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Titre: Genèse de l'athérosclérose notions récentes
Année: 1995
Auteurs: - Cloarec M.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Athérosclérose

GENESE DE L’ATHEROSCLEROSE NOTIONS RECENTES

Maurice CLOAREC

définition de l’athérosclérose

Ce terme désigne une entité anatomopathologique.

En 1957, l’OMS la définissait comme : "une association variable de remaniements de l’intima des grosses et moyennes artères, consistant en une accumulation focale de lipides, de glucides complexes, de sang, de tissu fibreux et de dépôts calcaires, le tout accompagné de modifications de la média".

C’est une maladie diffuse, mais touchant avec prédilection les zones de bifurcations et celles qui sont le siège de turbulences.

Les manifestations les plus connues sont l’angine de poitrine et l’infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux, l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

Connaissant l’histoire naturelle de l’évolution de la plaque d’athérosclérose on peut parler de processus athérogène et du risque majeur associé : la thrombose.

le processus athérogène

Le processus athérogène est à l’origine des lésions d’athérosclérose qui se développent depuis l’enfance au niveau de la paroi des artères de gros et moyen calibre. Il évolue par poussées, trés liées à l’importance des marqueurs de risque cardio-vasculaire ; elles ont un caractère inflammatoire, qui transforme une maladie localisée en une maladie générale des vaisseaux impliquant fortement les composantes cellulaires du sang et de l’endothélium.

La lésion essentielle est la plaque d’athérome dont les caractères sont : la dysfonction des cellules endothéliales, la prolifération des cellules de l’intima et l’infiltration lipidique. Ainsi les trois composantes de la physiologie normale du vaisseau sont altérées : la structure avec apparition de sténoses, les cellules endothéliales et le flux sanguin.

Cet ensemble de troubles favorise l’apparition des thromboses. Mais la lésion athéroscléreuse intervient dans la génèse de troubles microcirculatoires, de l’ischémie et plus généralement dans la souffrance d’organes nobles.

On doit donc parler d’athérothrombose.

La maladie artérielle favorise la formation du thrombus, lui même responsable de la majorité des occlusions vasculaires terminales. De plus la participation des désordre de l’hémostase et du thrombus formé à d’autres lésions vasculaires est manifeste : spasme, aggravation des lésions de la paroi, ischémie et troubles de la microcirculation.

Des progrès considérables ont été obtenus récemment : transmission génétique des anomalies lipidiques, compréhension du rôle fondamental du tissu endothélial sur la régulation de la paroi, identification de nombreux médiateurs pariétaux et cellulaires, mise en place de stratégies de prévention, perfectionnement des techniques chirurgicales utilisant des biomatériaux, enfin émergence de nouvelles thérapeutiques : normolipidémiants, thrombolytiques, héparines, médications des cellules circulantes et de l’endothélium, interventions endo-vasculaires.

Thérapie génique (agents d’angiogénèse).

Les progrés de l’ultra-sonographie et de l’informatique ont permis de mieux quantifier l’athérosclérose et de détecter précocement les plaques dans les zones accessible à l’exploration ultrasonore.

La notion de régression possible de l’athérosclérose est un fait démontré.

les facteurs favorisant l’athérogenèse

1. Les facteurs "classiques"

u Données générales : facteurs ou marqueurs de risque cardio-vasculaire ?

L’accumulation extra et intracellulaire d’ester de cholestérol met le désordre lipidique, acquis ou héréditaire, au premier plan de l’athérogénèse. Cependant on doit expliquer le passage à travers l’endothélium. On fait intervenir plusieurs mécanismes dont certains altérant la perméabilité vasculaire. Ceci explique aussi l’existence de plusieurs théories de l’athérosclérose, en réalité exprimant le jeu de facteurs associés.

Cette notion plurifactorielle de l’athérogénèse se retrouve également dans l’étude des marqueurs de risque cardio-vasculaire. Leur étude permet de mieux comprendre l’intrication agression lipidique-agression du tissu endothélial. Surtout ils constituent la base des mesures de prévention. En revanche, les données modernes de la recherche ont montré qu’ils se situent en aval de la cause proprement dite de la maladie pariétale, ne méritant pas le terme de facteurs mais celui de marqueurs.

On peut distinguer :

— le tabagisme induisant : le taux bas d’HDL, des troubles rhéologiques, l’activation des leucocytes, et des lésions des cellules endothéliales par le monooxyde d’azote.

— L’HTA, en particulier par l’augmentation des contraintes au niveau de la paroi.

— L’obésité, associée souvent à un régime riche en graisses, une hypoxie, un hyperinsulinisme, des troubles rhéologiques et des HDL bas.(obésité de type androïde)

— L’excés de graisses alimentaires riches en acides gras saturés.

— Les troubles de la glyco-régulation, le diabète qui accentuent le développement des lésions : hyperglycystie, HDL bas, troubles du métabolisme des graisses, hyperinsulinisme, troubles rhéologiques, activation des plaquettes et des leucocytes.

— Hyper et dyslipidémies : ces états représentent les risque les plus schématiques. On distingue les cadres suivants :

. Hyperlipidémie héréditaire xanthomateuse homozygote : avec déficit du géne du recepteur des LDL incapable de capter et métaboliser ces lipoprotéines.

. Hyperbetalipoprotéinémie avec augmentation des Apo B (support des lipoprotéines LDL).

. Dyslipoprotéinémie avec diminution des Apo A1 (support des lipoprotéines HDL)

. Augmentation de la lipoprotéine (a) avec polymorphisme génétique du gène.

. Phénotypes particuliers de l’apolipoprotéine E, avec danger particulier de l’apo E4.

Ces cadres clinico-biologiques font apparaitre certains aspects génétiques du risque athéroscléreux.

— l’âge avancé : est à l’évidence un risque, mais en sachant que pour accéder à un grand âge il faut une tension artérielle dans les limites normales, un risque génétique minimisé ou absent en ce qui concerne les lipoprotéines et peu d’erreurs dans le domaine du tabagisme et de l’alcoolisme !!

u Rôle des lipides dans la croissance de la plaque

A. Le cholestérol :

Des arguments irréfutables lient le cholestérol sanguin et la croissance des lésions de l’athérosclérose :

— Les études épidémiologiques, du type de celle de Framingham, montrent le rapport entre l’hypercholestérolémie et la survenue des complications cliniques de l’athérosclérose : maladie coronaire, accidents vasculaires cérébraux, également la présence et l’intensité des stries lipidiques sur l’aorte.

— Les études sur modèle animal depuis les expériences du début du siècle ont largement démontré le rôle des lipides.

— Enfin, les interventions diététiques et l’emploi d’hypolipémiants ont également apporté la preuve thérapeutique du bien fondé de la théorie lipidique de l’athérosclérose.

B. Le LDL - Cholestérol :

Cependant si l’hyperlipidémie et l’hypercholestérolémie représentent des marqueurs du risque athéromateux ils ne sont pas suffisamment discriminants à l’intérieur de la population pour distinguer les sujets à haut risque. Le rapport LDL/HDL et, plus efficient encore, le rapport apo A1/apo B, semblent rendre compte du danger de l’hyperlipidémie, plus qualitativement que quantitativement, ce qui est corroboré par l’étude génétique de ces maladies.

— Métabolisme des LDL. Le transport plasmatique du cholestérol est effectué par les LDL dont une partie protéique l’apo B100 reconnait les récepteurs spécifiques E/B au niveau des cellules en particulier hépatiques. Après endocytose le cholestérol est libéré par les enzymes lysosomiaux et son accumulation intracellulaire réduit l’exposition des récepteurs. Ainsi un excés de LDL - Cholestérol induira une non réception cellulaire et une demi-vie sanguine augmentée propice à l’altération des LDL.

— Théorie de LDL modifiées de Brown et Goldstein. Le séjour prolongé des LDL permet l’apparition d’altération de forme et de structure biochimique. Une peroxydation lipidique, où les radicaux libres joueraient un rôle important, provoque la fixation de lipoperoxydes et d’aldéhydes. Lorsque les modifications des résidus atteignent 15% les LDL ainsi modifiés sont captées par les monocytes ou les macrophages intra-tissulaires, ces cellules présentant un recepteur spécial. L’absence de régulation intra-cellulaire permet l’accumulation des lipides et la création de cellules spumeuses.

C. Rôle des monocytes - macrophages

Le pouvoir de captation de lipides par les cellules macrophagiques circulantes ou en position tissulaire est en définitive large, portant sur un ensemble de cibles :

— les b-VLDL, riches en apolipoprotéine E (hypertriglycéridémie athérogène)

— la lipoprotéine (a)

— les LDL oxydés par contact avec les radicaux libres, provenant des cellules endothéliales, des cellules musculaires lisses et des macrophages aprés action des cytokines et des médiateurs.

Au total la surcharge de l’intima en lipides est certainement amplifiée par le jeu cellulaire des monocytes, mais il faut admettre l’induction du phénomène par un dysfonctionnement des composantes cellulaires de la paroi, soit au contact du LDL-cholestérol infiltré, soit du fait d’agressions simultanées. En effet, la modification des cellules de la paroi permet l’apparition de médiateurs susceptibles, à la fois, de modifier les LDL et d’attirer le contingent macrophagique qui activé, amplifiera le développement des lésions.

2. Les autres facteurs de l’athérogénèse

En complément de la théorie lipidique, des inter-actions de l’endothélium avec les éléments figurés du sang peuvent expliquer les lésions initiales du tissu endothélial.

A. Rôle des plaquettes sanguines

Elles ont un rôle trés important car possédant un potentiel puissant vis à vis de la paroi : le facteur de crossance PDGF est actif sur la migration et la multiplication des CML et est chémoattractant pour les leucocytes ; elles possèdent en outre des enzymes, des facteurs agrégants ADP, sérotonine, elles peuvent former du Thromboxane A2 et faciliter la génération de thrombine sur leurs membranes. Cependant leur rôle est limité tant que le contact avec le sous-endothélium n’est pas établi.

— leur action prédomine au niveau des régions de desquamation des cellules endothéliales (bifurcations), des régions traumatisées (cathéters, ballons et conditions expérimentales) ou au cours de l’homocystinurie

— leur action est à apprécier par adhésion à l’endothélium en activité pro-thrombotique, en regard ou autour de la plaque

B. Destruction - Réparation des cellules endothéliales.

Ce mécanisme (Russel Ross - 1975) rejoint la théorie plaquettaire : les lésions provoquées par les shear stress, les hormones et les lipides entraine la desquamation d’aires de cellules endothéliales ce qui permet la mise en jeu du PDGF sur la paroi. D’où les lésions provoquées par l’angioplastie et les ré-occlusions secondaires.

C. Prolifération monoclonale

E.P. Benditt a défendu l’idée de sélection clonale des cellules musculaires lisses au cours de l’athérogénèse : en effet le clone prédominant dans une plaque n’exprime qu’un isoenzyme de la famille des G6PD. De plus le clone peut "s’epuiser".

D. Théorie virale

On a depuis longtemps rapproché les infections virales de l’enfance avec le début précoce des lésions de l’athérosclérose. Chez le poulet la maladie de Marek, due à un herpés virus, s’accompagne d’une infiltration de lipides dans la paroi de l’aorte. Le rapprochement d’infections à virus HSV-1 chez l’homme en tant qu’inducteur de lésions de l’endothélum et de prolifération de CML a été effectué. L’aspect "aggression" du tissu endothélial semble important.

E. Aspects immunologiques

Le rejet de greffons s’accompagne de prolifération de l’intima. Chez l’animal on peut induire des lésions de type athéroscléreux par des conflits immunologiques. Chez l’homme des arguments existent :

— l’activation du système du complément accompagne les grands mécanismes de l’athérosclérose et active à la fois l’endothélium et les monocytes ;

— les complexes immuns ont le même rôle et peuvent se déposer dans l’intima ; des anticorps anti-lipoprotéines ont été décrits.

— Les lymphocytes semblent avoir un rôle non négligeable, souligné récemment, dans leur relation avec les cytokines.

Au total cependant les lésions dues au conflit immunologique sont plus importantes au cours des artérites non athéroscléreuses (périartérite noueuse).

la plaque athéroscléreuse

La première manifestation pathologique ultrastructurale consiste en une désorganisation des lames élastiques les plus internes de la média, avec migration des cellules musculaires lisses dans l’espce sous-endothélial et évolution de ces éléments vers le type fibrocytaire ou myofibrocytaire.

Dans l’endothélium, de larges vacuoles à contenu dense apparaissent ; les cellule ont une activité métabolique importante. Par contre, leur charge lipidique reste toujours minime. Il en résulte un épaississement fibromusculaire de l’intima, dans la substance fondamentale s’accumulent des muccopolysaccharides.

Dans un second temps, les cellules sous-intimales et de la média adjacente se chargent de gouttelettes lipidiques qui grossissent par coalescence, au point que certaines éclatent, libérant leur contenu dans le milieu extracellulaire. La lésion s’enrichit ensuite en fibres collagène, alors que les structures lipidiques regressent partiellement avec apparition de figures myéliniques de nature phospholipidique ; Des structures élastiques s’ajoutent aux éléments précédents, ainsi que quelques myocites et des dépôts de fibrine.

Des dépôt anorganiques se constituent en structure cristalline. Ces cristaux s’accroissent par adjonction permanente de calcium et finissent par calcifier la plaque dans sa totalité.

Au terme de l’évolution on se trouve en présence, soit d’une plaque épaisse entrainant une sténose du vaisseau, soit d’un tissu fibroadipeux dilaté réalisant l’anévrysme, souvent fissuré, donc thrombotique (aorte).

les complications sont : les calcifications conduisant aux ruptures mortelles, le détachement de matériel, soit les embolies de cholestérol, enfin les ulcérations, source d’hémorragies-thromboses et d’embolies thrombotiques.

genèse de l’athérothrombose et possibilités thérapeutiques

On peut donc établir le schéma d’apparition d’une plaque d’athérome et de l’athérosclérose et en isoler les différentes séquences.

A chaque phase on a des possibilités d’action en évitant bien entendu d’arriver à un stade lésionnel trop avance de plaque ulcérée et calcifiée.

Les possibilités thérapeutiques vis-à-vis de l’athéro-thrombose découlent de ces notions nouvelles sur la génèse de cette atteinte artérielle selon le stade où l’on veut intervenir.

Emploi de médicaments allant de l’Aspirine et des anti-plaquettaires aux médicaments normolipidémiants aux anticoagulants.

De plus une action plus précoce au niveau de la nutrition de l’hygiène de vie, de l’équilibre endocrinien semble légitime en prévention primaire.

Les grandes études prospectives ont permis de confirmer les effets favorables des mesures diététiques et des médicaments agissant sur les facteurs de risque de l’athéro-thrombose.

Cenpendant, il est essentiel de corriger certaines notions. On a bien démontré la protection de la femme en période d’activité génitale vis-à-vis de l’athérosclérose.

On oppose les modifications actuelles liées au changement de mode et d’hygiène de vie, au tabagisme et à l’emploi de certains oestrogènes et progestatifs pouvant favoriser l’athérome et la thrombose.

En fait la protection chez la femme jeune est assurée par le bon équilibre de la secrétion d’oestrogénes et de progestérone. Le rôle bénéfique des hormones naturelles aux doses physiologiques est démontré.

Les travaux faisant état du risque thrombotique et athéroscléreux datent des périodes où l’on employait des doses élevées d’oestrogènes de synthése et les progestatifs de première génération.

Le problème s’est posé pour la contraception hormonale et a été amélioré par l’isolement des sujets à risque, et les contre-indication à cette thérapeutique, mais aussi par la mise sur le marché de minipilules avec des composants plus proches des hormones naturelles sur le plan posologie et structure.

Quant au traitement de suppléance chez la femme ménopausée les données étaient différentes :

Lors de la phase de ménopause, la femme perd sa protection vis-à-vis de l’athérothrombose par perte de ses fonctions ovariennes.

Il est donc logique de la protéger par un traitement équilibré tendant à reproduire la secrétion physiologique.

Les produits et les doses prescrits actuellement n’ont pas montré d’actions défavorables sur les différents fonctions impliquées dans la génèse de l’athérothrombose dans la mesure ou l’on a su isoler les sujets à risque.

(transmission génétique d’une hyperlipoprotéinémie, obésité de type androïde, diabéte, tabagisme, anomalies des facteurs de coagulation, de fibrinolyse).

Tableau 1

facteurs athérogènes

Favorisant le développement de l'athérome

Altération progressive et longtemps cliniquement silencieuse

facteurs précipitants favorisant les accidents cliniques aigus

Trombogènes

Spasmogènes

Tableau 2 : conception classique des facteurs de risque des accidents cardio-cérébro-vasculaires liés a l'athérosclérose

Age

Sexe

Hérédité

facteurs de risque indépendants

Hypercholestérolémie

HTA

Tabagisme

dépendants les uns des autres ou des précédents

Obésité

Diabète

Hypertriglycéridémie

autres facteurs

Sédentarité

Comportement social de type A

Stress

CHEZ LA FEMME

Castration précoce

Traitement endocrinien contraceptif

Tableau 3 : conception actuelle des facteurs de risque des accidents cardio-cérébro-vasculaires liés a l'athérosclérose

 

Age

Sexe

Hérédité

facteurs de risque indépendants

Hypercholestérolémie

Excès de L.D.L. cholestérol

L.D.L. oxydé

Déficit en H.D.L. cholestérol

Hypertension artérielle

Tabagisme actif et passif

dépendants les uns des autres ou des précédents

Obésité

Hypertriglycéridémie

Anomalie de la glycorégulation

Diabète insulino-dépendant

Diabète non insulino-dépendant

Hyperinsulinisme et insulino-résistance

facteurs thrombogènes

Hyperfibrinémie

Excès de Lp(a)

Déficit de la fibrinolyse

facteurs spasmogènes

Tabac

Hyperactivité plaquettaire

Lésions endothéliales

Tableau 4 : facteurs de risque entre l'athérogenèse et les troubles de l'hémostase

 

LE FIBRINOGENE est un important facteur influencé par le tabagisme et l'exercice physique.

Mais son chiffre élevé est à lui seul un élément prédictif du risque de troubles cliniques cardio-cérébro-vasculaires.

 

 

L'ACTIVATION DU FACTEUR VII de la coagulation entraine un état d'hypercoagulabilité favorable à la thrombose mais aussi à l'athérogénèse.

 

 

L'AUGMENTATION DU TAUX PLASMATIQUE DE PAI - 1

(Plasminogen Activatoir Inhibitor 1) inhibiteur de l'activation du plasminogène est un facteur de risque indépendant de récidive d'infarctus de myocarde.

 

On notera que cette anomalie est souvent associée à l'insulino-résistance et en particulier au syndrome X.

 

 

LA LIPOPROTEINE LP(a) est comparable à une LDL lipoprotein avec son apoprotéine B 100 mais elle comporte une apoprotéine particulière dite apo (a) structurellement proche de celle du plasminogène.

 

La LP(a) semble agir comme un inhibiteur compétitif du plasminogène, donc un taux élevé du LP(a) a un effet inhibiteur sur la fibrinolyse physiologique.

 

 

 

Figure 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 2

BIBLIOGRAPHIE

1. PEARSON Thomas A, HEISS Gerardo, Atherosclerosis quantative imaging, risk factor, prevalence and change, Circulation supplement, vol. 87 number 3, March 1993

2. STEINBERG Daniel, WIZTUM Joseph L, Lipoproteins ans atherogenesis - Current concepts, Jama 1990, 264 : 3047-3052

3. VAN HOUTTE P. M, Hypercholesterolaemia, atherosclerosis and release of endothelium derived relaxing factor by aggregating platelets, European Heart Journal, vol. 12 supplement E, november 1991 : 25-32

4. Facteurs cellulaires et métaboliques de l’athérogénèse, Arch. Mal Coeur 1987, numéro spécial.

5. 3rd International Conference on Preventive Cardiology, 27 june - 1 july 1993, Oslo, Norway

6. XXVIIIe journées angéiologiques de langue Française, Rapport : Place de la biologie moléculaire en angiologie, Journal des maladies vasculaires tome 19, suppl. B, 1994

7.  GARNIER L. F, Mise au point : Hypertension artérielle remodelage vasculaire et athérosclérose, Journal des maladies vasculaires tome 18, n°1 - 1993 : 6-11, 36 références

8. Les coronaires de la femme (Thèmes des journées organisées par H. LARDOUX - Hôpital Gilles de Corbeil - Corbeil Essonnes, en accord avec la Fédération Française de Cardiologie), Cardiologie pratique n°282 - 6 avril 1944

9. LEVESQUE H, CAILLAUX N, COURTOIS H, Hormonothérapie substitutive de la ménopause. Hémostase et risque thrombo-embolique, Journal des maladies vasculaires 1994 tome 19 : 93-97