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Titre: Epidémiologie et génétique des malformations digestives
Année: 1997
Auteurs: - Stoppa-Lyonnet D.
Spécialité: Médecine foetale
Theme: Malformations fœtales

pathologie intestinale à révélation anténatale : du diagnostic à la prise en charge nutritionnelle épidémiologie et génétique des malformations digestives

S. LYONNET, C. NIHOUL-FÉKÉTÉ, M.L. BRIARD et l’ASSOCIATION FRANCAISE POUR LE DÉPISTAGE

ET LA PRÉVENTION DES HANDICAPS DE L’ENFANT* * Institut Curie, Unité de Génétique-Oncologique, Paris.

 

FRÉQUENCE

La fréquence à la naissance des malformations digestives qu’elles soient isolées ou associées à d’autres malformations peut être évaluée de l’ordre de 1 ‰. Dans les différentes statistiques françaises publiées, dont certaines étaient rétrospectives et d’autres prospectives, les fréquences sont deux fois supérieures mais incluent les anomalies de la paroi abdominale (notamment les omphalocèles) et du diaphragme. Cependant, dans la série de Goujard et coll (1983), une fréquence réelle des malformations digestives a été calculée à 0,96 ‰.

Il convient de remarquer que ces fréquences sont sous-évaluées au regard du diagnostic prénatal car les anomalies chromosomiques dont certaines, notamment la trisomie 21, peuvent comporter des anomalies digestives, sont toujours comptabilisées à part ce qui diminue la fréquence réelle des anomalies digestives si l’on ne tient pas compte de l’étiologie.

Une estimation de la fréquence de certaines anomalies digestives peut être faite, elle aussi est sous-évaluée pour les mêmes raisons (tableau I) :

— personnellement, nous avons recueilli les données d’un certain nombre de maternités tant parisiennes que provinciales pour les périodes comprises entre 1956 et 1976 ; nous avions pour but de disposer d’une fréquence des malformations pour lesquelles nous avions entrepris une enquête génétique et épidémiologique : atrésie de l’œsophage (0,20 ‰), malformations ano-rectales (0,30 ‰), atrésie du grêle (0,12 ‰), maladie de Hirschsprung (0,09 ‰) ; pour cette dernière malformation, la fréquence est sous-estimée car le diagnostic est loin d’être porté à la naissance et dans la littérature, elle est estimée à 0,2 ‰ (1 p 5 000) ;

 

— à partir des données de J. Goujard concernant 95 % des naissances dans les maternités parisiennes (tant publiques que privées) entre 1978 et 1982, les fréquences des atrésies de l’œsophage (0,18 ‰), des malformations ano-rectales (0,23 ‰), des atrésies intestinales (0,25 ‰), des autres malformations digestives (0,30 ‰) ont été estimées ;

— si l’on compare les données françaises à celles de la littérature étrangère, il apparaît que la fréquence de l’atrésie de l’œsophage (0,13 à 0,38 ‰) est plus élevée que celle observée en France (0,20 et 0,18).

Soulignons pour conclure que la fréquence des malformations digestives (1 ‰) est sous- évaluée car elle ne tient pas compte des anomalies chromosomiques.

DONNÉES éPIDéMIOLOGIQUES

Elles concernent quatre malformations digestives pour lesquelles une enquête a été faite par notre groupe. L’échantillon est donné au tableau II. Précisons que ces Études ne concernent que les enfants nés vivants et pris en charge dans les services de chirurgie.

Les atrésies de l’œsophage, les malformations ano-rectales et surtout la maladie de Hirschsprung sont plus fréquentes chez les garçons. Il n’y a pas d’influence du rang de naissance et de l’âge maternel, mais l’âge paternel est plus élevé pour les malformations ano-rectales et la maladie de Hirschsprung. Enfin, le poids de naissance est significativement abaissé, sauf pour la maladie de Hirschsprung.

LES MALFORMATIONS ASSOCIÉES

Signalons d’emblée que les anomalies chromosomiques sont loin d’être exceptionnelles, notamment la trisomie 21 dont la fréquence est comparable pour les atrésies de l’œsophage (2,3 %), les malformations ano-rectales (2,0 %) et la maladie de Hirschsprung (1,1 %) dans notre échantillon. La fréquence des trisomies 21 est nettement plus élevée pour N. Philip sur un échantillon de malformations ano-rectales un peu différente par son origine (Centre de Génétique Médicale de Marseille) puisqu’elle est de 5,3 % (6/114) et celle de l’ensemble des anomalies chromosomiques de 9,6 % (11/114).

La fréquence des malformations associées (anomalies chromosomiques exclues) est très élevée pour les atrésies de l’œsophage (35,8 % : 214/598) et les malformations ano-rectales (42,3 % : 267/631) et beaucoup moins pour l’atrésie du grêle (3,6 % : 4/108) et la maladie de Hirschsprung (5,3 % : 14/265).

Rappelons en outre qu’atrésie de l’œsophage et malformation ano-rectale sont fréquemment associées : 7,2 % de malformations ano-rectales dans l’échantillon des atrésies de

l’œsophage et 5,2 % d’atrésies de l’œsophage dans celui des malformations ano-rectales.

Il convient de souligner que les enfants ayant une malformation ano-rectale sont plus souvent polymalformés que ceux ayant une atrésie de l’œsophage puisque l’on trouve parmi les enfants ayant d’autres malformations respectivement 58,4 % (156/267) et 36 % (77/214) ayant deux malformations ou plus associées.

ÉTUDE FAMILIALE

Nous rapportons ici notre expérience personnelle sur quatre malformations à partir de données familiales recueillies à partir d’enquêtes. Pour les autres malformations digestives, beaucoup plus rares lorsqu’elles sont isolées, elles sont exceptionnellement familiales ; lorsqu’elles sont associées, il convient de s’attacher à reconnaître une entité héréditaire ou non.

D’emblée, nous avons exclu les anomalies chromosomiques. Lorsque la malformation considérée est fréquente et/ou rarement associée à d’autres malformations, il est relativement facile d’obtenir un échantillon homogène pour l’étude familiale, ce qui a été fait pour l’atrésie du grê1e et la maladie de Hirschsprung. Si celle-ci est souvent associée à d’autres malformations comme cela est le cas pour les atrésies de l’œsophage et les malformations ano-rectales, l’étude est beaucoup plus délicate.

Atrésies de l’œsophage et malformations ano-rectales

Dans un premier temps, l’analyse familiale a été faite sur l’ensemble des proposants non porteurs d’anomalies chromosomiques, sans tenir compte de ceux pouvant avoir un syndrome identifié :

— la proportion des familles avec deux cas est faible : atrésie de l’œsophage : 1,5 % (5/325) malformation ano-rectale : 2,8 % (10/363) ;

— la fréquence chez les germains d’une malformation comparable également : atrésie de l’œsophage : 1,2 % (7/610) malformation ano-rectale : 0,9 % (6/679) ;

— aucun parent n’était porteur d’atrésie de l’œsophage, mais dans trois familles, un des parents d’enfant porteur de malformation ano-rectale avait la même malformation : 0,8 % des familles (3/363). Or il existe des formes dominantes autosomiques de malformation ano-rectale isolée et il convient de souligner qu’il y avait, dans l’échantillon de malformations ano-rectales, une augmentation de l’âge paternel moyen ce qui évoque une mutation dominante. Il convient également de souligner qu’il a été décrit plusieurs syndromes malformatifs dominants avec malformation ano-rectale.

Dans un second temps, nous avons repris l’analyse en excluant les syndromes identifiés, les anomalies de la régression caudale et les associations VACTERL, apparemment non héréditaires :

— chez les germains des atrésies de l’œsophage, la fréquence est beaucoup plus élevée quand le proposant a une forme associée à d’autres malformations : 3,5 % contre 0,3 % pour les formes isolées, ce qui évoque la possibilité de syndromes non encore identifiés ou non reconnus pouvant se transmettre selon le modèle récessif autosomique ;

— en revanche, la fréquence est comparable chez les germains des malformations ano-rectales (0,7 % pour les formes associées contre 0,8 % pour les formes isolées).

Pour le conseil génétique, il est donc impératif :

— d’éliminer une anomalie chromosomique notamment pour les polymalformations ;

— d’analyser soigneusement l’ensemble malformatif à la recherche d’un syndrome héréditaire dont certains sont dominants autosomiques comme le syndrome de Townes (surdité, polydactylie, malformation ano-rectale), le G syndrome (hypospadias, hypertélorisme, trouble de la déglutition, parfois fente et malformation ano-rectale) ; d’autres sont récessifs autosomiques comme le syndrome cérébro-oculo-facio-squelettique, le syndrome de Fryns, le syndrome des ptérygium multiples, le syndrome de Fraser et de Kauffman plus particulièrement pour les malformations ano-rectales et le syndrome VACTERL-hydrocéphalie notamment pour les atrésies de l’œsophage ; d’autres sont récessifs liés à l’X comme le FG syndrome (dysmorphie faciale, retard mental, anomalie des extrémités, hypotonie, malformation ano-rectale) ;

— de rechercher des associations malformatives, habituellement non génétiques comme la maladie des brides amniotiques, l’anomalie de la régression caudale, l’association VACTERL (Vertèbre, Anus, Cœur, Trachée, Œsophage, Rein et Radius, Limbs) pour laquelle le diagnostic peut être retenu quand au moins trois malformations sont présentes, à condition d’avoir éliminé les syndromes notamment héréditaires pouvant comporter certaines de ces malformations et de ne pas oublier que la présence d’une hydrocéphalie doit évoquer une entité récessive autosomique.

Atrésies du grêle

L’atrésie du grêle est de facon non exceptionnelle associée à une mucoviscidose. Sur les 117 proposants, 9 (7,7 %) étaient atteints de cette affection récessive autosomique. L’enquête est entièrement négative dans les familles des 108 autres proposants puisqu’aucun apparenté n’était atteint. Cependant, il convient de souligner que dans la forme particulière «Apple Peel syndrome», une transmission récessive autosomique a été évoquée (aucun de nos proposants n’avait de germains atteints).

Maladie de Hirschsprung

Rappelons qu’elle est trois fois plus fréquente chez le garcon que chez la fille et qu’il existe 80 % de formes courtes (rectale ou recto-sigmoldienne) et 20 % de formes longues ; le taux de masculinité est moins élevé :

— dans les formes longues (0,588 contre 0,768) ;

— dans les formes familiales (0,606 contre 0,746).

Les cas familiaux sont loin d’être exceptionnels ; dans notre série, 12,5 % des proposants (33/265) avaient un apparenté atteint. Cela est d’autant plus vrai que :

— le proposant est une fille (18,1 % contre 10,4 % si c’est un garçon) ;

— le proposant a une forme longue (25,5 % contre 8,7 % pour les formes courtes).

Dans presqu’une famille sur dix : 9,4 % (24/256), il y avait au moins deux sujets atteints, le plus souvent des germains (20 familles), parfois un parent (1 famille), ou un apparenté plus éloigné (4 familles dont une avec trois germains atteints). La fréquence chez les germains dépend du sexe du proposant et de la longueur de l’atteinte : elle est la plus élevée chez les germains des filles ayant une forme longue et la plus faible chez les germains des garçons ayant une forme courte ; les données que nous avons observées sont comparables à celles de la littérature.

Il convient en outre de préciser que globalement les frères sont un peu plus souvent atteints que les sœurs notamment ceux des proposants du sexe masculin ayant une forme courte (4,1 % de frères atteints contre 2,0 % de sœurs) et qu’il existe une variabilité intrafamiliale de l’atteinte dans les fratries avec deux enfants atteints.

Sur le plan génétique, une hérédité multifactorielle peut être évoquée et l’on a récemment identifié des mutations du gène RET dans des cas familiaux (50 %) et sporadiques (15-20 %) de la maladie.

Les couples ayant déjà eu un enfant atteint doivent être informés qu’ils peuvent avoir un enfant atteint et doivent bénéficier d’un conseil génétique. L’évaluation du risque de récurrence doit tenir compte du sexe du premier enfant atteint et de l’étude de la zone aganglionnaire. Il n’existe aucune possibilité de diagnostic prénatal même pour les formes étendues sauf en cas d’occlusion anténatale (exceptionnelle).

DIAGNOSTIC PRÉNATAL ET MALFORMATIONS DIGESTIVES : DONNÉES NATIONALES

Grâce au registre national des signes d’appel des anomalies chromosomiques de l’Association Française pour le Dépistage et la Prévention des Handicaps de l’Enfant, il est possible de disposer d’informations très intéressantes.

Les malformations digestives

Sur 2 050 diagnostics prénatals de malformations, 197 (9,6 %) concernaient des malformations digestives : 140 (6,8 %) étaient isolées et 57 (2,8 %) associées à d’autres malformations non digestives ; les ascites isolées (anasarques fœtoplacentaires exclues) ont été comptabilisées à part : 65 (3,2 %) dont 23 (1,1 %) associées à d’autres malformations.

Il est souvent difficile à partir des informations données de porter un diagnostic exact de la malformation en cause. Nous avons retenu cinq catégories :

— atrésie de l’œsophage ou estomac non vu ou petit (souvent il ne s’agissait que de suspicion d’atrésie) ;

— sténose duodénale ou estomac dilaté ;

— dilatation digestive, obstruction ou sténose intestinale, occlusion ;

— péritonite ou ileus méconial ;

— divers.

La répartition des différentes catégories, associées ou non à d’autres malformations, figure sur le tableau III. Les sténoses duodénales (2 sur 5) et les atrésies de l’œsophage

(1 sur 4) sont les plus fréquemment observées.

L’hydramnios est noté plus d’une fois sur deux : il existe 3 fois sur 4 associé à une atrésie de l’œsophage, et près de 3 fois sur 5 à une sténose duodénale ; il est beaucoup plus rare pour les pathologies digestives. Il n’apparaît pas plus fréquent quand une autre pathologie existe.

La fréquence des anomalies chromosomiques

La fréquence des anomalies chromosomiques est élevée :

21,3 % ; elle est de 15,7 % lorsque la malformation digestive est isolée et de 35,1 % si elle est associée à d’autres malformations. Globalement, elles sont aussi fréquentes pour les atrésies de l’œsophage (27,8 %) que pour les sténoses duodénales (28,8 %) ; cependant, il faut noter que la fréquence est plus élevée lorsque l’atrésie de l’œsophage est associée à d’autres malformations (respectivement 40,0 % contre 17,2 %) mais qu’elle est comparable pour la sténose duodénale (33,3 % contre 27,3 %).

Pour les autres malformations digestives, les anomalies chromosomiques ne sont observées que lorsqu’il existe des malformations d’autres appareils. La fréquence des anomalies chromosomiques pour les ascites est faible, même si elle est associée à d’autres malformations.

Sur les 42 anomalies chromosomiques observées, 29 étaient des trisomies 21 (69,1 %), 8 des trisomies 18 (19,1 %), les autres étant 45X [1], triploldie [3], remaniement de structure [1] :

— globalement, la fréquence de la trisomie 21 est de 14,7 % alors qu’elle n’est que de 3,1 % sur l’ensemble des signes d’appel. Celle de la trisomie 18 n’est guère plus élevée que sur l’échantillon total (4,1 % contre 3,3 %) ;

— la fréquence de la trisomie 21 est de 27,5 % pour la sténose duodénale, est trois fois moins élevée pour l’atrésie de l’œsophage (9,2 %) et est comparable à celle de l’ensemble des signes d’appel pour les autres malformations digestives (3,2 %) comme d’ailleurs pour les ascites ;

— la fréquence de la trisomie 18 apparaît relativement élevée dans les atrésies de l’œsophage 11,1 % où il a été observé 6 trisomies 18 contre 5 trisomies 21.

Si l’on compare les proportions relatives des anomalies chromosomiques dans les malformations digestives à celles observées dans les malformations rénales et dans l’ensemble de l’échantillon des signes d’appel, les trisomies 21 sont deux fois et demi plus fréquentes dans les malformations digestives (69,1 % contre 26,1% et 27,3 %).

Les malformations digestives sont un excellent signe d’appel pour les anomalies chromosomiques et notamment les trisomies 21. Malheureusement, il s’agit d’un signe d’appel tardif. En effet, à peine 3 sur 10 des malformations digestives isolées sont reconnues avant 27 semaines d’aménorrhée contre plus d’1 sur 2 pour l’ensemble des malformations isolées alors qu’à peine 1 sur 15 est reconnue avant 21 SA (contre 1 sur 5). A 31 SA, 3 sur 5 ont été retrouvées (contre 3 sur 4). Si la malformation digestive est associée à d’autres malformations, le terme de découverte n’est guère plus précoce.

CONCLUSIONS

Bien que les malformations digestives ne soient pas parmi les malformations les plus fréquentes, elles apparaissent comme un excellent signe d’appel d’anomalie chromosomique, notamment de trisomie 21.

Les malformations digestives sont fréquemment associées à d’autres malformations notamment les atrésies de l’œsophage et les malformations ano-rectales, ce qui implique un bilan approfondi lors de l’échographie prénatale ou chez l’enfant né.

On ne saurait donc se passer ni du caryotype fœtal ni de l’examen soigneux du fœtus, a fortiori si le caryotype est normal, lorsque l’interruption de grossesse est faite. En effet, comme nous l’avons signalé, il existe de nombreux syndromes héréditaires qu’il faut avoir les moyens de reconnaître pour le conseil génétique ultérieur : 21,3 % d’anomalies chromosomiques signifie que 78,7 % des malformations digestives relèvent d’une autre étiologie ; si la malformation digestive est isolée, elle a peu de probabilité de se reproduire chez un autre enfant, mais lorsqu’elle survient dans un contexte de polymalformatif, cela n’est pas exclu.

BIBLIOGRAPHIE

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