Chapitre 3

progestatif dans le traitement hormonal substitutif, oui ou non ?
continu ou séquentiel

B. BLANC, L. BOUBLI, C. D'ERCOLE ET L. CRAVELLO

introduction

L'adjonction d'un progestatif de synthèse à une estrogénothérapie prolongée administrée sous forme séquentielle ou continue est habituellement admise chez les patientes n'ayant pas été hystérectomisées.

Cependant plusieurs problèmes restent en discussion :

- Le choix du progestatif. Plusieurs molécules sont à notre disposition. Le progestatif choisi ne doit pas être délétère sur le métabolisme lipidique et glucidique et donc ne pas hypothéquer les effets bénéfiques des estrogènes naturels vis à vis du risque atheromateux.

- La durée de la séquence progestative en cas de traitement séquentiel. Celui-ci doit permettre une protection efficace sur l'endomètre et doit être prescrit au minimum 10 jours.

- L'intérêt du traitement continu ne se discute pas sur le plan théorique. Il reste cependant à "trouver" l'équilibre idéal entre estrogènes et progestatifs pour éviter la survenue de saignements.

intérêt du traitement progestatif.

La séquence progestative entraîne une desquamation de l'endomètre qui protège vis à vis du risque d'hyperplasie. La majorité des études admettent un seuil minimum de 10 jours comme durée de la séquence progestative. L'utilisation isolée d'estrogènes comme traitement de substitution augmente le risque de survenue de cancer de l'endomètre. Le risque relatif (RR) des estrogènes pour le cancer de l'endomètre est variable car lié à la dose et à la durée du traitement. Il est actuellement de 2 mais présente des variables de 2 à 25, selon les études, leur ancienneté, la dose d'estrogènes prescrite et la durée du traitement. Le risque relatif apparaît après 3 ans de traitement et persiste 10 à 15 ans après son arrêt (1-2).

Le cancer de l'endomètre associé aux estrogènes est cependant de meilleur pronostic (diagnostic précoce, cancer bien différencié, meilleur suivi médical des patientes sous traitement hormonal substitutif (THS) COLLINS (3) a montré une meilleure survie chez les femmes sous traitement hormonal substitutif présentant un cancer de l'endomètre par rapport à la population générale du même âge et indemne de cancer de l'endomètre. On attribue la moindre mortalité de cette population à la protection vis à vis des maladies cardio-vasculaires qu'apportent les estrogènes. L'adjonction d'un progestatif à l'estrogénothérapie prévient l'hyperplasie de l'endomètre et la majorité des études admet que cette séquence progestative ne doit pas être inférieure à 10 jours (4­5­6-7).

Aucun travail n'a cependant permis de déterminer avec précision une durée optimale pour le traitement progestatif (8). Les progestatifs accélèrent la conversion d'oestradiol en estrone moins active, diminuent les récepteurs aux estrogènes, favorisent la différenciation cellulaire et s'opposent au développement de l'hyperplasie (9). La transformation de l'hyperplasie est lente. Dans une étude prospective KURMAN suit 170 patientes ayant une hyperplasie. Sur 122 hyperplasies sans atypie, il trouve 2 cancers de l'endomètre (1,6%) après une progression moyenne de 10 ans, et sur la population de 48 hyperplasies avec atypie il trouve 11 cancers (22%) après une progression moyenne de 4 ans (10).

La séquence progestative présente d'autres effets sur les différents métabolismes et ceux-ci sont liés à la nature du produit, la dose, mais aussi en fonction de l'imprégnation estrogénique associée et de la variabilité des réponses individuelles. La pharmacologie française est en effet tris riche en matière de molécules progestatives ce qui permet d'adapter la prescription de manière individuelle. (Tableau).

Sur le métabolisme lipidique,

l'effet est variable en fonction de la structure de la molécule, de la dose et probablement de la voie d'administration (11-12). La progestérone micronisée, la dihydroprogestérone n'ont pas d'influence sur le métabolisme lipidique. La tolérance métabolique des dérivés de la 10 Norprogestérone semble excellente (13). Les dérivés de la 17 OHprogestérone ne semblent pas modifier le profil lipidique aux doses utilisées. En ce qui concerne les dérivés 19 Norstéroïdes, ces molécules présentent du fait de leur androgénicité une activité antagoniste de celle des estrogènes sur la synthèsedes apolipoprotéïnes et l'activité de la triglycéride lipase hépatique. Leur prescription à faible dose dans le traitement de la ménopause n'entraîne cependant pas d'effet délétère sur le métabolisme lipidique (14-15) et ces molécules peuvent être utilisées à faible dose dans le traitement substitutif de la ménopause.

Sur le métabolisme glucidique,

les progestatifs n'ont en général pas d'effet notable sur le métabolisme glucidique (11) lorsqu'ils sont utilisés avec de faible dose d'estrogènes naturels. Par contre lorsqu'ils sont associés à des estrogènes de synthèse prescrits à forte dose (supérieure à 50 gammas), ils diminuent la tolérance glucidique et augmentent le rapport insuline/glucose. Ce schéma thérapeutique n'a cependant aucune approche avec le traitement substitutif de la ménopause.

Pour le risque vasculaire, il est actuellement bien établi que la chute de l'oestradiolémie au-dessous des valeurs physiologiques chez la femme accélère la progression de l'athérosclérose. Les estrogènes ont en effet un effet favorable sur la prévention de l'athérome. Le mécanisme principal se situe dans la paroi de l'artère et ne semble pas avoir de relation significative avec les variations quantitatives et qualitatives (HDL LDL) du cholestérol. Le rôle exact des progestatifs sur la paroi artérielle n'a pas cependant encore fait l'objet d'études importantes. Il semble que la progestérone naturelle préserve tous les bénéfices de l'estrogénothérapie. L'impact osseux des progestatifs est actuellement assez bien documenté. Les estrogènes jouent un rôle très important dans la prévention de l'ostéoporose en inhibant la résorption osseuse et probablement en stimulant directement la formation osseuse. Les progestatifs de synthèse mais aussi la progestérone naturelle semblent avoir une action trophique sur le tissu osseux (16). Les dérivés des 19 Norstéroides sont susceptibles d'exercer une action anabolique sur l'os du fait de leur activité androgénique. Cette action semble indépendante des estrogènes. PRIOR (17) a montré récemment que les patientes présentant une insuffisance en sécrétion de progestérone pendant leur période d'activité génitale ont une ostéopénie vertébrale plus importante que celles ne présentant pas d'insuffisance lutéale. C. RIBOT (18-19) a récemment montré que les progestafis non androgéniques et la progestérone naturelle avaient une activité mitogène sur les ostéoblastes humains en culture et freinaient la perte osseuse chez les femmes ménopausées. Le mécanisme d'action des progestatifs sur l'os n'est pas encore bien connu. Des récepteurs osseux de la progestérone sur les ostéoblastes et peut être les ostéoclastes ont été récemment rapportés. Il existe donc probablement une action directe des progestatifs sur le tissu osseux. L'effet indirect de type antiglucocortico de androgénique est également vraisemblable.

ii inconvénients du traitement progestatif

La survenue mensuelle d'une desquamation menstruelle est à l'origine d'un nombre important d'arrêt du THS. BARENSTEIN (20) a montré que la survenue des règles était considérée comme un événement désagréable chez 45% des patientes soumises à un questionnaire et ce d'autant plus que la patiente était en période post ménopausique. Plusieurs équipes ont proposé un rythme trimestriel (21) (long cycle). Les estrogènes sont administrés de façon isolée pendant 80 jours et une séquence progestative est associée pendant une période allant de 12 à 14 jours. La desquamation menstruelle est habituellement importante ce qui entraîne la survenue de "règles abondantes" souvent mal perçues par les patientes. L'enquête de BARENSTEIN (20) a montré que cet événement trimestriel était perçu de façon aussi négative par 45% des patientes interrogées. Le traitement substitutif continu sans règles représente donc une alternative théorique très intéressante car elle ne provoque pas de desquamation menstruelle. L'association estroprogestative est responsable d'une atrophie de l'endomètre, l'aménorrhée n'est cependant pas constamment obtenue et dans 30 à 50% des cas suivant les auteurs on observe des pertes sanguines très discrètes mais répétées (spotting) qui régressent progressivement au bout de 4 à 6 mois (si les patientes n'ont pas cessé le traitement).

Les effets néfastes des progestatifs sur les métabolismes lipidiques et les risques vasculaires ont été soulignés par de nombreuses publications, celles-ci faisant craindre que les progestatifs tendent à diminuer les bénéfices cardio-vasculaires des estrogènes (22-23-24). Par ailleurs les travaux récents de LOBO (25) suggèrent que ces effets métaboliques néfastes pourraient s'exercer à partir du 10 jours de telle sorte qu'il apparaît raisonnable à cet auteur de minimiser la dose cumulée de progestatif (26).

séquence progestative, oui ou non

Doit-on prescrire une séquence progestative dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause ? La réponse est OUI chez la patiente dont l'appareil génital est indemne. En effet le risque relatif (RR) de voir survenir une hyperplasie de l'endomètre est de 2 en cas d'estrogénothérapie isolée. Aucune étude n'a permis de déterminer avec précision une durée optimale pour cette séquence (8). La plupart des études admettent un seuil minimal de 10 jours (4-5-6-7).

J.H. J.M. MEUWISSEN (27) propose cependant un traitement estrogénique isolé pendant une période de 24 mois. La surveillance est échographique et l'administration de progestatif sont réalisées lorsque l'endomètre présente une épaisseur minimale de 8 mm. Cet auteur distingue ainsi deux groupes de patientes en fonction de la rapidité de la croissance endométriale sous estrogènes. Il a par ailleurs pu apprécier la qualité de l'inhibition de la croissance de l'endomètre par les progestatifs.

Chez la femme hystérectomisée la réponse doit être plus nuancée et la séquence progestative ne doit pas être proposée de façon systématique car celle-ci n'entraîne pas de prévention du cancer du sein. Lorsqu'il existe enfin une contre indication au traitement estrogénique l'utilisation isolée de progestatif peut être une alternative utile bien que cette attitude ne soit pas bien documentée. Les progestatifs peuvent exercer un effet favorable sur les troubles neurovégétatifs et en particulier les bouffées de chaleur. Cet effet n'est cependant pas immédiat. L'impact osseux des progestatifs est actuellement bien documenté de même que leur effet de prévention sur l'hyperplasie de l'endomètre et le cancer de l'endomètre. Ils peuvent donc être proposés chez la femme à risque de cancer de l'endomètre.

iv traitement séquentiel ou traitement continu

Le traitement séquentiel est actuellement bien documenté et ses effets favorables ont été bien évalués sur les métabolismes lipidiques, protidiques, glucidiques et la prévention de l'ostéoporose et de l'hyperplasie de l'endomètre. La survenue d'une desquamation menstruelle est cependant responsable d'un taux important d'arrêt thérapeutique.

Nous pensons cependant que le traitement séquentiel doit être privilégié, il doit débuter après une période d'aménorrhée de type ménopausique documenté par des tests aux progestatifs négatifs ou des dosages hormonaux.

Chez la femme hystérectomisée nous préconisons un traitement estrogénique isolé en continu.

Le traitement substitutif continu doit être proposé en cas d'arrêt du traitement séquentiel du fait de la survenue des règles. Il doit être proposé en première intention chez la femme en post ménopause confirmée. Le schéma thérapeutique consiste à administrer de façon continu un œstrogène et un progestatif. Plusieurs protocoles utilisant des posologies différentes de progestatifs sont actuellement à l'étude mais l'équilibre idéal reste à trouver.

Progestatifs : classes, molécules, posologies

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B. BLANC*, L. BOUBLI**, C. D'ERCOLE*, L. CRAVELLO*