Prévention des risques thromboemboliques veineux pendant la grossesse

Sylvia BELLUCCI, Ludovic DROUET. Service d’Angio-hématologie, Hôpital Lariboisière, Paris

1.1. QUELLE EST L’IMPORTANCE DU RISQUE

L’incidence des complications thromboemboliques veineuses pendant la grossesse se situe entre 0.1 à 0.9 % selon que les études incluent ou non la période du post-partum (1,2). En effet c’est la période où le risque de thrombose et d’embolie pulmonaire est le plus élevé. D’ailleurs la mortalité par embolie pulmonaire est de 5 pour 100000, ce qui représente la deuxième cause de mortalité maternelle en France et aux U.S.A.. Globalement le risque relatif de développer une thrombose veineuses est multiplié par 5 chez les femmes pendant la grossesse par rapport à la même période d’âge sans prise d’une contraception hormonale (3). L’évolution du risque thrombotique au cours de la grossesse est débattu. Les données plus anciennes suggéraient une augmentation du risque au cours de l’évolution de la grossesse. Les données plus récentes montrent que le risque serait similaire pendant les trois trimestres de grossesse avec une augmentation pendant le post-partum (4). La durée du risque pendant le post-partum serait de 4 à 6 semaines. Les explications de cette augmentation du risque thromboembolique pendant la grossesse sont multiples. La survenue d’un accident thromboembolique est le plus souvent due à associations de plusieurs facteurs (circulatoires, métaboliques, et de thrombogenèse). En cas de grossesse le risque est beaucoup plus élevé car les facteurs causaux associent à la fois les facteurs conséquences de phénomènes d’adaptation physiologique à l’état de grossesse (qui sont eux aussi des facteurs circulatoires, métaboliques, et de thrombogenèse) et les facteurs liés à l’état antérieur propre à la patiente.

1.2. QUELS SONT LES FACTEURS DE CE RISQUE ?

1.2.1.Les facteurs circulatoires :

1.2.1.1.Les facteurs circulatoires liés à la grossesse : ce sont des facteurs de stase

La grossesse induit par ses fortes concentrations d’œstrogènes une hypotonie veineuse. Le développement de l’utérus gravide induit mécaniquement une gêne à la circulation veineuse de retour prédominant à gauche et expliquant la plus forte incidence de thrombose veineuse de ce côté (forte incidence de thromboses ilio-fémorales gauches durant le troisième trimestre de la grossesse. Les risques liés à l’évolution de la grossesse passent pour partie ou totalité par des troubles circulatoires :le type de grossesse (gémellaire), la survenue de complications (pré-éclampsie, hydramnios, placenta praevia) ou nécessité d’un alitement prolongé peuvent créer ou aggraver un risque thrombotique (nécessité de limiter aux maximum ces périodes d’alitement, d’utiliser la contention permanente et la mobilisation active).

1.2.1.2.Les facteurs circulatoires liés à la patiente

Ces troubles s’associent aux troubles préexistants en particulier les séquelles veineuses et circulatoires d’un accident antérieur. L’importance de ces troubles circulatoires :

• Participent à expliquer que les antécédents personnels accidents thrombo-emboliques constituent le facteur de risque le plus important (4 à 15 % de récidive pendant la grossesse (2))
• justifient la nécessité et l’efficacité d’une contention élastique progressive adaptée.

Mais il ne faut pas oublier deux risques très significatifs qui passent au moins pour partie par des troubles circulatoires : l’obésité et les varices.

L’ensemble justifie l’importance dans le bilan de départ d’établir au mieux l’état veineux et circulatoire (examen écho-doppler)

1.2.2.Les facteurs de thrombogenèse :

De la même façon les facteurs de thrombogenèse sont une intrication entre les facteurs préexistants liés à la patiente et les facteurs induits liés à l’état de grossesse.

1.2.2.1.Les facteurs de thrombogenèse liés à la grossesse

La grossesse agit sur tous les facteurs de l’hémostase, de la coagulation, de la fibrinolyse pour induire un état thrombogène :

- la plupart des facteurs de coagulation (I, II, VII, VIII, IX, X) sont augmentés,

- la protéine S est diminuée et s’associe à une augmentation fonctionnelle de la résistance à la protéine C activée,

- diminution de l’activité fibrinolytique due surtout à une augmentation des inhibiteurs (augmentation importante du PAI1, et synthèse par le placenta de PAI2)
– hyperactivité plaquettaire.

1.2.2.2.Les facteurs de thrombogenèse liés à la patiente

Ces modifications peuvent aggraver un tableau antérieur :

1.2.2.2.1. Existence d’une thrombophilie héréditaire : déficit en ATIII, protéine C, en protéine S, mutation Leiden sur le facteur V. Actuellement on commence à mieux évaluer le risque en rapport avec ces différentes anomalies. Il apparaît que : l

1.2.2.2.1.1. Le déficit en ATIII, surtout si il agit d’un déficit quantitatif porte de loin le risque le plus élevé,

1.2.2.2.1.2. les déficits en protéine C et en protéine S portent un risque fort, supérieur au risque conféré par la mutation Leiden sur le facteur V à l’état hétérozygote (mais qui elle est extrêmement répandue 3 à 10% de la population selon les régions françaises considérées). Quand aux mutations ou polymorphismes encore plus récemment décrits (facteur II, MTHFR,…) il n’est pas encore établi si ils portent un risque et alors lequel en particulier au cours de la grossesse.

1.2.2.2.2. Existence d’une thrombophilie acquise : de nombreuses pathologies en particulier immuno-hématologiques et métaboliques confèrent un risque thrombotique. La plus connue est le syndrome des antiphospholipides qui peut être associé ou non à un lupus érythémateux disséminé. Il faut aussi citer : thrombocytémie essentielle, maladie de Behcet, maladie de Buerger, recto-colite hémorragique, hémoglobinurie nocturne paroxystique…

2.1.Les moyens médicamenteux

2.1.1. Les AVK ont un risque (environ 10%) d’embryopathie au premier trimestre en particulier entre la 6° et la 12° semaine, et entraînent un fort risque (45%) de fausse-couche dans le premier trimestre, les AVK sont donc absolument contre-indiqués au premier trimestre de la grossesse. On peut envisager leur utilisation au 2° trimestre et au début du troisième trimestre avec un relais héparinique obligatoire vers la 6° semaine avant l’accouchement. Les AVK ne passent pas dans le lait et peuvent être repris dans le post-partum précoce.

2.1.2. Les héparines, mais quelle héparine et quelle dose. Chez la femme enceinte le traitement classique est l’utilisation d’une héparine calcique sous cutanée. La dose choisie dépend de l’indication, les doses préventives pouvant être de 15000 UI/jour au premier trimestre avec une montée des doses à 20000 UI/jour à partir du deuxième trimestre, mais d’autres utilisent une dose plus forte basée sur le TCA pour qu’il soit à 1.5 à 2 fois le témoin. (en n’oubliant pas de toute façon le contrôle régulier du chiffre des plaquettes). Les doses curatives et alors leur suivi a les mêmes règles qu’en dehors de la grossesse. L’héparine calcique présente de nombreux inconvénients :

• la nécessité de plusieurs injections quotidiennes,
• les risques d’ostéoporose, d’hypoaldostéronisme, de thrombopénie, d’intolérance locale. Il faut insister sur le fait que ces risques généraux sont particulièrement fréquents chez la femme enceinte. Pour insister sur le risque d’ostéoporose qui du fait de la prolongation du traitement (9mois) et de l’ostéoporose " physiologique " de la grossesse atteint toutes les femmes pour aller jusqu’au tassement vertébral dans une forte proportion. Ces risques sont beaucoup plus faibles avec les héparines de bas poids moléculaire (HBPM).

C’est la raison pour laquelle devant l’efficacité des (HBPM) (démontrée dans toutes les indications en dehors de la grossesse) de nombreux prescripteurs se sont tournés vers cette alternative thérapeutique, d’autant qu’il a été montré que cette forme d’héparine (pas plus que l’héparine non fractionnée) ne passait pas la barrière foeto-maternelle.

Il existe un large registre national d’utilisation de l’HBPM pendant la grossesse montrant l’innocuité (pour la mère et pour l’enfant) et l’efficacité, les rares études prospectives existantes aboutissent aux mêmes conclusions mais elles n’ont que des effectifs très modestes. Devant l’absence d’étude spécifique l’administration toujours conservatrice par peur de mettre sur le marché une molécule dont la totale innocuité pour le fœtus n’a pas été démontrée par un ou plusieurs essais spécifiques (ou par un très long passé d’utilisation) n’a pas accordé l’AMM aux HBPM pendant la grossesse, (d’autant qu’il faudrait alors définir les doses et les durées de traitement dans les différents cas de figures).

Enfin les caisses de Sécurité Sociale sont rentrées dans le débat puisque certaines, refusant les prescriptions hors AMM, refusent le remboursement des HBPM en prophylaxie de la maladie thromboembolique pendant la grossesse.

2.2.Les moyens physiques :

Enfin il ne faut pas oublier que la prévention antithrombotique de base (seule ou associée au traitement médicamenteux) est constituée par le port constant d’une contention élastique adaptée sur mesure des deux membres inférieurs pendant la grossesse et le post-partum long. Le port de cette contention élastique sera continué après la grossesse en fonction des séquelles des accidents antérieurs.

Par ailleurs les moyens physiques associent :

• une surveillance clinique et écho-doppler des veines
• des règles hygiéno-diététiques strictes : mobilisation active ou passive en cas d’alitement, surélévation des membres inférieurs, réduction au maximum des indications et des durées d’immobilisation, lever précoce…

Le choix de l’attitude thérapeutique va dépendre de l’évaluation de la situation spécifique de la patiente :

On peut envisager ainsi plusieurs cas de figures :

3.1.1. LES PATIENTES AYANT UN TABLEAU DE RISQUE MODERE : CAS N° 1

3.1.1.1. patientes ayant un état thrombophilique biologique (déficit constitutionnel en protéine C, en protéine S, mutation Leiden sur le facteur V) mais n’ayant jamais thrombosé,

3.1.1.2. patientes ayant des anomalies biologiques acquises (syndrome des antiphospholipides) entraînant un état thrombophilique biologique mais de la même façon n’ayant pas présenté d’antécédents thrombotiques sévères et ne justifiant pas d’un traitement anticoagulant au long cours

3.1.1.3. patientes ayant présenté un antécédent thrombotique sans étiologie retrouvée, sans caractère de gravité, ancien, n’ayant pas justifié de traitement anticoagulant au long cours.

3.1.2. PATIENTES AYANT UN RISQUE THROMBOTIQUE ELEVE : CAS N°2

patientes ayant le même tableau thrombophilique et ayant fait un seul accident thrombotique sans facteur de gravité (thrombose veineuse superficielle, thrombose veineuse profonde distale survenue après un traumatisme, une chirurgie, une contention plâtrée ou un voyage prolongé et datant de plus de 6 mois)

3.1.3.PATIENTES AYANT UN RISQUE THROMBOTIQUE MAJEUR ET/OU ETANT SOUS ANTICOAGULANT (AVK LE PLUS SOUVENT) AU MOMENT DU DEBUT DE LEUR GROSSESSE :

3.1.3.1. Patientes ayant un déficit constitutionnel dans le système de la protéine C (protéine C, protéine S, facteur V Leiden) et/ou une anomalie acquise prédisposant aux thromboses (syndrome des antiphospholipides) et ayant déjà présenté plusieurs accidents thrombotiques ou un accident thrombotique majeur justifiant la prescription d’un traitement anticoagulant au long cours)

3.1.3.2. Patientes ayant présenté une thrombose récente, avec ou sans étiologie retrouvée, et étant toujours traitées par anticoagulant au début de la grossesse

3.1.3.3. Patientes ayant une pathologie cardiaque justifiant la prescription d’AVK au long cours (prothèse valvulaire, trouble du rythme emboligène….)

3.1.2.4. Patientes ayant un déficit constitutionnel en ATIII, ayant ou non déjà induit une thrombose veineuse (que la malade soit ou non traitée au long cours par AVK)

3.1.4. Il faut encore distinguer le cas encore à part des femmes développant une thrombose veineuse documentée au cours de leur grossesse actuelle

3.2.1. BILAN PRE-CONCEPTIONNEL, il doit évaluer le risque lié à la patiente

3.2.1.1. Antécédents (personnels et familiaux) de thrombose

3.2.1.2. Type, conditions, traitements, évolution des accidents thrombotiques antérieurs,

3.2.1.3. Facteurs physiques de risque (obésité, varices …)

3.2.1.4. Facteurs biologiques de risque

3.2.1.4.1. Acquis

3.2.1.4.2. Héréditaires : réévaluer le bilan de thrombophilie (en particulier s’assurer que ce bilan a été correctement réalisé et que les nouveaux facteurs récemment isolés ont bien été recherchés.

3.2.2. SUIVI AU COURS LA GROSSESSE

3.2.2.1. Bilan gynéco-obstétrical : suivi clinique, para-clinique et biologique habituel un fois par mois, échographie fœtale et écho-doppler utero-ombilicaux aux temps habituels puis tous les mois à partir du 5° mois

3.2.2.2. Bilan vasculaire (écho-doppler veineux des membres inférieurs une fois par trimestre)

3.2.2.3. Bilan biologique spécifique: (en dehors des examens légaux de surveillance et d’ajustement des thérapeutiques) le point original est l’intérêt du suivi des D-Dimères. Ce test par une technique sensible offre d’énormes possibilités en effet plusieurs groupes ont montré que les D-Dimères s’élèvent (physiologiquement) au cours de la grossesse mais qu’une augmentation anormale traduit une activité thrombotique augmentée et un risque de thrombose clinique à moins qu’un traitement antithrombotique efficace ne soit institué. Il peut donc être envisagé dans les équipes qui en ont l’habitude de ne débuter le traitement antithrombotique qu’en cas de preuve d’une thrombose débutante (biologique : par le suivi mensuel des D-Dimères, écho-doppler par un suivi régulier). Tous les groupes qui ont mesuré les D-Dimères au cours de la grossesse ne lui ont pas trouvé cette utilité et l’intérêt de ces marqueurs biologiques pour suivre l’efficacité des traitements anticoagulants n’a jamais encore été étudiée.

Les moyens physiques seront dans tous les cas utilisés et la surveillance renforcée sera instituée.

3.3.1. Cas n°1 : Chez ces patientes à risque modéré (difficile à chiffrer mais de l’ordre de quelques pour-cents) le bénéfice d’un traitement anticoagulant pendant toute la grossesse n’est pas démontré et les groupes qui ont surveillé les D-Dimères ont trouvé qu’il n’y avait pas de raison biologique de commencer le traitement avant la toute fin de grossesse. Mais certains même pour ce risque faible préfèrent utiliser une protection pendant toute la grossesse, alors réalisée par une héparine calcique et de plus en plus fréquemment par une HBPM à la dose de 4000 UI/kg à 6000 UI/kg en fonction du poids de la malade en début de grossesse.

Si pendant la grossesse les opinions divergent sur l’institution ou non d’une prévention médicamenteuse, pendant le post-partum tout le monde s’accorde sur la nécessité d’un traitement poursuivi au moins 8 semaines (soit par héparine seule soit par un relais au bout d’une semaine par AVK (INR proche de 2).

3.3.2. Cas n°2 : Chez les patientes à risque élevé

Le traitement anticoagulant utilise une protection par héparine pendant toute la grossesse en utilisant une protection forte ce qui correspond pour le femmes traitées par HBPM à une posologie de 100 UI/kg en une injection sous-cutanée par jour.

3.3.3. Cas n°3 : Chez ces patientes à risque majeur et/ou étant sous AVK moment du début de leur grossesse

Le traitement anticoagulant utilise une protection par héparine pendant toute la grossesse en utilisant une dose curative ce qui correspond pour le femmes traitées par HBPM à deux injections sous-cutanées par jour de 80 à 100 UI/kg. Cette dose forte demande un contrôle de l’acitivté anti-Xa en particulier pour ces prescriptions en dehors de l’AMM, le taux d’antiXa attendu étant de 0.5 à 0.8 unités 4 heures après une injection.

Pour le cas de la patiente déjà sous traitement par AVK avant de débuter la grossesse : En cas de femme fertile et de cycles irréguliers on peut programmer la grossesse avec la patiente et pour éviter tout stress psychologique faire le relais AVK – héparine en début du cycle fécondant. Dans les autres cas cycles réguliers (ou grossesse impromptue) il faut monitorer la grossesse et remplacer les AVK par l’héparine dès qu’il existe un retard de règles avec dosage positif des hCG plasmatiques. L’héparine est continuée pendant la suite du premier trimestre au terme duquel on a le choix entre poursuivre le traitement par l’héparine ou reprendre les AVK pendant le deuxième trimestre et les deux premiers mois du troisième trimestre puis repasser à l’héparinothérapie pendant le dernier mois et la période peri-partum puis dans le post-partum de reprendre les AVK comme antérieurement.

3.3.4. Cas n°4 : Chez les patientes développant une thrombose veineuse documentée au cours de la grossesse :

Pour la majorité des situations : la prise en charge est identique à celle de la femme en dehors de la grossesse l’héparine à dose anticoagulante soit une héparine calcique en suivant sur le TCA, soit le traitement par HBPM 100 UI/kg deux fois par jour en sous-cutané. Ce traitement sera maintenu pendant au moins trois mois et ne sera pas modifié (jusqu’à au moins 8 semaines post-partum) si cette date survient au troisième trimestre de la grossesse. En fonction de l’évolution clinique et écho-doppler (et de l’évolution biologique pour ceux qui utilisent le suivi sur les D-Dimères) une diminution des doses d’HBPM est possible après trois mois de traitement. Cette dose anti-coagulante demande un contrôle de l’activité anti-Xa en particulier pour ces prescriptions en dehors de l’AMM, le taux d’antiXa attendu étant de 0.5 à 0.8 unités 4 heures après une injection. Ce contrôle est réalisé au deuxième jour du traitement puis régulièrement répété (au moins une fois par mois)

La possibilité d’utiliser les HBPM a nettement amélioré (à tous les points de vue) la prise en charge du risque thrombotique et de la thrombose chez la femme au cours de la grossesse. Cette utilisation se fait en dehors de l’AMM et entraîne donc les contraintes qui se rattachent à cette pratique. Il faut dans les mois ou années qui viennent organiser les essais qui permettront l’obtention de cette AMM et d’utiliser en toute légalité cette forme moléculaire qui simplifie la vie des malades et de leurs médecins avec une efficacité prouvée et un risque minimal.

1) Maternal and Neonatal Haemostasis Working Party of the Haemostasis and Thrombosis Task. Guidelines on the prevention, investigation and management of thrombosis associated with pregnancy. J. Clin Pathol, 1993, 46, 489-496

2) Toglia MR, Weg JG. Venous thromboembolism during pregnancy. New Engl. J. Med., 1996, 335, 108-114

3) Royal College of General Practitioners. Oral contraception and thromboembolism disease. JR Coll Gen Pract, 1987, 13, 267-271

4) Babour LA, Pickard J. Controversies in thromboembolic disease during pregnancy. A critical review. Obstet. Gynecol., 1995, 86, 4, 621-633