Indications et résultats de la prise en charge classique des tumeurs ovariennes" borderline "

Jacques SALVAT

Dès 1963 la FIGO a individualisé parmi les tumeurs malignes de l’ovaire (TMO), des tumeurs de l’ovaire à bas potentiel évolutif (TOLM). En 1973 l’OMS  a remplacé le terme TOLM par l’appellation tumeur borderline (TBL) (1). La différence des résultats entre traitement radical et conservateur a été signalée dès 1989. A propos de 78 TBL, la survie à 10 ans était de 81% pour l’intervention radicale, au lieu de 52 % après chirurgie conservatrice . Le traitement conservateur était admis avec de strictes restrictions pour les patientes ayant un désir d’enfant. Nous avons analysé plusieurs séries dans la littérature (Tableau I) . Le nombre de cas rapportés dépassait rarement une centaine par publication, à l’exception de quatre études (Aure (2), Mosgard (3), Tamakoshi(4), Lin(5)). Après un rappel des définitions et des problèmes rencontrés dans les TBL, notre but a été d’inventorier les indications et les résultats de la prise en charge classique des TBL.

Les tumeurs borderline (TBL) sont des tumeurs malignes de l’ovaire sans invasion stromale. Certains auteurs les confondent à tort avec des tumeurs ovariennes invasives (TMO). Les TBL ont parfois des caractères architecturaux et cytologiques incomplets des TMO. La survie à 10 ans dépasse 75%. Les psammocarcinosarcomes à bas potentiel évolutif sont parfois rattachés aux TBL.

Deux hypothèses sont proposées. La TBL et la TMO sont deux lésions différentes ou la TBL est une lésion " précurseur " de la TMO.

L’hérédité dans les deux lésions ne serait pas superposable. La biologie moléculaire différencierait deux types de tumeurs (1). En raison d’un nombre important de paramètres différents (Tableau II), il s’agirait de deux types de lésions différentes. Alors que les TBL seraient la conséquence de facteurs hormonaux, les TMO seraient le plus souvent la conséquence d’une mutation génique.

Les facteurs de risques héréditaires au premier degré et les facteurs de carcinogénèse seraient identiques dans les TBL et dans les TMO . Une récidive controlatérale après traitement conservateur d’une TMO a été un cancer de type TBL. Il y aurait des similitudes dans les mutations des TBL et des TMO (Tableau III). La TBL serait une lésion " précurseur " de la TMO.

Le jeune âge est un facteur reconnu de risque de TBL. Pour l’ensemble des tumeurs ovariennes les TBL sont rares. Chez l’adolescente, il y a 30 % de TBL pour 6 à 10% de TMO. Chez les femmes de moins de 40 ans, 50% des tumeurs ovariennes seraient des TBL (n=92) (Registre du Massaschussetts Hospital 1990-1996 (5). L’âge moyen est de 40,2 ans, 10 à 20 ans plus tôt que les TMO. Les TBL représenteraient de 4% (des 1344 cancers ovariens du registre des West Midlands 1985-87) à 30% de l’ensemble des TMO.

Un stade de début est habituel lors de la découverte d’une TBL. La plupart des patientes ont des stades Ia (exemple 81 % pour 48 TBL).Ceci a été observé par de nombreux auteurs (7,8 ).

Le tableau IV montre que les stades de début sont fréquents pour les TBL (c’est l’inverse pour les TMO).

L’incidence des TBL a été en augmentation de 1970 à 1990 en Norvège. Elle aurait doublé en Israel ( entre 1985-1989 et 1990-1993). Quelle est la cause de cette augmentation ? S’agit-il des effets d’un meilleur dépistage par utilisation plus fréquente de l’échographie vaginale (par exemple chez les femmes infertiles) ? S’agit-il de l’effet des traitements inducteurs ? Les hormones inducteurs d’ovulation ont un rôle discuté. Certains auteurs pensent qu’elles ont un rôle favorisant. La responsabilité des hormones stimulantes a été évoquée dans une étude cas-témoins de 93 patientes stimulées porteuses d’un cancer borderline contre 234 témoins : 4,3% versus 0 pour les contrôles (p<0,004) (9). D’autres auteurs pensent qu’il n’y aurait pas d’augmentation du risque par les traitements inducteurs (3). La fréquence des TBL serait augmentée chez les nullipares infertiles (6 ). Chez les femmes fertiles il n’y a pas de différence entre la fréquence des TBL chez les nullipares et les multipares (3). Chez les nullipares sans traitement inducteur, le risque de TBL est spontanément 2 fois plus élevé chez les infertiles que chez les fertiles. Enfin le rôle néfaste des psychotropes de mécanismes dopaminergiqes utilisés en préménopause a été évoqué.

Les tumeurs annexielles sont découvertes au TV, à l’échographie ou à la coelioscopie. Les TBL seraient retrouvées dans 0 ,01% à 4% des lésions annexielles. Devant une tumeur annexielle peut-on déceler une TBL ? Le contexte d’infertilité peut y faire penser. En fait, pour certains auteurs, il n’y a aucun paramètre absolu. L’épidémiologie, l’échographie vaginale, le doppler, ou les examens biologiques (dosage du Ca 125 - 50% des cas >30UI/ml ne permettent pas de diagnostiquer avec certitude une TBL . D’autres en utilisant des critères rigoureux (échographie qui éliminait les lésions dont les parois mesuraient plus de 3 mm et les végétations endokystiques) une seule TBL a été retrouvée pour 949 masses annexielles de femmes de moins de 40 ans (1/1000). Le scanner n’est pas supérieur à l’échographie.

La résonance magnétique nucléaire (RMN) découvre parfois des végétations endokystiques, des aspects multiloculaires, avec paroi épaisse aurait une bonne concordance.La concordance a été de 75% mais n’a concerné que 8 cas. La concordance de la RMN a été dans cette étude supérieure à celle du Ca 125 qui n’était que de 50%, et supérieure à l’échographie qui était de 63%. Les 10 paramètres du Doppler analysés et retenus pour différencier les lésions seraient discriminant. Les tumeurs borderline auraient l’aspect hémodynamique (index de pulsatilité) des TMO et l’aspect des vaisseaux des tumeurs ovariennes bénignes. Le doppler serait surtout intéressant pour la surveillance. Les aspects coelioscopiques seraient trompeurs. Pour Blanc, 1,47% des kystes ovariens coelioscopés étaient des lésions malignes " surprises " soit 78 TMO dont 60 TBL pour 5307 coelioscopies (soit 1,1%de TBL). Dans une autre publication pour 292 tumeurs " bénignes ", il a été découvert 11 TBL soit 4%.

Les aspects macro- et microscopiques ont été envisagées. Les TBL ne concernent que les tumeurs séreuses et mucineuses. (Les tumeurs à faible potentiel de malignité endométrioïde, urothéliales (brenneriennes) et à cellules claires ont des aspects morphologiques inquiètants mais n’ont pas de caractère malin dans leur évolution. Elles sont considérés comme bénignes par de nombreux auteurs).

Les stades de début sont plus fréquents dans les TBL que dans les TMO (Tableau IV).

Kehoe rapporte 54 cas qui étaient des stades I et II (10). La TBL serait plus souvent unilatérale (60-70% ) que bilatérale. Les implants péritonéaux sont plus souvent plurifocaux (avec différents marquages en immunohistochimie). Parfois, il y a atteinte péritonéale exclusive sans atteinte des ovaires. L’envahissement épiploïque est possible. Enfin l’ascite mucineuse n’a pas toujours pour origine une tumeur ovarienne mucineuse. (Elle peut correspondre à une adénomucinose disséminée ou à un carcinomatose mucineuse toutes deux d’origine gastro-intestinale).

Les aspects sont séreux, ou mucineux avec deux sous-types intestinal (85%) et endocervical (15%). La tumeur mucineuse borderline ovarienne primitive avec ascite secondaire devrait être individualisée et désignée sous le nom de tumeur ovarienne mucineuse avec prolifération atypique. Cette lésion serait d’excellent pronostic.

Par définition , dans les TBL, il y a absence d’invasion stromale. L’examen extemporané est difficile avec souvent des faux négatifs. Les implants péritonéaux surviennent dans 35 % des cas. Les implants péritonéaux sont associés invasifs (25%), atypiques (75%) ou bénins (40%). L’atypie cellulaire est sans conséquence. La présence de microfoyers invasifs n’aggrave pas le pronostic. Les TBL sont habituellement de bas grade. Le microcarcinome papillaire comporte des implants péritonéaux . Les biopsies multiples précisent le stade.

Le pronostic global est excellent (1). Les TBL ont un meilleur pronostic que les TMO (6). Le jeune âge est un facteur pronostique favorable. Il n’y a pas eu d’influence péjorative des lésions exophytiques sur la survenue d’implants péritonéaux ultérieurs. La microinvasion stromale, ou l’atteinte d’un ganglion n’ont pas influencé les récidives

L’influence néfaste des implants péritonéaux invasifs et du stade avancé(7,8), des reliquats post-chirurgicaux (4) est admise par tous les auteurs. Parmi les facteurs histologiques défavorables, on retient un index mitotique bas. Le type histologique mucineux serait plus défavorable que le type séreux dans stades II et III (4) ? Un autre auteur conteste ce fait. Parmi les facteurs liés à la biologie moléculaire  l’aneuploïdie serait un facteur péjoratif (1) . D’autres paramètres ne sont pas décisifs :cerb2; bcl2, p 53, heat shock protein.

Il a été analysé et revu par Trope(1).

Le traitement chirurgical des tumeurs borderline est le seul traitement d’efficacité démontrée (1).

a) stadage chirurgical (5)

Devant une tumeur de stade supérieur à T1a, il doit être complet . Il comporte une cytologie péritonéale, des biopsies péritonéales, pelviennes et abdominales, une omentectomie, un curage rétropéritonéal pelvien et lombo-aortico-cave. Il est en pratique souvent incomplet (5). Les TBL sont le plus souvent prises en charge par les gynéco-obstétriciens (78% des cas). En reprenant 255 cas de TBL, le stadage n’était correct que pour 12% des cas. Selon les différents spécialistes, le stadage est plus ou moins bien réalisé : 50% des stadages sont correctement effectués par les gynécologues oncologues, 9% par les gynécologues obstétriciens, 0% par les chirurgiens généraux (Lin 1999). Le stade a été aggravé par le restadage complet dans 47% des cas . Dans 41% des cas " restadés ", il s’agissait d’une lésion extra-pelvienne méconnue.

b) l’exérèse :

1. radicale :

Elle a pour but d’éviter la récidive loco-régionale de la maladie. L’exérèse radicale est la même que pour le traitement des TMO. Classiquement l’intervention doit comporter une annexectomie bilatérale, une hystérectomie, une exérèse du péritoine au contact des lésions, une appendicectomie, un curage cellulo-ganglionnaire pelvien et latéro-aortico-cave, une omentectomie, des biopsies péritonéales multiples.

2. conservatrice :

L’exérèse conservatrice peut comporter une annexectomie unilatérale, une biopsie controlatérale au moindre doute, une omentectomie et un curage homolatéral ou à la demande.

3. ultra-conservatrice :

Elle sera discutée. Elle comporte une kystectomie simple, une ovariectomie simple. Elle pourrait être suivie d’un geste radical dès l’obtention de l’enfant souhaité.

4. futuriste : La mise en réserve en position ectopique ou mieux extra-corporelle d’un fragment ovarien dont le caractère sain devrait être démontré avant conservation, et surtout avant réintroduction ou lors du prélèvement d’ovocyte ....).

2. La chimiothérapie

Elle utilise les mêmes drogues que pour les tumeurs invasives : taxol -carboplatine avec des doses adaptées à l’âge.

Un délai de réintervention de plus de 17 jours ne s’accompagnerait pas d’une aggravation du stade des TBL contrairement aux TMO. La chirurgie est le traitement de base. Le traitement chimiothérapique n’est utilisé que dans certains cas. (Dans une étude , le traitement chirurgical avait été utilisé exclusivement dans 29% des cas et le traitement combiné dans 71 % des cas pour des stades avancés).

Il est logique d’envisager une exérèse complète. L’hystérectomie abdominale avec annexectomie bilatérale est suffisante chez les femmes âgées (1). En cas de découverte d’une TBL après annexectomie bilatérale percoelioscopique, chez une femme âgée, faut-il compléter par une hystérectomie voire un bilan d’extension complet  par coelioscopie ou laparotomie ou se contenter d’une simple surveillance clinique , échographique et biologique (Ca 125) ? La tendance actuelle serait plus tôt en faveur de l’abstention et de la surveillance. Il faut discuter au cas par cas.

2. chez une femme susceptible de procréer et porteuse d’une lésion au maximum T1a:

Chez les femmes jeunes, avec désir potentiel d’enfant, un traitement conservateur est admis en cas de T1a . Le traitement classique est l’annexectomie unilatérale et stadage adapté (1).

(Les évolutions récentes sont les suivantes : une étude récente a rapporté 19 patientes de moins de 40 ans qui ont eu un traitement conservateur et 9 parmi elles ont eu plus tard des grossesses. La kystectomie a pu être effectuée en cours de grossesse avec poursuite de la grossesse et accouchement à terme. La kystectomie exposerait à 15% de récidives (1). Elle pourrait faire discuter une exérèse différée immédiatement après l’accouchement du ou des enfants souhaités).

2. La chimiothérapie

Elle a été prescrite dans les TBL par analogie aux TMO. La preuve absolue de son efficacité n’est pas faite. La chimiothérapie s’impose en cas d’implants péritonéaux invasifs, dans les stades avancés (8), dans les reliquats après chirurgie ou en cas de récidive prouvée (clinique, échographique, cytologique ou biologique (Ca 125) ou après biopsies).

La survie globale à 5 ans ou à 10 ans est habituellement excellente (1), de l’ordre de 93% de survie à 5 ans (Tableau V). La survie est mauvaise en cas de facteurs pronostiques péjoratifs (implants péritonéaux invasifs ou découverte à un stade avancé des lésions).

La comparaison des courbes est éloquente (tableau VI). Les données plus récentes vont dans le même sens : survie à 5 ans, 95% pour les TBLversus 38% pour les TMO (8).

Les récidives sont assez fréquentes en moyenne 14,3% avec des extrêmes allant de 10 à 30%. Elles seraient plus fréquentes en fonction de la gravité initiale des lésions : 3,2% après chirurgie seule, contre 14,8% après traitement combiné. Les récidives sont aggravées par les traitements a minima et 11% de récidives en cas de traitement conservateur . Les récidives se font sous forme de TMO : 30% pour Gershenson (n=73 ). Les résidus macroscopiques seraient un élémént pronostique défavorable (Gershenson). Il existe parfois des récurrences très tardives, jusqu’à 20 ans après (8).

Les décès varient respectivement de 4% à 10% à 5 et 10 ans (10).

Trope (1) a bien posé les problèmes des TBL. Il est probable qu’on ait surtraité certaines TBL limitées. Le traitement actuel doit être plus éclectique et adapté à la gravité réelle et à l’extension des lésions et à l’état des patientes. Certaines patientes à haut-risque devraient être identifiées (par exemple par leur génome). C’est chez elle que doivent porter les efforts de prévention par des examens cliniques, biologiques ou échographiques vaginaux. Le vrai problème est la définition précise des patientes à haut-risque. Un autre problème est celui de conserver la fertilité. Il faudra définir quel groupe de patientes peut bénéficier de la conservation annexielle maximale. Enfin il faudra définir les groupes de patientes pouvant bénéficier d’un traitement adjuvant. Compte-tenu de la lenteur d’évolution de ces lésions, les études démonstratives seront très longues et difficiles à mener.

255 - Lin

231 - Mosgaard

150 - Tamakoshi

117- Aure

95 - Ji

93 - Parazzini

92 - Duska

81 - Caduff

76 - Kennedy

73 - Gershenson

63 - Gubina

54 -Kuhn

54-Kehoe

65 - Seidman

60 - Nicoloso

48 - Chao

35 - Dobson

20 - Zanetta

(extrait limité à 10 références)

1. TROPE C, KAERN J, Management of borderline tumors of the ovary: state of the art.

Semin Oncol 1998 Jun;25(3):372-80

3. MOSGAARD BJ, LIDEGAARD O, KJAER SK, SCHOU G, ANDERSEN AN , Ovarian stimulation and borderline ovarian tumors: a case-control study.

Fertil Steril 1998 Dec;70(6):1049-55

4. TAMAKOSHI K, KIKKAWA F, NAKASHIMA N, TAMAKOSHI A, KAWAI M, FURUHASHI Y, HATTORI SE, KUZUYA K, ARII Y, SUGANUMA N, TOMODA Y,

Clinical behavior of borderline ovarian tumors: a study of 150 cases.J Surg Oncol 1997 Feb;64(2):147-52

5. LIN PS, GERSHENSON DM, BEVERS MW, LUCAS KR, BURKE TW, SILVA EG,

The current status of surgical staging of ovarian serous borderline tumors.

Cancer 1999 Feb 15;85(4):905-11

6. DUSKA LR, CHANG YC, FLYNN CE, CHEN AH, GOODMAN A, FULLER AF, NIKRUI N Epithelial ovarian carcinoma in the reproductive age group.

Cancer 1999 Jun 15;85(12):2623-9

7. BULLETTI C, ALBONETTI A, TALAMO T, REGGIANI LB, GIACOMUCCI E, ALFIERI S, FLAMIGNI C, Treatment strategies of the borderline ovarian tumors.

Front Biosci 1996 Dec 1;1:G12-G13

8. PARTRIDGE EE, PHILLIPS JL, MENCK HR, The National Cancer Data Base report on ovarian cancer treatment in United States hospitals.Cancer 1996 Nov 15;78(10):2236-46

9.. PARAZZINI F, NEGRI E, LA VECCHIA C, MORONI S, POLATTI A, CHIAFFARINO F, SURACE M, RICCI E Treatment for fertility and risk of ovarian tumors of borderline malignancy.

Gynecol Oncol 1998 Mar;68(3):226-8

10. KEHOE S, POWELL J Long-term follow-up of women with borderline ovarian tumors.

Int J Gynaecol Obstet 1996 May;53(2):139-43

Session : Tumeurs ovariennes à la limite de la malignité (TOLM), une entité spécifique ou une forme de passage vers le cancer ?