LA
FEMME MENOPAUSEE A RISQUE MAMMAIRE :
EVALUATION DU RISQUE ET PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
JP.
Brettes*, C. Mathelin
*Service
de Gynécologie et Obstétrique, Hôpital Civil
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1 place de l'Hôpital - BP
426 - 67091 STRASBOURG
A.
LE RISQUE MAMMAIRE
INTRODUCTION
Le
cancer du sein demeure de loin le premier cancer de la femme dans une majorité
de pays industrialisés, et l'augmentation de son incidence continue d'inquiéter.
Deux cancers sur trois surviennent après 50 ans.
Initiation et promotion, ces fondements génomiques et biologiques se
situent à deux niveaux :
- extra-mammaire : en relation avec les niveaux circulants constamment élevés
de stéroïdes sexuels, principalement estrogènes et androgènes,
- intra-mammaire : lié à la capacité de synthèse
locale de E2 selon le métabolisme intracrine de la glande mammaire.
L'excès
d'estrogènes circulants peut dépendre d'une surcharge pondérale
(risque hormonal endogène) ou bien d'un apport excessif d'estrogènes
(risque hormonal exogène). C'est le risque hormonal sur lequel on peut
agir (lutte contre l'obésité, lutte contre les excès thérapeutiques).
C'est un facteur de risque car il est modifiable. On estime que 90 % sont des
cancers hormono-dépendants.
L'activité enzymatique intra-mammaire dépend, elle, du polymorphisme
génétique. Ce risque génétique est plus un marqueur
de risque, car il n'est pas modifiable.
Une présentation dichotomique oppose classiquement le risque génétique
au risque hormonal. Cette opposition s'est renforcée avec l'identification
récente des gènes mutés BRCA1-2 définissant les
cancers génétiques " vrais " de survenue précoce,
non hormono-dépendants (la cellule n'exprime pas RE-RP), de haut grade
et donc de mauvais pronostic, alors que les cancers hormono-dépendants,
plus tardifs, de bas grade, expriment les récepteurs et sont de meilleur
pronostic.
L'épidémiologie analytique qui établit les courbes d'incidence,
révèle une majorité de cancers de survenue tardive, en
réalité reflet probable de facteurs intriqués à
la fois génétiques et hormonaux.
Le
risque hormonal dan le polymorphisme génétique
a)
Le rôle des gènes
Les
vrais cancers génétiques, véritable maladie génétique,
liés à la mutation BRCA1-2 sont rares et touchent 5 à 8
% de la population féminine. Une femme atteinte a alors un risque majeur
(80 %) d'avoir un cancer du sein au cours de sa vie, une bilatéralisation
(60 %), un cancer de l'ovaire (40 %). Pour fondamentales qu'elles soient, ces
découvertes posent désormais plus de problème qu'elles
n'en résolvent, mais expliquent l'opposition entre les cancers d'origine
génétique et hormonale.
En réalité, de par leur fréquence élevée,
la plupart des cancers sont dus aux gènes de prédisposition correspondant
à d'innombrables variations du code génétique, expliquant
le caractère individuel des métabolismes et des réponses
thérapeutiques.
Au carrefour gène/environnement des familles de gène, code pour
des enzymes impliqués dans la biosynthèse et le métabolisme
des hormones stéroïdes, conduit à des différences
dans la susceptibilité individuelle du cancer et interagit selon l'exposition
aux hormones exogènes. Par exemple, le gène CYP17 code pour le
cytochrome P450-17a et augmente l'activité 17a-hydroxylase et l'activité
17-20 lyase, précurseurs du cortisol et précurseurs d'estradiol
et de testostérone, enzymes clés orientant vers la stéroïdogenèse
humaine (1). D'autre part, le concept hormonal d'intracrinologie mammaire a
permis une meilleure connaissance de ces enzymes et de leur contrôle génétique.
Selon le polymorphisme des gènes, des niveaux différents d'activité
enzymatique impliqués dans le métabolisme des hormones orientent
différemment les voies métaboliques vers la cancérogenèse
ou non : voies 2aOH ou 16aOH, voie des catécholestrogènes pour
les estrogènes (2), voie 5apregnane ou 5 pregnène pour la progestérone
(3).
A ces différences individuelles génétiques modulant la
synthèse intra-mammaire d'E2, " se greffe " le risque hormonal
extra-mammaire dépendant d'une exposition longue durée de la glande
mammaire aux hormones endogènes ou exogènes.
Un risque intra-mammaire, génétique, non modulable, coexiste avec
un risque extra-mammaire, hormonal, modulable. La coexistence de ces deux risques
est le reflet de l'interaction gène/environnement.
b)
Biosynthèse intra-mammaire d'estradiol : la voie intracrine
Trois
enzymes sont capables de produire, retenir, concentrer des estrogènes
biologiquement actifs, principalement l'estradiol en relation avec l'induction
des gènes qui déterminent le niveau d'activité enzymatique
(activation ou blocage) (4). Les mêmes enzymes agissent ainsi comme facteur
d'exposition ou de protection au risque carcinogène.
Dans
la cellule mammaire
· L'aromatase adipocytaire convertit D4A en E1.
· La sulfatase désulfate E1S circulant inactivé en E1,
biologiquement actif.
· La 17HSD dont l'iso-enzyme mammaire (type 1) convertit E1 en E2, à
l'inverse de l'endomètre.
La
sulfotranférase (SULT1A1), enzyme ubiquitaire omniprésent, mais
principalement dans les adipocytes périphériques, inactive par
sulfatation (E1S) la production d'estrogènes circulants biologiquement
actifs (E1). Cet enzyme est un véritable protecteur mammaire du risque
hormonal. Toute anomalie du gène qui contrôle cette inactivation
peut être impliquée dans la cancérogenèse mammaire,
du fait du maintien à un niveau élevé d'estrogènes
circulants sous forme active (5).
Ainsi une activité aromatasique trop élevée, un blocage
enzymatique de l'activité sulfotransférase peuvent être
considérés comme des facteurs oncogènes dans la dysfonctionnement
du couple gène/hormone (tableau 1).
Le
risque hormonal et cancer du sein
SYSTEME INTRACRINE
Augmentent
avec l'âge :
- le risque de cancer du sein,
- la sensibilité mammaire aux stéroïdes sexuels (mastodynies),
- l'activité aromatase intra-adipocytaire.
Les relations avec la clinique
·
Les liens épidémiologiques entre les niveaux circulants élevés
en estrogènes et le risque de cancer du sein sont largement établis
chez la femme par des études randomisées, de même que par
des travaux sur le modèle animal (6).
· En l'absence de pouvoir contrôler l'activité intracrine
intra-mammaire, le risque de cancer du sein, modulable, demeure lié à
un apport extra-mammaire exagéré dans le temps en estrogènes
(ou androgène) endogène (obésité), ou exogène
(thérapeutique), accessible à l'action de prévention.
· Pour le clinicien, un meilleur contrôle du sur-risque hormonal
induit est nécessaire à propos du surpoids, ou bien une juste
application raisonnée de THS en indication, dose et durée.
· C'est pourquoi, notre effort médical devrait au moins autant
porter sur des informations et des orientations concernant la lutte contre l'obésité
tardive, la sédentarité, la mauvaise hygiène alimentaire
que celle de THS, en évitant le surdosage en estrogènes et en
choisissant les schémas thérapeutiques appropriés individuels,
dans le contrôle du sur-risque induit par ces hormones, en tenant compte
du risque naturel lié à l'âge.
· A cela s'ajoute le risque environnemental essentiellement hormonal,
celui des xéno-estrogènes, et jamais pris en compte car non réellement
évalué. Il s'agit de l'ensemble des polluants industriels (insecticides,
herbicides, fongicides, produits de conservation alimentaires, entretien des
bois etc.) métabolisés en estrogènes et capables d'être
stockés plusieurs décennies dans les graisses humaines périphériques.
Ils se comportent comme de véritables toxiques, cumulant ses effets carcinogènes
à ceux des hormones.
Finalement,
le risque hormonal global dépend probablement de l'amplification des
risques liés au cumul des sources estrogéniques identifiables
ou non : estrogènes endogènes (excès de graisse), exogènes
(THS en excès), xéno-estrogènes (excès industriels),
phyto-estrogènes, alicaments aux prises mal ou non contrôlées,
et désormais la DHEA précurseur direct de la D4A, androgène
carcinogène dont THS augmente la concentration plasmatique des formes
sulfatées (7).
·
Les alarmes à ces stimuli hormonaux variés existent, encore faut-il
que le clinicien ne soit atteint ni de cécité, ni de surdité.
Ces alarmes nous sont données sous forme de différents messages
qui nécessitent une juste interprétation dans l'annonce ou la
révélation du risque : elles peuvent être cliniques, paracliniques
et morphologiques. Elles ont probablement des expressions différentes
du risque mammaire à la fois génétique et hormonal, ou
l'un des deux prédomine sur l'autre. Il s'agit de :
- l'alarme clinique : existence de mastodynies ou sensibilité mammaire
exagérée,
- les alarmes paracliniques : densités mammographiques élevées,
densités minérales osseuses élevées,
- l'alarme morphologique objective le risque histologique : états précancéreux
ou états cancéreux méconnus.
Ces alarmes doivent pouvoir être interprétées comme en relation
hautement probable avec la synthèse intra-mammaire d'estradiol.
L'existence
de mastodynies banalisées, mal interprétées, traduisent
une sensibilité mammaire individuelle élevée aux estrogènes
et constituent un signal fort. Répétitives au cours du cycle menstruel,
elles sont une alarme pour la prise de décision de THS (dose, durée,
schéma). Les mastodynies tardives, ou apparues sous traitement, doivent
être identifiées :
- les densités mammographiques élevées sont dangereuses,
moins par leur effet " masque " rendant plus difficile la détection
des cancers, que par leur signification d'une activité biologique élevée
intra-mammaire,
- les lésions histologiques des cancers hormono-dépendants correspondent
à une incidence beaucoup plus élevée qu'auparavant des
cancers in situ du sein (cancer canalaire ou cancer lobulaire in situ), mais
aussi comme le montrent les analyses morphologiques en coupes larges, à
un environnement péri-tumoral riche en composante in situ autour de la
composante infiltrante. Témoin d'un continuum lésionnel, l'hormono-dépendance
s'exprime par l'existence de récepteurs hormonaux (RE+ RP+ PS2 +) dans
les cellules cancéreuses des composantes in situ ou infiltrantes.
L'interrogatoire
sur l'évaluation des risques mammaires découle de ces données
et revêt toute son importance.
Bien fait, il prend du temps car il repose en réalité sur la connaissance
des facteurs de risque du cancer du sein :
- connaître les cancers familiaux sein/ovaire et autres cancers, pour
établir le risque génétique,
- apprécier réellement le risque hormonal par la connaissance
de ces étiologies
. endogène : examen clinique, morphologie de la patiente (poids, prise
de poids),
. exogène : prise de médicaments, d'alicaments, profession exposée
au risque
environnemental,
. recherche quasiment obsessionnelle des mastodynies,
. analyse précise des mammographies (et non la seule lecture des comptes-rendus
du
radiologue),
. la connaissance histo-cytologique de tous les prélèvements mammaires
antérieurs
(chirurgie, biopsie , ponction).
L'évaluation
des risque
Le
tableau 2 résume les principales données aujourd'hui connues épidémiologiquement
établies.
Hiérarchisation
des risques mammaires
Les tableaux 3 et 4 résument les risques de cancer du sein établis
selon les niveaux de risque :
Evaluation
et hiérarchisation des risques mammaires
B.
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE EN POST-MENOPAUSE SELON LE RISQUE
MAMMAIRE
Cette
prise en charge repose sur le respect des règles de prescription individuelle
de THS, et sur le choix d'autres molécules selon les indications strictes
et raisonnées.
Respect
des règles de prescription ou préférences individuelles
pour THS selon les risques mammaires et selon le dialogue avec la patiente
·
Utilisation des estrogènes
- voies
percutanée ou transdermique (E1/E2 = 1) préférables aux
voies orales
(pic E1 x 4 à 6) - voie nasale à valider,
- posologies immédiatement adaptables, préférables aux
" prêts à l'emploi "
- doses modérées (début ménopause) ou faibles
(plus tardif),
- durée limitée selon les risques mammaires (risques familiaux
élevés, densités mammographiques),
- réduction des doses ou arrêt THS selon les mastodynies, les
risques familiaux, les anomalies de palpation, l'augmentation de densités,
l'âge,
- préserver l'apoptose avec schéma discontinu,
- schéma séquentiel non combiné continu. Progestatifs
: minimum 12 jours, maximum 14 jours,
- E seul si hystérectomie.
·
La surcharge pondérale
L'obésité tardive constitue un réel problème de
santé publique en terme de risque hormonal. Une politique de prévention
comportant la prise en charge des obèses, l'information et la sensibilisation
du corps médical et des patientes, sont aujourd'hui une urgence à
l'incidence sans cesse croissante du cancer du sein. Dans ce contexte, l'indication
de THS reste à discuter au cas par cas selon la prise en compte des autres
facteurs de risque. THS peut être contre-indiqué.
Toute anomalie mammaire sous THS palpée ou découverte par la patiente,
douloureuse ou non, doit être explorée (mammographie, échographie,
prélèvement microbiopsique, en-dehors du dépistage).
·
Choix des progestatifs
Les androgènes (D4A, testostérone) sont comme les estrogènes,
impliqués dans la cancérogenèse mammaire soit indirectement
(précurseurs métaboliques), soit directement (action sur les récepteurs
androgéniques et estrogéniques).
Les progestatifs norstéroïdes dérivés nortestostérones
1ère et 2ème générations, ont une activité
androgénique. Ils doivent de ce fait être considérés
comme dangereux pour la glande mammaire. Les études portant sur THS avec
P androgénique confirment ces données avec un risque accru.
D'autres
familles de progestatifs montrent, à l'inverse des progestatifs androgéniques,
des effets bénéfiques sur les enzymes impliqués dans les
cellules mammaires définissant ainsi le concept de modulation sélective
des enzymes estrogéniques (Selective Estrogen Enzym Modulator ou SEEM).
Ces effets favorables sont résumés dans le tableau 5.
Effet
des progestatifs sur les enzymes intracrinologiques. Concept de SEEM (8)
·
Le choix des autres molécules
Quatre types de molécules aux effets différents sont théoriquement
utilisables.
- THS dont l'effet est estrogénique,
- le Raloxifène dont l'effet est anti-estrogénique par blocage
périphérique des RE,
- la Tibolone dont l'effet est complexe du fait de ses métabolites avec
une triple activité estrogénique, progestative et androgénique,
- les inhibiteurs de l'aromatase effondrent les estrogènes plasmatiques
et l'activité aromatasique.
·
THS expose à un sur-risque mammaire faible à modéré,
mais une réduction de 20 % de la mortalité globale post-ménopausique,
est à mettre en balance avec une légère augmentation de
3 % de risque de mortalité par cancer du sein.
· Raloxifène est un protecteur mammaire par son effet anti-estrogénique.
Il réduit l'incidence et la mortalité par cancer du sein, mais
son impact sur la mortalité générale n'est pas établi.
· Tibolone : en réduisant les mastodynies, la protection mammaire
est possible. Toutefois, les différentes métabolites pourraient
tardivement exposer au risque mammaire. La Tibolone initie une protection immédiate,
mais un effet d'exposition ultérieur au risque en retardant l'apparition
d'un cancer n'est pas connu. L'effet sur la mortalité générale
n'est pas connu non plus.
· Les inhibiteurs de l'aromatase : bloquent l'aromatisation des estrogènes
à partir des androgènes et effondrent le taux d'estrogènes
circulants et intra-tumoraux de 95 à 97 % pour les anti-aromatases de
la 3ème génération non stéroïdiens (Anastrozole,
Létrozole) et stéroïdiens (Exémestane).
Les indications thérapeutiques
Estrogènes
ou anti-estrogènes
Sur les bases biologiques respectives, il est fondamental de séparer
deux familles thérapeutiques :
- celles qui traitent la ménopause, ses symptômes, et préviennent
ses complications. Les molécules agonistes sont THS et Tibolone, dont
le risque mammaire est connu et reste à établir,
- celles antagonistes, dont le but est la prévention du risque de cancer
(utilisées alors dans un but préventif), dont l'action bénéfique
sur la ménopause est connue ou reste à établir. Il s'agit
des SERM's : anti-estrogènes de 1ère génération
(Tamoxifène), 2ème génération (Raloxifène),
ainsi que les inhibiteurs de l'aromatase (3ème génération).
Ces molécules ont une activité démontrée sur les
situations métastatiques et adjuvantes, voire néo-adjuvantes des
cancers du sein. Leur utilisation en prévention des cancers du sein n'est
pas autorisée en France (SERM's) ou bien est en cours d'évaluation
(anti-aromatases).
Ainsi,
les indications théoriques seraient les suivantes (tableau 6) :
- pour les bas risques mammaires, les traitements de la ménopause avec
les agonistes tels que THS et Tibolone,
- pour les hauts risques mammaires (ou ovariens), la prévention du haut
risque de cancer devient une option prioritaire face au choix des traitements
habituels de la ménopause alors trop risqués.
L'utilisation des thérapeutiques médicales (anti-estrogènes,
inhibiteurs de l'aromatase) paraîtrait justifiée en regard d'une
abstention thérapeutique ou d'une chirurgie trop mutilante (mammectomie
bilatérale, castration).
En France, les sociétés savantes, les centres anti-cancéreux
ne retiennent pas le Tamoxifène en prévention longue durée
car les risques (cancer de l'endomètre, thrombophlébite) sont
supérieurs au bénéfice. Le Raloxifène, dont la seule
indication est le traitement de l'ostéoporose, est retenu à l'exclusion
de la prévention des cancers du sein.
Tableau
6 : Indications thérapeutiques en post-ménopause.
Estrogènes, anti-estrogènes.
CONCLUSION
La
mortalité par cancer du sein diagnostiqué reste toujours très
élevée malgré les progrès et les innovations thérapeutiques.
Actuellement, l'efficacité du dépistage de masse organisé
est démontré, réduisant très sensiblement la mortalité
par cancer dépisté (détection plus précoce). Le
dépistage vient d'ailleur d'être étendu à tout le
territoire national.
Parallèlement, un effort réel de prévention du risque hormonal
global doit être consenti et rester un souci constant du corps médical.
Il concerne la lutte contre l'excès pondéral, qui atteint une
large frange de la population, mais aussi un choix plus strict et une réflexion
plus approfondie des schémas de THS applicables à ce risque mammaire,
dans le but de maintenir individuellement les bénéfices et les
avantages établis de ces substitutions.
Le très haut risque mammaire devrait contre-indiquer de tels traitements.
L'indication des antagonistes (anti-estrogènes, anti-aromatases) dans
leurs indications de prévention, est en pratique aujourd'hui en France
impossible. Il reste l'espoir proche d'une levée de ces interdictions
pour envisager cette prévention médicale, et permettra alors d'éviter
le double écueil d'un difficile dialogue entre ne rien proposer (sentiment
d'abandon) et inciter à une chirurgie mutilante face à l'angoisse
constante que génère le risque exprimé de cancer, et plus
secrètement l'idée de mort qui lui est attachée.
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