La Mucovisciose en 1997 LC TSUI a découvert en 1989 le gène codant pour la protéine CFTR et responsable, en cas de mutations, de la mucoviscidose. Depuis, de nombreuses recherches visent à terme, et si possible rapidement, des applications thérapeutiques curatrices. Elles sont centrées sur le rôle physiologique et physiopathologique de CFTR : de nombreuses fonctions lui sont attribuées (canal chlore, protéine régulatrice des autres canaux, sodium, potassium...). Récemment, l'accent a été mis à nouveau sur ses analogies avec les autres (ATP Binding Cassettes) ABC protéines qui, toutes, ont un rôle de transporteur. Nous avons proposé, à partir d'une observation exceptionnelle et d'un schéma physiopathologique nouveau (qui expliquerait l'inflammation précoce et probablement antérieure aux infections rencontrées dans la maladie) que ce transport intéresse les adduits du glutathion (Lancet, 6 Septembre 1997). • Les voies thérapeutiques ouvertes en 1989 sont au nombre de 2 (thérapie génique et pharmacologique). Elles doivent être suivies en parallèle. Certes, la thérapie génique piétine dans la forme sous laquelle elle est envisagée actuellement : le vecteur adénoviral entraîne une réaction inflammatoire majeure, et la multitude des obstacles à franchir pour le recombinant avant d'arriver au cytoplasme ou au noyau des cellules cibles pulmonaires paraît difficilement surmontable. Quant à la pharmacologie, elle cherche à stimuler l'expression de CFTR car, même mutée, on espère ainsi qu'une certaine restauration des fonctions s'opérera. Les produits actuellement testés en laboratoire sont la Génistéine, la Milrinone, la Na-4-phénylbutirate. On doit reconnaître leur très faible efficacité sur les canaux ioniques ; même s'il faut - au vu des derniers résultats - donner une petite préférence à un dérivé xanthique - le CPX - qui pourrait jouer à plusieurs stades de l'expression et de la maturation de CFTR (Congrès CFF - Nashville). Mais, les travaux récents évoqués plus haut indiquent peut-être de nouvelles voies pour tester la restauration des fonctions (autres que celle de canal chlore) et surtout, permettent d'imaginer le principe de substitution entre 2 protéines ABC voisines : nous sommes à la recherche active d'un bon ABC inducteur... • Il n'est pas pour autant question de négliger, dans cette période fascinante de recherches multiples, les aspects qui, pour être moins fondamentaux, sont l'enjeu du maintien d'un bon capital respiratoire pour nos malades. Citons l'état des recherches appliquées sur : - l'interaction hôte/bactérie ; - l'aggravation conjointe des manifestations infectieuses et inflammatoires ; - le rôle néfaste de la malnutrition sur l'état pulmonaire avec ses conséquences musculaires respiratoires et immunitaires - les solutions proposées pour l'amélioration de la prise en charge des patients atteints de cette maladie chronique, transmise génétiquement. et permettant d'envisager l'ensemble des mesures préventives reconnues pour être efficaces : vaccinations, éviction des fumées toxiques et du tabac, activité sportive doublant la kinésithérapie quotidienne efficace, traitements à visée broncho-pulmonaire dès les premiers symptômes. - L'intérêt du dépistage néonatal ; - la nécessité d'un suivi régulier en centre et - les conséquences psychologiques de la maladie et de ses traitements et l'apport de la prise en charge à domicile. - La transplantation, pulmonaire ou combinée, réservée aux patients ayant des formes cliniques très avancées, offre de plus en plus une seconde chance. • Ainsi, grâce à un rapprochement entre cliniciens et fondamentalistes, on peut espérer tenir prochainement une ou plusieurs solutions thérapeutiques à ce fléau qu'est la mucoviscidose en 1997. Les troubles digestifs et hépatiques • La symptomatologie digestive de la mucoviscidose est très polymorphe. Les troubles fonctionnels portent sur le pancréas, la motricité digestive et le contenu intestinal. Les propriétés d'absorption, de digestion et de motricité de tout le tractus digestif sont modifiées par l'insuffisance pancréatique externe, l'hypersécrétion d'un mucus anormal faisant obstacle. Au stade d'insuffisance respiratoire, l'anorexie complique prioritairement l'évolution. • Le foie présente régulièrement des anomalies : la lésion hépatique pathognomonique est la cirrhose biliaire focale (20 à 25 % des patients atteints de mucoviscidose). Elle se caractérise par l'accumulation d'un matériel granuleux éosinophile dans les canalicules biliaires intra-hépatiques, associée à des infiltrats de cellules inflammatoires, une prolifération des canaux biliaires et une fibrose portale. L'anomalie hépatique est la conséquence de l'absence d'expression de la protéine CFTR mutée à la membrane apicale des cellules épithéliales des canalicules biliaires. L'obstruction qui en résulte, associée à la présence de mucine anormale, à l'accumulation d'acides biliaires hydrophobes et des dépôts de collagène le long des canalicules biliaires évoque le rôle d'un agent cytotoxique sur les cellules biliaires. La bile, dans la maladie, est le plus souvent épaisse, inefficace pour former des micelles. Chez les patients ayant des anomalies biologiques de type cytolytique et/ou cholestatique, on note une amélioration, voire, dans quelques cas, une disparition, de ces anomalies avec un traitement par l'acide urso-déoxycholique - composant naturellement peu présent dans la bile. Un effet bénéfique sur l'état nutritionnel de ce traitement a été décrit chez de jeunes adultes dénutris, avec une amélioration des paramètres nutritionnels tant cliniques (poids corporel, indice de corpulence) que biologiques (créatininurie, albuminémie et taux de prothrombine (COTTING, 1990). Chez quelques patients, la stéatorrhée persiste malgré l'association aux extraits pancréatiques : ils pourraient tirer bénéfice d'une supplémentation en taurine pour compenser une absorption insuffisante, car la balance en taurine est négative dans la mucoviscidose, et la prise d'acide urso-déoxycholique augmente encore les besoins pour la conjugaison des acides biliaires. Cependant, le rôle bénéfique de la taurine en clinique reste controversé. Denutrition et mucoviscidose La dénutrition est fréquente dans la mucoviscidose. Il est important de dépister, non seulement le sujet dénutri, mais aussi les patients à risque de l'être. Une action en amont permettrait d'éviter l'installation de la dénutrition et ses conséquences majeures. Compte tenu de la multiplicité des facteurs de risque nutritionnel (- statut nutritionnel, statut respiratoire, statut infectieux, capacité d'alimentation, capacités d'absorption des nutriments, associations pathologiques -), un indice multivarié est nécessaire. Le maintien d'un bon état nutritionnel doit être un des objectifs principaux de la prise en charge d'un patient atteint de mucoviscidose. Le lien entre le degré de malnutrition et la sévérité de la maladie est clairement établi. L'étude comparative de Corey entre l'équipe de Boston et de Toronto le démontre clairement. Les patients de Toronto qui ne sont pas soumis à un régime restrictif grâce à la prise d'enzymes pancréatiques gastro-protégés, présentent un meilleur état nutritionnel et une courbe de survie plus satisfaisante (médiane de survie à 30 ans versus 21 ans) (COREY, 1988). D'autres études montrent l'amélioration des fonctions pulmonaires avec la correction de la dénutrition (STEINKAMP, 1994). La correction de la dénutrition une fois qu'elle est installée est difficile voire impossible. Ceci passe en tout cas par des traitements très agressifs (nutrition entérale nocturne, voire nutrition parentérale). Il est donc fondamental d'évaluer le risque nutritionnel afin de prévenir l'installation de la dénutrition chez le patient mucoviscidosique et d'instaurer des mesures nutritionnelles adéquates. Les principaux mécanismes de la dénutrition : Plusieurs facteurs favorisent la dénutrition chez le patient atteint de mucoviscidose. - L'insuffisance pancréatique exocrine provoque une malabsorption lipidique et azotée avec carence énergétique importante et déficit en vitamines liposolubles. Ce défaut est pallié par l'administration d'extraits pancréatiques permettant la correction de la stéatorrhée et de ce fait une alimentation non restrictive. - L'augmentation des dépenses énergétiques de repos est observée aussi bien chez les jeunes patients encore indemnes de toute manifestation respiratoire que chez celui présentant une forme évoluée : environ 120 % des valeurs prévues pour le sexe et l'âge (95 à 153 %) (ABMAN, 1986). Les besoins caloriques sont cependant d'autant plus élevés que l'atteinte respiratoire est plus grave, vraisemblablement du fait de l'augmentation du travail respiratoire. En particulier, les patients ayant une capacité vitale, un volume expiratoire maximal minute et un débit expiratoire forcé inférieur de 25 % à 75 % en dessous de la normale ont une dépense énergétique de repos significativement supérieure à ceux qui ont gardé une fonction ventilatoire normale (VAISMAN, 1987). - La carence en acide gras essentiels, en partie secondaire à l'insuffisance pancréatique externe, semble être un facteur d'aggravation de l'infection bronchique par son effet délétère sur les mécanismes immunitaires généraux et pulmonaires, la modification de la composition du surfactant en acide gras et, peut être, la régulation de la protéine CFTR (ROSENFUND, 1974). - Enfin, la malnutrition est liée à des apports nutritionnels insuffisants alors que les besoins énergétiques et les déperditions digestives sont augmentées. L'anorexie est un signe fréquemment observé, en particulier en situation d'infection pulmonaire. Un reflux gastrooesophagien peut être à l'origine de vomissements fréquents et de phénomènes douloureux réduisant l'alimentation. Les ingestas spontanés de ces enfants se situent souvent à moins de 80 % des apports recommandés pour des enfants de même âge (CHAZE, 1979). Il y a quelques années, cette insuffisance et ce déséquilibre des régimes alimentaires ingérés par ces enfants étaient encore majorés par les prescriptions diététiques, qui conduisaient à des régimes sans graisse. Il a été aussi évoqué que des déficits en oligoéléments, en zinc essentiellement, pouvaient être aussi un facteur d'anorexie. Conséquences de la malnutrition dans la mucoviscidose : L'incidence de l'état de malnutrition protéino-énérgétique chez les enfants présentant une mucoviscidose est évidemment très variable en fonction de l'âge, de la gravité évolutive de la maladie, des thérapeutiques mises en oeuvre. Il n'est donc pas possible d'estimer la fréquence de cette complication nutritionnelle, les séries publiées donnant des valeurs très diverses. Il est cependant probable qu'un état de malnutrition existe à l'état latent dans toutes les formes cliniques et qu'il est patent et souvent sévère dès que l'affection est évolutive, en particulier lorsque surviennent les infections et l'insuffisance respiratoire. A cet égard, les filles sont plus fragiles que les garçons, les différences portant à la fois sur le décalage pondéral et statural et les médianes de survie (GERSON, 1987). La malnutrition énergétique et azotée a été décrite comme un facteur d'aggravation de la bronchopneumopathie obstructive de l'adulte. La réduction semble porter aussi bien sur la masse maigre que sur la masse grasse (NEWBY, 1990). Elle peut par elle-même, tant chez l'animal que chez l'homme, altérer la capacité fonctionnelle des muscles respiratoires et en particulier du diaphragme, diminuer la capacité de restauration du parenchyme musculaire après diverses agressions chez l'animal (ARORA, 1981). C'est un facteur de risque suplémentaire d'encombrement et de surinfection, conduisant à un véritable cercle vicieux dans l'aggravation de la maladie. Appréciation de l'état nutritionnel : Les courbes de croissance en poids, taille et périmètre crânien chez le jeune enfant sont de bons indicateurs. Ces index sont appréciés en fonction du poids, de la taille et du PC idéaux pour l'âge. Les enfants ayant un risque de développer un état de dénutrition ont des paramètres au-dessous de 85-90 % des valeurs idéales (SOUTTER, 1986). D'après RAMSEY, un enfant est considéré dénutri si : rapport poids/taille < 85 % perte de poids pendant plus de 2 mois et/ou absence de prise de poids pendant 3 mois pour les enfants < 5 ans et pendant 6 mois pour les sujets > 5 ans (RAMSEY, 1992). Les données anthropométriques, mesure des plis cutanés, périmètre brachial, permettent d'évaluer plus finement les variations des masses maigres et grasses. Elles permettent d'établir par des équations simples le pourcentage respectif de masse grasse et maigre. Les dosages des protéines de transport sont peu utilisés car peu spécifiques et à variation lente. L'impédancemétrie est une technique rapide non invasive peu couteuse qui permet d'apprécier la composition corporelle pratiquement en routine. Cependant, les équations utilisées chez le sujet sain ne sont pas applicables notamment s'il y a une atteinte respiratoire sévère (SPICHER, 1993). Les méthodes de dilution isotopique avec le deutérium, l'évaluation du pool potassique corporel, sont des méthodes de référence qui ne peuvent être utilisées que lors de protocoles d'étude précis. L'absorbtiométrie biphotonique est un examen facile à faire qui semble bien quantifier la masse grasse et indirectement la masse maigre. La plupart des travaux consacrés à l'étude de la dénutrition dans la mucoviscidose ne repèrent que les sujets déjà dénutris. Or il est essentiel de dépister non seulement le patient dénutri mais aussi celui qui risque de l'être. Ceci déboucherait sur une démarche en amont : instauration précoce d'une assistance nutritionnelle qui éviterait l'installation de la dénutrition et ses conséquences. Compte tenu de la multiplicité des facteurs de risque nutritionnel, un indice multivarié, ou score, est nécessaire. Nous avons récemment proposé un score de risque nutritionnel spécifiquement pédiatrique (SERMET I.). L'étude a porté sur 228 enfants hospitalisés à l'hôpital Necker-Enfants Malades pour une durée de plus de deux jours, quel que soit le motif d'admission. Le statut nutritionnel a été évalué à l'entrée : poids et taille comparés aux normes pour l'âge, selon les standards de Sempé et Pedron, poids attendu pour la taille, courbe de croissance. Les facteurs de risque nutritionnel ont été appréciés pendant les 48 premières heures d'hospitalisation. Nous comptons aussi l'utiliser pour la mucoviscidose : le critère de jugement sera la variation du statut nutritionnel à 6 mois d'intervalle. Il sera étudié chez tous les patients par les variations de poids, de la masse maigre et grasse étudiée par antrhopométrie et impédancemétrie biphotonique. Si les méthodes sont discordantes, on choisira la plus performante : absorptiométrie ou si absente impédancemétrie. Prise en charge nutritionnelle D'une manière générale, il faut fournir les ingesta adaptés à la dépense énergétique et y associer les vitamines liposolubles et les minéraux. On se méfiera toutefois des risques de surdosage en vitamines A ou D, tandis que des incertitudes demeurent sur les critères de l'évaluation biologique d'efficacité après supplémentation en vitamine E. Aspects quantitatifs Les besoins caloriques sont estimés en moyenne à 120 % des RDA, voire plus selon l'état respiratoire, l'existence d'une insuffisance pancréatique (et donc la présence de la mutation ∆F508), ainsi que l'activité du malade. Pour les apports lipidiques, l'alimentation doit être libre le plus possible et le plus lontemps possible (respect de l'hyperphagie). Cela est possible et efficace depuis que l'on dispose des extraits pancréatiques gastroprotégés. Chez le petit nourrisson cependant, l'administration des aliments lactés diététiques (protéines hydrolysées plus acides gras essentiels enrichis en TCM, ...) permet de répondre entièrement à ces exigences. Plus tard, le conseil diététique porte sur une alimentation du type familial : le patient devra se nourrir "comme les autres", mais en plus grande quantité, avec une supplémentation optimale d'extraits pancréatiques. - L'apport protidique sera de 12 à 15 % du besoin calorique quotidien du sujet sain, - les graisses apporteront 30 à 40 % des calories journalières - et les glucides 50 à 60 %. Les spécificités qualitatives Il apparaît logique de privilégier, autant que possible, les graisses végétales (huile de tournesol, maïs, pépins de raisin) pour leur richesse en acides gras essentiels (AGE). Au besoin, des suppléments d'huile comprenant 80 à 90 % d'AGE du type Liprocil® seront prescrits. Quant au rôle bénéfique éventuel des huiles de poisson très riches en acide gras oméga 3 dans l'alimentation sur la physiopathologie de l'atteinte dans la mucoviscidose (caractérisée par le déficit en acide gras arachidonique et le déficit relatif en oméga 3 par rapport au 6), des études sont en cours pour le préciser éventuellement. Les vitamines importantes sont apportées par les aliments naturels (fruits, légumes), mais la supplémentation en vitamines liposolubles est nécessaire. On propose : • 5 000 à 10 000 UI pour la vitamine A • 1 000 à 12 000 UI pour la vitamine D • 10 à 20 mg/kg/jour pour la vitamine E Nous recommandons aussi un apport de vitamine K (1 mg par jour par voie orale), sachant qu'elle est en partie absorbée et que l'hypervitaminose ne semble pas exister. La supplémentation en oligoéléments semble nécessaire (sélénium, zinc) et souvent aussi pour le fer en raison d'interactions avec les extraits pancréatiques. Chez le nourrisson, le soluté type RDR des pharmacies hospitalières est prescrit de 1 à 2 ml/kg/jour. De grandes incertitudes persistent en raison des imprécisions sur les dosages et sur la physiopathologie exacte des désordres vitaminiques et élémentaires dans la mucoviscidose. La posologie des extraits pancréatiques gastroprotégés (Créon® 12 000, Créon® 25 000, Eurobiol® 25 000 U) est à adapter à chaque cas. Il s'agit souvent de règles de bon sens concernant la répartition selon les apports en graisses de chaque repas ou collation et la prise au début ou en cours de repas de ces extraits pour un bon mélange dans le bol alimentaire. En pratique pourtant, de nombreuses erreurs existent, pouvant rendre compte des échecs apparents (10 - 15 %) de ces produits. A l'inverse, l'automédication ou la non prise en compte il y a quelques années encore des données de la physiopathologie, laissant libre cours à des administrations fantaisistes, a amené, devant la description d'accidents coliques dramatiques, a un essai de posologie maximale. Pour la lipase, le seuil est fixé de façon consensuelle à 10 000 U/kg/jour, les accidents ayant été observés pour des doses sûrement 3 à 4 fois supérieures. Au fur et à mesure de l'évolution de la maladie pulmonaire, il devient très difficile de faire ingérer les produits nécessaires de façon naturelle. Il faut alors entreprendre une assistance nutritionnelle qui peut commencer par l'adjonction de suppléments oraux prescrits et aller jusqu'à la nutrition parentérale et passant par les divers modes de l'alimentation entérale continue, par sonde nasogastrique (peu souhaitable) ou par gastrostomie. La liste des nutriments est fournie en annexe. En conclusion L'assistance nutritionnelle permanente fait partie des préoccupations du médecin face à un patient atteint de mucoviscidose. Les résultats, associés à la physiothérapie respiratoire et au maniement des antibiotiques par diverses voies, doivent être considérés comme déjà remarquables. L'incidence sur le status respiratoire est certaine, bien qu'encore mal appréciée. De toute façon, en attendant les thérapeutiques définitives, la nutrition contribue au maintien dans de bonnes conditions générales du capital respiratoire des patients. Bibliographie 1. COTTING J, LENTZE MJ, REICHEN J. Effects of ursodeoxycholic acid treatment on nutrition and liver function in patients with cystic fibrosis and londstanding cholestatis. Gut 1990 ; 31 : 918-21. 2. Corey M, Mc Laughlin FJ, Williams M, Levison H. A comparaison of survival, growth and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J Clin Epidemiol 1988 ; 41: 583-91. 3. Steinkamp G, Von Derhardt H. 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Soumis à publication in J Pediatr. |
