celles du sang maternel (72). L'efficacité de l'AZT en prophylaxie primaire a pu être établie dans quelques modèles animaux: souris adultes inoculées par un oncovirus Mo-MuLV, embryon de souris inoculé directement par un virus neurotrope, modèle SIV chez le macaque, et plus récemment infection par le VIH de souris hu-SCID (73). La protection par l'AZT est cependant incomplète. Chez l'homme, l'AZT ne prévient pas toujours l'infection après un contage accidentel, et 3 cas d'enfants nés infectés alors que leurs mères avaient reçu de l'AZT ont été rapportés (74-76). Plus de 300 femmes enceintes séropositives ont été traitées par l'AZT durant la grossesse pour une durée et avec des doses variables en dehors d'un essai thérapeutique contrôlé. La tolérance est bonne et il n'a pas été décrit d'anomalie chez le nouveau-né à court terme (77). Le recul à moyen et long terme est encore insuffisant chez l'homme, mais il n'a pas été décrit d'effet tératogène chez l'animal. L'AZT est parfois indiqué au cours de la grossesse pour une indication maternelle, en particulier lorsqu'il existe une thrombopénie sévère qui est corrigée dans environ 60% des cas après quelques semaines de traitement par l'AZT (78).

Un essai contrôle AZT versus placebo a débuté en Octobre 1991 (ACTG 076 - ANRSÊ024). Les patients étaient des femmes enceintes séropositives ayant des CD4 > 200/mm3 et n'ayant pas reçu d'AZT au début de grossesse. L'AZT/placebo (500 mg/jour) était débuté entre la 14 et 34ème semaine de grossesse (avec une statification), poursuivi durant l'accouchement (2 mg/kg/IV en bolus sur 1 heure, puis 1 mg/kg/heure jusqu'à l'accouchement). Les nouveaux nés recevaient l'AZT ou le placebo durant les 6 premières semaines de vie. L'objectif de cet essai était d'apprécier la tolérance et l'efficacité de l'AZT. Les résultats de la première analyse intermédiaire (Février 1994) ont conduit le Comité indépendant à arrêter l'essai en raison de l'efficacité de l'AZT. 477 étaient incluses dans l'essai, 409 femmes donnant naissance à 415 enfants. Le statut infectieux (sérologie à 18 mois et résultat d'au moins une culture virale positive) était connu pour 363 nouveaux nés, 180 dans le groupe ZDV, 183 dans le groupe placebo. 13 enfants étaient infectés dans le bras AZT et 40 dans le bras placebo.

Le TMF "estimé" par une analyse de Kaplan-Meier est de 8,3% (95% CI, 3,9%-12,8%) dans le bras AZT et de 25,5% (95% CI, 18,4%-32,4%) dans le bras placebo. La différence estimée entre les 2 groupes est de 17,2% et ceci correspond à une réduction relative du taux de TMF de 67,5% (95% CI 40,7-82,1%) qui est hautement significative (p = 0,000056). Le traitement est bien toléré chez les femmes et les enfants. Les effets secondaires sont comparables dans les 2 groupes, à l'exception du taux d'hémoglobine qui est légèrement inférieur chez les enfants traités par AZT. Ces résultats de l'Essai 076 (en cours de publication) (79) viennent d'être confirmés par une étude non contrôlée chez des patients du même type (80). Ces résultats ont paru suffisamment robustes à différents groupes d'experts de plusieurs pays, pour que des recommandations soient faites pour une prescription de l'AZT pour les femmes enceintes séropositives dans les conditions de l'essai. Indiscutablement il s'agit d'un pas décisif dans la prévention de la TMF dans les pays à haut revenu. Cependant, plusieurs questions sont posées par le résultat de cet essai (1) Que faire pour les femmes ayant des CD4 < 200/mm3. (2) Quelle est la période de traitement réellement efficace : grossesse, accouchement, premières semaine de vie ? (3) Ce protocole lourd sera-t-il appliqué en pratique courante dans sa totalité(4). Que faire chez les femmes ayant déjà reçu l'AZT, compte-tenu des phénomènes de résistance? (5) Surtout quel est le devenir à long terme des enfants non infectés ayant reçu de l'AZT durant la grossesse ? Les données à court terme sont rassurantes, mais un suivi à moyen et long terme doit être mis en place en France avec tous les problèmes méthodologiques et éthiques posés par un tel suivi. (6) Enfin, le problème majeur posé par ces résultats est celui de l'attitude à adopter en Afrique et dans les pays du tiers monde ou la prévalence de la séropositivité peut atteindre 20 à 40% des femmes accouchant en zone sub-urbaines. Plusieurs stratégies sont possibles en sachant que l'application intégrale du protocole 076-024 ne l'est pas. Plusieurs essais utilisant des antirétroviraux sur une courte période encadrant l'accouchement devraient débuter dans les mois qui viennent coordonnés par l'OMS.

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Jean-François DELFRAISSY

 : JOURNÉES DE TECHNIQUES AVANCÉES EN GYNÉCOLOGIE OBSTÉTRIQUE ET PÉRINATALOGIE PMA, Fort de France 12 - 19 Janvier 1995