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Titre: Age paternel et descendance
Année: 1995
Auteurs: - Auroux M.
Spécialité: Andrologie
Theme: Vieillissement testiculaire

Chapitre 5

âge paternel et descendance

M. AUROUX

introduction

De même que le vieillissement ovarien, le vieillissement testiculaire ne concerne pas que l'individu : par l'intermédiaire des gamètes, il concerne aussi sa lignée. Les premiers signes du vieillissement testiculaire sont précoces (revue générale: 1). En effet, dès la trentaine, la vascularisation commence à s'appauvrir, comme en témoigne une chute progressive de la densité des capillaires ; la membrane propre des tubes séminifères, qui est un des éléments essentiels de la barrière hémato-testiculaire, commence à s'épaissir et le nombre des cellules de Sertoli à décroître. Quant à l'amortissement endocrinien, il n'apparaîtrait qu'une dizaine d'années plus tard, avec d'ailleurs des variations considérables d'un individu à l'autre.

Ces modifications s'accompagnent d'une lente diminution du nombre des spermatozoïdes et d'une altération de leur qualité (morphologie et mobilité) (figure 1) (2). Pour un âge féminin donné, on assiste ainsi à une diminution progressive de la fertilité masculine. La qualité des gamètes est basse, aussi, lorsque l'homme est très jeune, ce que l'on retrouve chez la souris (3) et le taureau (4). Elle passe ainsi par un maximum autour de la trentaine (figure 1). Point important, et qui prendra une valeur particulière lorsque nous envisagerons le retentissement de l'âge des hommes sur la qualité de leur progéniture, la qualité des spermatozoïdes est génétiquement déterminée (5). Cela suggère que les messages qui la déterminent s'améliorent entre la puberté et la trentaine et s'altèrent ensuite.

ÂGE PATERNEL ET DÉVELOPPEMENT DU CONCEPTUS

Le vieillissement paternel peut être responsable, dans les spermatozoïdes, d'anomalies chromosomiques de nombre ou de structure s'accompagnant parfois d'anomalies chez l'enfant. Il peut aussi être la cause de mutations dominantes ou récessives entraînant chez la descendance l'apparition de syndromes bien définis ou de modifications fonctionnelles parfois très subtiles, concernant par exemple certains phénomènes cérébraux.

1. Anomalies chromosomiques

Dans une population normale d'hommes âgés de 30 ans, environ 5% de spermatozoïdes présentent une non disjonction d'origine méiotique, ce qui conduit à une aneuploidie (6,Ê7, 8). Pour certains auteurs, 5 à 10% des trisomies 21 seraient ainsi d'origine masculine (9, 10) mais, dans ce cas, le rôle de l'âge paternel est très discuté: perceptible pour les uns (11, 12, 13), il est actuellement inappréciable pour les autres (10, 14, 15). Environ 50% des Klinefelter seraient aussi, pour HASSOLD (16), dus au vieillissement masculin. En revanche les autres aneuploïdies comme les trisomies 13 et 18, 47 XXX et 47 XYY ou la monosomie 45 X ne seraient pas liées à l'âge paternel.

En ce qui concerne les anomalies de structure des chromosomes, on a montré qu'il existait une corrélation entre leur taux et l'augmentation de l'âge (6). Au dessus de 44 ans par exemple, il existe 13% de gamètes porteurs d'anomalies de structures. Cependant ces anomalies paraissent ne pas avoir d'effet sur la descendance (6). Enfin, selon Hook et al. (17), le vieillissement paternel s'accompagne d'une élévation du taux des translocations réciproques balancées d'origine paternelle chez le foetus.

2. Syndromes dominants et récessifs

On sait depuis longtemps que le vieillissement paternel est à l'origine de mutations autosomiques dominantes se traduisant par des malformations macroscopiques comme l'achondroplasie (18), la maladie d'Apert, le syndrome de MARFAN, la fibrodysplasie ossifiante progressive etc. (Revue générale: 1). Si la fréquence de chacun de ces syndromes est très faible, leur nombre total dépasse le millier, ce qui multiplie évidemment les risques. Ainsi, la fréquence des anomalies dues au vieillissement paternel à partir de 40 ans atteindrait 0,3 à 0,5% des naissances ce qui, selon Friedman (19), situerait le risque au niveau de la T21 pour une femme de 35-40 ans. Tandis que Hook critique ces estimations qui, selon lui, ne reflètent que les limites supérieures du phénomène (15) Lian et al (20), étudiant environ 7500 nouveau-nés anormaux, montrent que le risque d'anomalie congénitale est de 2% lorsque le père à 20 ans, 2,4% lorsqu'il en a 40 et 2,6% lorsqu'il en a 50. Cette augmentation de 0,6% se rapproche donc des résultats de Friedman. Les mutations autosomiques dominantes peuvent également être à l'origine d'anomalies plus discrètes que les malformations: il s'agit par exemple de la neurofibromatose de Recklinghausen, syndrome le plus fréquent (1 pour 3000 naissances) dans lequel l'âge du père parait être impliqué (tableau 1) (21).

Pour certains auteurs, il semble enfin que des mutations récessives liées à l'X peuvent également résulter du vieillissement paternel, comme l'hémophilie A ou la myopathie de Duchenne. Dans ces cas, la première mutation apparaîtrait chez le grand-père maternel, serait transmise par ses filles et s'exprimerait chez la moitié de ses petits-fils(22).

origine des mutations

Les mutations dont on vient de parler peuvent être dues à des facteurs exogènes (rayonnements, produits chimiques) ou à des facteurs endogènes. Ceux-ci ne sont généralement pas pris en compte et, pourtant, ils sont en rapport avec les caractères de la spermatogenèse. La probabilité d'apparition des anomalies géniques est en effet beaucoup plus grande chez le mâle que chez la femelle. On explique ce fait de la manière suivante. On sait que les phases de multiplications cellulaires sont sources de mutations géniques en particulier à cause d'erreur de recopiage du message génétique(22). Chez la femelle, les ovogonies se sont multipliées pendant la phase foetale et c'est à partir de ce stock, sans multiplications nouvelles que, après la puberté, seront périodiquement fournis les ovocytes. Chez le mâle, au contraire, les spermatogonies, dont les multiplications avaient eu lieu pendant la phase foetale puis s'étaient arrêtées, vont se multiplier sans cesse à partir de la puberté et jusqu'à un âge très avancé (au delà de 80 ans), même si la production diminue graduellement. Pendant la période de pleine activité sexuelle, le rythme est d'environ 23 multiplications par an. Les spermatozoïdes d'un homme de 28 ans auront ainsi derrière eux, depuis la puberté, à peu près 380 divisions cellulaires, et ceux d'un homme de 35 ans à peu près 540. On comprend mieux, à partir de ces données, l'augmentation du risque de mutation.

3. Modifications fonctionnelles cérébrales

Au delà des anomalies ponctuelles dont nous venons de parler, l'âge paternel parait impliqué dans des variations subtiles et continues de la qualité du conceptus. Nous avons en effet montré que le vieillissement paternel entraînait, à âge maternel constant:

- Chez l'animal, une diminution progressive de la capacité d'apprentissage de la progéniture (figure 2) (23).

- Chez l'homme, une diminution de la réussite à des tests psychométriques (24). Ces tests sont ceux qui sont effectués par les jeunes hommes du contingent, âgés de 18 ans, avant leur incorporation dans l'armée.

Une première étude a porté sur plus de 1700 recrues. L'influence du vieillissement paternel se manifeste à partir de la trentaine. Symétriquement, nous avons constaté qu'un très jeune âge paternel (post pubère) entraînait le même effet, les performances des enfants s'améliorant au fur et à mesure que l'âge du père augmentait, cela jusque vers la trentaine. La courbe générale de la réussite aux tests a donc la forme d'une parabole dont le sommet correspond à la trentaine paternelle (figure 3). Lorsque c'est l'âge du père qui est maintenu constant, l'association entre la valeur de la note et l'âge de la mère n'existe pas : l'âge de la mère n'aurait donc pas d'influence sur l'évolution des paramètres considérés.

Cette première enquête avait été faite à Nancy en 1985 et l'on pouvait imaginer, pour expliquer la courbe, l'existence d'un effet cohorte introduisant un biais. Nous avons donc refait le même travail dans une autre région, à une autre époque et sur un nombre plus important de cas:

- La région a été l'ensemble de Paris/Ile-de-France, où les brassages de population sont considérables.

- L'enquête s'est étalée sur 1989 et 1990 et a concerné 12000 recrues.

L'analyse des 5000 premiers cas fournit le même type de courbe que précédemment (figure 4) (non publié). Ces données dépassent évidemment le cadre de la pathologie et concernent les facteurs généraux pouvant influer sur la qualité du conceptus. Dans cette perspective, il faut faire la part des facteurs culturels et vérifier la neutralité de l'âge maternel : c'est un des buts de notre deuxième enquête lorsque celle-ci aura pris en compte les 12000 cas prévus. Si toutefois on fait intervenir dès maintenant l'hypothèse génétique, la forme de la courbe signifie qu'une amélioration très subtile pourrait caractériser le génome du spermatozoïde à partir de la puberté, la qualité de celui-ci passant par un maximum autour de 30 ans, pour se dégrader ensuite. Or c'est, comme on l'a vu, ce que l'on constate pour les caractères qualitatifs des spermatozoïdes qui passent par un maximum, chez l'homme, aux alentours de la trentaine (2). Puisqu'on sait que la morphologie du spermatozoïde est génétiquement déterminée (5), une telle évolution suggère une amélioration des facteurs informatifs dans la partie ascendante de la courbe, et une dégradation de ces facteurs dans la partie descendante. On peut donc se demander si des phénomènes analogues ne pourraient pas concerner d'autres informations que celles qui déterminent le phénotype des gamètes, c'est à dire celles qui déterminent le phénotype de l'individu.

La dégradation des facteurs informatifs dans la partie descendante est facilement expliquée par les phénomènes du vieillissement qui, comme ils touchent les cellules somatiques, touchent sans doute les spermatogonies puisque des systèmes réparateurs d'ADN y ont été mis en évidence (25). Des travaux récents (26) viennent par ailleurs de montrer que l'ADN mitochondrial était plus fragile que celui du noyau vis-à-vis des mutations, en particulier vis-à-vis de celles dues aux radicaux libres, qui s'accumulent avec l'âge. Ces altérations entraînant une chute du potentiel des phosphorylations oxydatives des mitochondries on a là, bien que les mitochondries du spermatozoïde ne représentent que 0,1% du stock mitochondrial du zygote, un autre impact possible du vieillissement masculin.

Quant à la nature et à la subtilité des troubles observés, il faut les rapprocher des résultats que nous avons déjà obtenus en provoquant chez le rat mâle des mutations expérimentales à l'aide d'antimitotiques mutagènes : la progéniture de ces mâles présente en effet une altération de la capacité d'apprentissage, sous-tendue par une chute de certains des supports biochimiques de la mémoire (27).

Il est plus difficile d'expliquer l'amélioration des facteurs informatifs dans la partie montante de la courbe. Cependant, le rôle actuellement attribué au cytoplasme dans l'arrangement final de l'ADN des gamètes (28, 29, 30, 31) permet d'envisager l'existence d'une période de rodage qui, pendant un temps plus ou moins long, pourrait précéder la maturité du génome. Quant à l'apparente neutralité maternelle, elle pourrait être expliquée par les rôles différents et complémentaires que jouent les génomes maternel et paternel dans le développement du conceptus (32, 33). Si les informations fournies par le père et la mère ne sont pas équivalentes, on peut en effet admettre que des changements dans l'un ou l'autre génome ne produiront pas les mêmes effets et que, en l'occurrence, les informations paternelles jouent un rôle prédominant dans les caractères que nous avons explorés.

conclusion

Ainsi l'âge paternel, qui intervient dans l'apparition de syndromes parfaitement définis, interviendrait aussi dans la détermination des plus fines potentialités du conceptus. S'il se confirmait, ce dernier aspect du problème serait particulièrement important puisqu'il concernerait non plus l'apparition ponctuelle d'une symptomatologie, mais un continuum de qualité intéressant la population en général. Que les facteurs en cause soient psycho-sociaux, génétiques ou les deux à la fois, il serait alors d'autant plus utile de les répertorier qu'indépendamment du comportement ils pourraient peut être, surtout si le génome est en cause, agir sur d'autres paramètres de la vie comme les moyens de défenses de l'organisme, la morbidité, le vieillissement de l'individu, etc. Leur recensement serait dès lors aussi utile que celui des toxiques de l'environnement afin d'essayer d'obtenir, cette fois dans le cadre de la normalité et pour un patrimoine génétique donné, des conceptus de qualité maximum.

RÉSUMÉ

L'âge paternel concerne à la fois l'individu et sa descendance. Chez l'individu, le vieillissement testiculaire modifie la vascularisation, qui s'appauvrit dès la trentaine, les cellules endocrines, de moins en moins réceptives aux gonadostimulines, la barrière hémato-testiculaire, qui s'épaissit, et les cellules de Sertoli qui se raréfient.

Ces modifications s'accompagnent d'une chute du nombre des spermatozoïdes ainsi que d'une altération de leur morphologie et de leur mobilité, ce qui entraîne une diminution progressive de la fertilité. Cette qualité des gamètes est basse, aussi, lorsque l'homme est très jeune; elle passe par un maximum autour de la trentaine.

Chez la descendance, le vieillissement paternel est responsable de mutations autosomiques dominantes à l'origine de différentes malformations comme l'achondroplasie, la maladie d'Apert, le syndrome de Marfan, la maladie de Recklinghausen etc. et, peut-être, de certaines mutations récessives liées au sexe comme l'hémophilie A ou la myopathie de Duchenne. Il pourrait également être à l'origine de certaines aneuploïdies, ainsi que d'anomalies de structure des chromosomes chez l'enfant. En outre, chez l'animal et chez l'homme, le vieillissement du père semble responsable d'une diminution progressive de la réussite de la progéniture à des tests psychométriques. Chez l'homme, un très jeune âge paternel a des effets similaires. La réussite est maximum lorsque le père avoisine la trentaine. L'ensemble de ces résultats posent le problème de l'âge optimum de la paternité.

Mots clés : Âge paternel - Spermatozoïde - Progéniture - Mutations

a) Un même groupe de rats, successivement croisés à 2.5, 6, 10, 14, 18 et 22 mois avec des femelles de 2.5 mois, engendre des petits qui, adultes (2.5 mois) sont de moins en moins capables d'apprendre à éviter une stimulation nociceptive (courant électrique) succédant à une stimulation sensorielle banale (son + lumière). Les mâles sont d'emblée plus atteints que les femelles, celles-ci n'étant significativement concernées par le phénomène que lorsque le père est âgé de 22 mois (on peut considérer que cet âge correspond à 65-70 ans chez l'homme) ; il est actuellement impossible de fournir une explication génétique claire à cette différence sexuelle. Remarquons que la plus grande fragilité du mâle impliquée par ce résultat existe chez l'homme, dans la mesure où une population de débiles mentaux comporte significativement plus de garçons que de filles (34), ce qui pourrait être mis sur le compte du syndrome de l'X fragile.

b) Des rats de 2.5 et 23 mois, simultanément croisés avec des femelles de 2.5 mois, engendrent des petits dont les capacités d'apprentissage sont significativement plus faibles quand le père est âgé (expérience faite pour confirmer la précédente (23).

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Maurice AUROUX

Biologie de la Reproduction et du Développement, CHU BICETRE, 94275 LE KREMLIN BICETRE. FRANCE.

 : JOURNÉES DE TECHNIQUES AVANCÉES EN GYNÉCOLOGIE OBSTÉTRIQUE ET PÉRINATALOGIE PMA, Fort de France 12 - 19 Janvier 1995