Depuis la première "ovariotomie" (Ephraïm Mac Dowell – Décembre 1809) des centaines de milliers de femmes ont été opérées pour tumeur de l'ovaire. Les chirurgiens n'ont pas tardé à constater que cette maladie quand elle était de nature maligne avait une évolution gravissime. Très peu de femmes guérissaient si on fait exception de celles présentant des tumeurs limitées et totalement extirpables. Mais parmi les femmes atteintes de tumeurs étendues et qu'on croyait condamnées certaines guérissaient alors même qu'elles avaient subi une opération incomplète. On a vite su, parmi les "tumeurs végétantes", faire le départ entre les tumeurs probablement bénignes et les tumeurs probablement malignes. Mais cette quête, basée sur les symptômes anatomiques macroscopiques et microscopiques butait sur un problème difficile qui est celui des "tumeurs semi-malignes" qui, pour la première fois, ont été décrites par Tailor en 1929. Ces tumeurs se définissent par une prolifération épithéliale atypique de même nature que celle qu'on observe dans les adénocarcinomes. Mais il n'y a pas d'infiltration du stroma. On a parlé longtemps de tumeurs "border-line". On aime mieux, aujourd'hui, parler de tumeurs à la limite de la malignité ou, mieux, de tumeurs à faible potentiel de malignité (low malignant potential). On en sait aujourd'hui un peu plus sur cette maladie. Mais il faut reconnaître que beaucoup d'incertitudes persistent et que, surtout, la prise en charge thérapeutique reste mal aisée.
LA TUMEUR OVARIENNE.
Les adénocarcinomes ovariens à faible potentiel de malignité (FPM) peuvent revêtir plusieurs types histologiques. Les tumeurs séreuses sont les plus fréquentes. On estime que 20 à 30% des adénocarcinomes séreux sont des tumeurs à FPM. Les tumeurs mucineuses sont moins fréquentes. Les adénocarcinomes mucineux à FPM représentent pourtant 40 à 50% des adénocarcinomes mucineux. Mais on sait que cette variété d'adénocarcinomes est moins fréquentes que la première. On peut également observer des adénocarcinomes à FPM de type endométrioïde de même que des tumeurs à cellules claires et des tumeurs breneriennes. Les adénocarcinomes séreux à FPM sont pris ici pour type de description.
Sur le plan macroscopique les adénocarcinomes séreux à FPM se présentent soit comme des tumeurs liquides soit comme des tumeurs mi-liquides mi-solides. Dans la première variété les végétations endokystiques sont éparses. Dans la seconde elles sont confluentes et occupent partiellement ou totalement une ou plusieurs des cavités kystiques qui composent la tumeur. Les végétations exokystiques sont observées dès le début de l'évolution. Ces végétations, comme dans les adénocarcinomes infiltrants, peuvent se détacher, migrer et s'implanter sur le péritoine pelvien sur l'épiploon etc… L'adénocarcinome séreux à FMP est mis en évidence au Stade I dans plus de 8 cas sur 10. Et il est unilatéral dans 50 à 70% des cas.
Sur le plan microscopique l'épithélium qui recouvre les végétations endo et/ou exokystiques est pluristratifié. Les cellules qui le composent ont une activité mitotique élevée et elles sont des cellules atypiques (caractéristiques morphologiques du noyau). La pluristratification, toutefois, est limitée (au-delà de 3 couches on n'a plus le droit de porter le diagnostic d'adénocarcinome à FPM). Il n'y a, d'un autre côté, pas d'infiltration du stroma.
L'absence d'infiltration du stroma est le critère le plus difficile à évaluer. Il faut, en premier lieu, disposer de la totalité de la pièce opératoire et faire sur elle des prélèvements multiples pour être sûr que le stroma, intact en certains points, n'est pas infiltré en d'autres points. Il existe, d'un autre côté, de fausses images d'infiltration du stroma liées à une invagination des papilles tumorales à l'intérieur du conjonctif. Se pose par ailleurs la question des réactions stromales "pré-invasives" et des micro-invasions.
La réaction desmoplasique peut être tenue pour un symptôme d'agressivité plus grande. Il s'agit d'une transformation hyaline du stroma sub-épithélial (dépôt d'une substance anhiste aux caractéristiques tinctoriales spécifiques dans la couche sub-épithéliale du stroma). On peut observer également une réaction inflammatoire à laquelle on attribue la même signification.
Le phénomène de la micro-invasion se définit comme dans toutes les tumeurs solides par un "effilochage" de la membrane basale et une pénétration ponctuelle des cellules à l'intérieur du stroma conjonctif. Elle est particulièrement difficile à affirmer ou infirmer dans les adénocarcinomes à FPM de l'ovaire dont l'architecture est naturellement extrêmement complexe.
LES IMPLANTS
Les adénocarcinomes à FPM sont, comme on l'a dit plus haut, associés dans 20% des cas en moyenne à des implants péritonéaux. On peut également trouver dans 15% des cas en moyenne des inclusions ganglionnaires lymphatiques. La signification de ce phénomène de migration n'est pas toujours facile à définir.
Les implants péritonéaux et/ou ganglionnaires peuvent être des implants "inactifs". On trouve dans une situation inhabituelle des foyers d'un tissu de type mullerien au niveau duquel l'activité mitotique est faible et les atypies inexistantes. Il s'agit de simples phénomènes de métaplasie de la séreuse péritonéale (dont on rappelle qu'elle dérive, comme l'appareil de Muller, du coelome primitif) ou d'implants du même tissu de nature mullerienne à l'intérieur des ganglions lymphatiques.
La deuxième variété d'implants peut, à priori, être considérée comme "métastatique". On trouve en effet à leur niveau la même hyperpactivité épithéliale avec les mêmes atypies qui caractérisent la tumeur à FPM dont la patiente est porteuse. Cette activité, comme au niveau de la tumeur ovarienne, est limitée. Et il n'y a pas d'infiltration du stroma. La question ne peut jamais être résolue de savoir si les implants en question correspondent à des métastases ou s'ils correspondent à la dégénérescence simultanée de foyers résiduels inactifs.
Quand une réaction desmoplasique et/ou inflammatoire est visible au niveau de la base d'implantation des implants la question est posée d'une agressivité plus grande de la maladie, même si au niveau de la lésion ovarienne les symptômes anatomiques sont plutôt rassurants.
La dernière situation est celle où sont mis en évidence, au niveau des implants, des symptômes indiscutables d'invasion du stroma sous jacent. La question se pose de savoir si ces implants correspondent à une autre maladie ou représentent les métastases d'une maladie qu'on n'a pas su reconnaître au niveau de la tumeur ovarienne considérée à tort comme une tumeur à FPM.Cette question théorique ne peut jamais être résolue. Sur le plan pratique on doit considérer que la patiente, bien qu'atteinte d'une tumeur ovarienne à FPM, doit être traitée comme une patiente atteinte d'un cancer invasif.
En fait la valeur pronostique des implants invasifs est diversement appréciée dans la littérature. Dans une première série d'études (Russell, Mac Caughey, Bell et Scully) les implants invasifs ont une signification pronostique péjorative très forte : le taux des guérisons passe de 89% à 35%. Dans une deuxième série d'études (Kliman, Michael & Roh, Gershenson) la valeur pronostique des implants invasifs est nulle : 90% de guérison contre 86%. Dans la première série d'étude la fréquence cumulée des implants invasifs est de 19% (17/86). Dans la deuxième série d'études elle est de 30% (22/73). On en déduit que plus la prévalence des implants invasifs est faible et plus leur valeur pronostique péjorative est grande. C'est une autre façon de dire que seuls les implants invasifs véritables ont une signification pronostique péjorative… et que le diagnostic est extrêmement difficile.
Les méthodes modernes d'analyse histologique, il faut bien le reconnaître, n'ont pas révolutionné la question. Les colorations histo-chimiques permettent de mieux évaluer la membrane basale (laminine, collagénase IV). L'évaluation de la ploïdie par cytométrie de flux permet de mieux apprécier le nombre relatif de mitoses anaploÏdes. L'évaluation des taux de phase S permet enfin, pour les tumeurs diploïdes, de mieux évaluer l'activité mitotique. Mais aucun de ces examens n'autorise jamais, en lui-même, à trancher.
Au total bien qu'il soit difficile d'être affirmatif on peut dire qu'il existe deux types d'adénocarcinome à FPM de l'ovaire. Dans le premier type les chances de guérison sont de 100% y compris dans les formes avec implants péritonéaux et/ou ganglionnaires. Dans la deuxième forme où existent des implants péritonéaux et/ou ganglionnaires et où ces implants sont de nature invasive (20% des formes avec implants) le pronostic est très péjoratif (30% de guérison en moyenne).
L'estimation faite dans le paragraphe précédent conduit à conclure que la mortalité par cancer, chez les femmes atteintes de tumeur de l'ovaire à FPM, est de l'ordre de 1 à 2% (70 % de 20% de 20%). Or la littérature montre que la mortalité est deux à trois fois plus élevée. Dans la compilation faite par Kurman et Trimble en 1993 on compte pour 953 patientes 46 morts. On ne connaît pas la cause de ces morts dans 18 cas. Pour les 28 autres cas on compte 20 morts liées aux complications mécaniques de la prolifération tumorale (occlusion intestinale) et 12 morts liées aux traitements adjuvants (chimiothérapie 9 cas, radiothérapie 3 cas). Ces chiffres doivent être gardés en mémoire quand se pose la question de l'indication thérapeutique. S'agissant des considérations sur le potentiel évolutif des tumeurs de l'ovaire à FPM on retient que 8 femmes seulement sont mortes par cancer soit un peu moins de 1%. C'était ce qu'il fallait démontrer.
PARTICULARITÉ DES TUMEURS MUCINEUSES
Les adénocarcinomes ovariens de type mucineux sont moins fréquents que les adénocarcinomes de type séreux. Cette assertion reste vraie pour les adénocarcinomes à FPM. Mais la variété à FPM étant, dans l'histotype mucineux, beaucoup plus fréquente que dans l'histotype séreux on est souvent confronté à cette situation. Deux entités existent qu'il n'est pas indifférent de distinguer : adénocarcinome mucineux de type intestinal et adénocarcinome de type mullérien.
Les adénocarcinomes de type intestinal sont les plus nombreux (85% des cas). Ils se caractérisent par les détails morphologiques de la cellule épithéliale atypique. Les figures de cellules "en bague à chatons" sont fréquentes (mucus de type intestinal refoulant en périphérie le noyau de la cellule). La tumeur est en général volumineuse (le diamètre moyen se situe autour de 20 cm). La lésion est toujours multicloisonnée et revêt généralement le type mi-solide mi-kystique. Il est fréquent que s'associe à la prolifération ovarienne un mucocèle appendiculaire. L'évolution se fait comme celle des adénocarcinomes séreux à FPM. Cette évolution peut aboutir à la constitution d'une ascite gélatineuse (pseudo-mixome péritonéal). Bien que les implants qui produisent l'épanchement gélatineux soient de nature purement border-line cette ascite gélatineuse est incurable. Le taux des survies à 5 ans. Mais aucune guérison définitive n'a jamais pu être obtenue.
Les adénocarcinomes mucineux de type mullerien sont moins fréquents (15% des cas). Ils s'observent chez des femmes plus jeunes (moyenne d'âge 35 ans versus 40 ans). Ils sont en général moins volumineux (diamètre moyen autour de 10 cm). Les caractéristiques histologiques sont souvent inquiétantes : stratification très marquée, atypies nucléaires parfois très prononcées et stroma réaction constante. Malgré ces caractéristiques histologiques inquiétantes l'adénocarcinome de type mullerien à FPM a un pronostic très favorable.
HISTOIRE NATURELLE DES ADENOCARCINOMES OVARIENS A FPM
Les données épidémiologiques concernant l'adénocarcinome ovarien incriminent deux facteurs : l'hérédité et l'infertilité. On connaît mieux aujourd'hui le mécanisme d'intervention de ces deux facteurs épidémiologiques.
Les formes héréditaires du cancer de l'ovaire ne représentent que 3% de l'ensemble des cas. Le syndrome du cancer familial isolé est le plus rare. Les syndromes associant dans la même famille cancer du sein et cancer de l'ovaire sont plus nombreux. Ce dernier syndrome est lié à un réarrangement génique localisé sur le chromosome 17 dans une zone qu'on a baptisé BRCA1 et au niveau de laquelle on a pu séquencer et cloner un gêne qui s'est révélé être un activateur de la transcription et qui intervient en tant que tel dans la régulation de la mitose normale. La mutation de ce gène prédispose au cancer du sein et au cancer de l'ovaire. On a identifié ensuite un deuxième gène (BRCA2) localisé sur le chromosome 13. La pénétrance de ce gène semble plus faible que celle du BRCA1. De ce point de vue les estimations qu'on a pu faire dans les dernières années sont moins alarmantes que celles prévues. Le risque cumulatif de développer un cancer de l'ovaire n'est pas, chez les femmes porteuses d'une mutation génique, de 100%. Il se situe autour de 60 à 70%. D'un autre côté, on a découvert que dans les formes dites sporadiques du cancer de l'ovaire, les mutations du gène BRCA1 ou du gène BRCA2 sont fréquentes. Le problème, en fait, en est aujourd'hui au tout début de son décryptage.
La relation entre infertilité et cancer de l'ovaire a fait beaucoup parler d'elle quand est parue la méta-analyse de Whittemore qui accusait certains traitements (citrate de clomifène) de favoriser l'apparition du cancer de l'ovaire. Les études parues depuis tendent à innocenter les traitements et à accuser plutôt l'infertilité elle-même. On sait depuis fort longtemps que l'infertilité est, en elle même, un facteur de risque. Une étude préliminaire faite par une équipe londonienne (José J. Nieto – meeting of the International Gynecologic Cancer Society – Rome Septembre 1999) semble montrer que les sœurs et les mères des femmes infertiles ont un risque de cancer de l'ovaire multiplié par 4. Ce fait suggère une origine génétique commune et, en tous cas, éclaire d'une lumière nouvelle les connaissances portant sur les deux grands facteurs de risque.
Pour ce qui concerne les adénocarcinomes à FPM l'histoire naturelle apparaît différente. C'est ce qu'a établi Gotlieb de Tel Aviv à partir d'une étude portant sur 105 femmes juives ashkenases atteintes d'adénocarcinome ovarien. On sait que 2% des juives (et des juifs) ashkenases portent une mutation de BRCA1 (185 del AG) ou une mutation du gène BRCA2 (6174 del T). On sait aussi que 20 à 60% des juives ashkenases atteintes de cancer de l'ovaire portent cette même mutation qu'elles appartiennent ou non à une famille à risque. Parmi les 105 sujets étudiés par Gotlieb 59 étaient atteintes d'un adénocarcinome infiltrant et 46 étaient atteintes d'un adénocarcinome à FPM. Parmi les premières on a trouvé l'une ou l'autre des mutations dans 32% des cas alors que parmi les secondes on ne les a trouvées que dans 2% des cas. Cette étude corroborée par des études plus parcellaires démontre d'une façon évidente que l'histoire naturelle des adénocarcinomes à FPM est différente de celle des adénocarcinomes
infiltrants.
DÉDUCTIONS POUR LE TRAITEMENT
Les données anatomo-cliniques anciennes permettaient de le supposer. La biologie moléculaire le confirme. Les adénocarcinomes à FPM n'ont qu'une parenté d'apparence avec les adénocarcinomes infiltrants. Etant de nature différente ils doivent être traités différemment.
La compilation des données de la littérature montre que les femmes atteintes d'un adénocarcinome à FPM meurent plus souvent du traitement que de la maladie elle-même. C'est une autre raison pour ne pas appliquer aux adénocarcinomes à FPM les règles qui sont admises pour le traitement des adénocarcinomes infiltrants.
Dans les adénocarcinomes à FPM au Stade IA (50 à 80% des stades I qui représentent eux-mêmes 80% de l'ensemble) l'éxérèse unilatérale est possible. Dans les formes étendues il faut évidemment procéder à la cytoréduction la plus complète possible. Mais le recours à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie adjuvante n'ont que des inconvénients. La revue de la littérature (tableau I) montre qu'en l'absence de traitement adjuvant la mortalité est inférieure à 2%. Qu'il s'agisse de formes limitées ou de formes étendues rien ne s'oppose à ce que la chirurgie soit faite par coelioscopie.
Pour pouvoir adopter une stratégie mini-agressive et conservatrice il faut évidemment être sûr du diagnostic ce qui suppose que le chirurgien et le pathologiste soient compétents. C'est au chirurgien que revient d'examiner complètement la séreuse péritonéale pelvienne et abdominale (de ce point de vue là l'avantage de la laparoscopie est évident). C'est à lui aussi que revient de faire l'omentectomie, les biopsies multiples et, éventuellement, les adénectomies qui s'imposent pour vérifier l'absence d'implants invasifs. Le rôle du pathologiste est au moins aussi important et sa qualité première (mais c'est une qualité mieux partagé dans le monde des biologistes que dans l'univers des chirurgiens) est de connaître ses limites et de savoir en appeler à un "deuxième regard".
TABLEAU I
ADENOCARCINOMES A FPM DES STADES II & III
REVUE DE LA LITTERATURE
