Historique de la prise de conscience de la douleur chez le foetus et le nouveau ne maturation des voies de conduction de l'influx nociceptif

Annequin

La maturation des voies de la douleur chez l'enfant

Les premières terminaisons de la sensibilité périphérique apparaissent dans la région buccale dès la 8ème semaine de la vie intra utérine; le visage, les paumes des mains, les pieds vont acquérir ces terminaisons à la 11ème semaine. L'ensemble des téguments sont couverts à la 20ème semaine. A la naissance, la densité de ces récepteurs cutanés est similaire à celle de l'adulte.

Les connexions avec la substance grise médullaire se réalisent entre la 13ème et la 20ème semaine

Les voies médullaires de transmission de l'influx douloureux terminent leur myelinisation entre la 22ème et la 28ème semaine; notons que chez l'adullte la transmission de l'influx douloureux transite aussi par des fibres peu ou pas myelinisées (fibres C et A delta).

Un enregistrement electro-encephalographique reflétant une activité corticale (potentiels somesthésiques, visuels, auditifs...) structurée est possible dès la 28ème semaine. Des phases de sommeil et des réponses à divers stimuli sensoriels sont observables à cette période.

La substance P (substance algogène essentielle présente au niveau de la corne postérieure médullaire) apparait dès la douzième semaine.

La sécrétion d'opioides endogènes a été mise en évidence dès la 11ème semaine de la vie foetale mais les endorphines et les voies impliquées dans la régulation, l'inhibition médullaire des influx nociceptifs apparaissent fonctionnels au moins trois mois après la naissance.

En conclusion, l'organisation neuro-anatomique est fonctionnelle dès la 24-30ème semaine de la vie foetale pour vehiculer l'influx nociceptif de la périphérie aux structures centrales.

L'immaturité du système nerveux touche plus particulièrement les filtres inhibiteurs; tout un faisceau d'arguments suggère maintenant que la douleur serait augmentée, potentialisée par la diminution de ces contrôles segmentaires médullaires.

Les references fondamentales

Les Travaux de KJS ANAND

KJS Anand anesthésiste et réanimateur pédiatrique d’origine indienne va à la fin des années 80, publier dans les revues les plus prestigieuses une série d’articles sur la réalité de la douleur du fœtus ainsi que la quatification de la réponse au stress et à la douleur chez le nouveau-né

L’article princeps publié dans la revue la plus prestigieuse (New England Journal of Medecine) a marqué considérablement les acteurs (neonatologistes, réanimateurs, pédiatres, anesthésiste…) ; après sa publication les premiers changements profonds vont apparaître dans l’amélioration de la prise en charge de la douleur de l’enfant.

La douleur et son effet chez le nouveau-né et le foetus.

Pain and its effect in the human neonate and fetus.ANAND K.J.S. et HICKEY P.R. N.Engl.J.Med. 1987; 317:1321-1329.

Dans une revue particulièrement détaillée, KJS Anand, analyse les conditions de mise en place des voies de transmission de l’influx nociceptif la mise en place anatomique de la douleur et de la physiologie des voies de la douleur chez le foetus. Le prématuré est capable de transmettre l’influx douloureux de la peripherie au cortex. Les modifications physiologiques et comportementales sont énumérées. La mémorisation douloureuse chez le nouveau-né est abordée.

Developpement de la reponse au stimulus nociceptif

Réponse, chez le foetus, du cortisol plasmatique et des beta-endorphines à une ponction intra-utérine.

Fetal plasma cortisol and beta-endorphin response to intrauterine needling. GIANNAKOULOPOULOS X., SEPULVEDA W., KOURTIS P., GLOVER V., et FISK N.M. Lancet 1994; 344:77-81. Chez 46 foetus de 23 à 34 semaines d'âge gestationnel, subissant une ponction veineuse, des dosages de cortisol plasmatique et de beta-endorphine ont été réalisés.

Chez les foetus prélevés au niveau de la veine ombilicale (non innervée), les dosages sont restés constants. Chez ceux prélevés dans la veine intra-hépatique (voie trans abdominale), une augmentation des taux a été constatée après 10mn, suggérant une réaction de stress. Cette réaction de stress indique-t-elle une douleur perçue?

Biologie du développement de la douleur inflammatoire en période néonatale Developmental biology of inflammatory pain FITZGERALD M Br.J.Anaesth. 1995; 75:177-185. Synthèse des connaissances antomiques, physiologiques et biochimiques concernant la douleur inflammatoire en période néonatale (données humaines ou du modèle du rat nouveau-né). a) au niveau tissulaire : développement de l'innervation sensitive et sympathique de la peau ; aspects particuliers de la réaction inflammatoire locale chez le foetus et le nouveau-né : développement des récepteurs des fibres C ; réinnervation exagérée et persistante de la zone lésée lors de la cicatrisation. b) au niveau central : évolution de l'organisation fonctionnelle des terminaisons nerveuses au niveau de la corne postérieure de la moëlle ; évolution périnatale des mécanismes d'excitation et d'inhibition ; plasticité de la moëlle.

L’evolution des attitudes medicales

Douleur du jeune enfant et du nouveau-né : reconnaissance et attitudes thérapeutiques chez les anesthésistes

LIMA J.DE, LLOYD-THOMAS A.R., HOWARD R.F., SUMNER E., QUINN T.M.. Infant and neonatal pain : anesthetists' perceptions and prescribing patterns. Br.Med.J. 1996; 313:787 Enquête 8 ans après la précédente (Purcell-Jones and al, 1988, 33, 181-187) auprès de 107 anesthésistes pédiatriques : aucun ne pense que nourrissons et nouveaux-nés ne perçoivent pas la douleur (versus 13% et 7% en 1988) ; 91 et 92% prescrivent des opiacés après une chirurgie majeure (versus 10 et 18% en 1988) pour les nourrissons et les nouveaux-nés respectivement, les autres utilisant une anesthésie locale ou loco-régionale ; pour la chrirugie mineure, 99% utilisent une anesthésie locale (versus 27% en 1988).

Les consequences de la non prise en charge de la douleur

Effets de la circoncision néonatale sur la réponse à la douleur de la vaccination chez le garçon

TADDIO A., GOLDBACH M., IPP M., STEVENS B., KOREN G.. Effect of neonatal circumcision on pain responses during vaccination in boys. Lancet 1995; 345:291-292.

Cette étude remarquable suggère avec beaucoup de pertinence une mémoire de la douleur à l’âge de 4 à 6 mois. La comparaison chez 87 nourrissons, des scores de douleur (analyse vidéo de la mimique faciale, de la durée du cri et du comportement global de l’enfant) effectuée lors de la première vaccination montre de manière indiscutable que les enfants n’ayant pas été circoncis ont un score significativement plus bas que ceux ont été circoncis sans anesthésie (60 à 80 % des nouveau-nés américains sont ainsi circoncis au 3ème jour de vie sans aucune couverture antalgique) ; des scores intermédiaires ont été observés au sein d'un troisième groupe d’enfants ayant bénéficié d’une crème anesthésiante lors de la circoncision

L'anesthésie à l'halothane diminue-t-elle la réponse métabolique et endocrine au stress chez des nouveaux-nés subissant une opération?

Does halothane anaesthesia decrease the metabolic and endocrine stress responses of newborn infants undergoing operation? ANAND K.J.S., SIPPELL W.G., SCHOFIELD N.M., et AYNSLEY-GREEN A. Br.Med.J. 1988; 296:668-672. Etude en double aveugle portant sur 36 nouveaux-nés subissant une opération. 18 enfants neçoivent pas d’anesthésie (protoxyde d'azote + curare). Les 18 autres reçoivent le même protocole plus l'administration d'un gaz anesthésique (halothane). En post-opératoire, les concentrations sanguines d'adrénaline, noradrénaline, cortisol, glucose, glucagon sont considérablement et significativement plus élevées chez ceux qui n’ont pas reçu d’anesthésie . L'état hémodynamique de ces patients est plus instable pendant et après l'intervention. Une anesthésie efficace (halothane) diminue considérablement la réponse au stress chez ces patients et la prise en charge de la douleur est recommandée non seulement en salle d'opération mais aussi en unité de soins intensifs.

Etude randomisée d'une anesthésie avec fentanyl chez des prématurés opérés: effets sur la réponse au stress.

Randomised trial of fentanyl anaesthesia in preterm babies undergoing surgery: effects on the stress response.ANAND K.J.S., SIPPEL W.G., et AYNSLEY-GREEN A. Lancet 1987; 1:243-247.

Etude en double aveugle: 8 enfants prématurés n’ont pas reçu d’anesthésie (protoxyde d'azote et curare); 8 autres ont reçu le même protocole avec du fentanyl (10microg/kg) lors de la cure chirurgicale de la persistance du canal artériel. Le groupe sans fentanyl a développé une réaction majeure de stress post- opératoire avec élévation massive des taux plasmatiques de: adrénaline, noradrénaline, glucagon, aldostérone, corticostérone.., glucose, lactate, pyruvate. Le catabolisme protidique était majoré aux 2ème et 3ème jours post-opératoires. Les complications post-opératoires (métaboliques et hémodynamiques) ont été significativement plus rares dans le groupe fentanyl.

Anesthésie et analgésie post-opératoire avec Halothane-morphine ou Sufentanyl à haute dose en chirurgie cardiaque néonatale.

Halothane-morphine compared with high-dose sufentanil for anesthesia and postoperative analgesia in neonatal cardiac surgery.ANAND K.J.S., PHIL D., et HICKEY P.R. N.Engl.J.Med. 1992; 326:1-9.

Etude randomisée en chirurgie cardiaque majeure. Groupe S : 30 nouveau-nés bénéficient d'une analgésie profonde per-opératoire (sufentanyl) puis d'une perfusion continue de fentanyl ou de sufentanyl pendant 24 heures. Groupe M : 15 nouveau-nés reçoivent de manière intermittente de la morphine en per et post- opératoire. Le groupe M présente en per-opératoire beaucoup plus d'hyperglycémie sévère, d'acidose lactique que le groupe S. Les indicateurs métaboliques de réaction au stress sont tous plus élevés dans le groupe M en post-opératoire. Les complications cliniques (infection, troubles de l'hémostase, acidose métabolique) sont toujours moins élevées dans le groupe S. Pas de décès dans le groupe S contre 4 dans le groupe M.

Les controles inhibiteurs medullaires sont diminues chez les prematures

Le réflexe de retrait en flexion du nouveau-né humain : sensibilisation, champ recepteur, effet de la stimulation controlatérale

The cutaneous withdrawal reflex in human neonates : sensitization, receptive fields, and the effects of contralateral stimulation. ANDREWS K., FITZGERALD M.Pain 1994; 56:95-101.

Etude du seuil du réflexe cutané en flexion chez 50 nouveaux-nés prématurés ou à terme soumis à une douleur expérimentale (poils de Von Frey). La valeur du seuil augmente avec l'âge (en semaines d'âge gestationnel = SAG). Il s'abaisse après l'application de stimuli douloureux répétés (phénomène de sensibilisation) chez les nouveaux-nés de moins de 35 SAG. L'application d'un stimuli sur le membre controlatéral induit le réflexe.

Evaluation de la douleur

Sémiologie de la douleur chez le prématuré.

Pain expressionin the premature infant).DEBILLON T., SGAGGERO B., ZUPAN V. et al. Arch.Pediatr. 1994; 1:1085-1092. Travail sur 2 ans à l'hôpital Antoine Béclère pour mettre en place une grille d'évaluation chez l'enfant prématuré. 2 phases ont été nécessaires : recueil des signes cliniques de douleur et de bien-être, puis élaboration d'une grille. 5 critères ont été retenus : les mimiques du visage, l'agitation du corps, la qualité du sommeil, la relation avec l'entourage, l'accessibilité au réconfort

Effet des antécédents sur la réponse douloureuse dans une unité de réanimation néonatale

JOHNSTON C.C., STEVENS B.J. Experience in a neonatal intensive care unit affects pain response. Pediatrics 1996; 98:925-930. Comparaison au même âge gestationnel (32 semaines) de 53 enfants âgés de moins de 4 jours (groupe 1) et de 36 enfants âgés de 4 semaines (groupe 2) soumis à un microprélévement. Analyse de la fréquence cardiaque, de la SaO2 et de l'expression faciale. Les bébés du groupe 2 ont des expressions faciales moins marquées que ceux du groupe 1 : effet corrélé avec le nombre de procédures douloureuses subies depuis la naissance. Le groupe 2 a également une fréquence cardiaque plus haute et une SaO2 plus basse que le 1er : effet corrélé au terme de la naissance et au mois de naissance.

Une échelle comportementale d'évaluation de la douleur aiguë du nouveau-né

CARBAJAL R., PAUPE A., HOENN E., LENCLEN R., OLIVIERMARTIN M. DAN : (APN: A behavioral acute pain rating scale for neonates). Arch.Pediatr. 1997; 4:623-628. Validation statistique d'une échelle d'évaluation de la douleur aiguë en néonatologie : échelle DAN en 3 items (réponses faciales, mouvements des membres et expression vocale de la douleur), côtée de 0 à 10.

42 bébés de 25 à 41semaines d'aménorrhée sont évalués par 2 observateurs différents lors d'une ponction veineuse ou d'un prélévement au talon, et lors d'un geste non douloureux.

La médiane des scores est de 5 sur 10 pour le prélévement sanguin et de 0 sur 10 pour le geste non douloureux. L'étude a montré une bonne sensibilité et spécificité de l'échelle, son homogénéité ainsi qu'une bonne concordance entre 2 observateurs : elle est donc valide pour l'évaluation de la douleur aiguë en néonatologie.

Les traitements de la douleur

Pharmacocinetique de la morphine

Recommandations pour l'utilisation de la moprhine chez les nouveaux-nés nourrissons et enfants à partir d'une revue de la littérature : 1ère partie : pharmacocinétique

KART T., CHRISTRUP L.L., RASMUSSEN M. Recommended use of morphine in neonates, infants and children based on a literature review: 1. Pharmacokinetics. Paediatr.Anaesth. 1997; 7:5-11. Méta-analyse sur la pharmacocinétique de la morphine chez le nouveau-né : le volume de distribution moyen est de 2,8 +/- 2,6 l/kg quel que soit l'âge ; la demi-vie de 9 +/- 3/4 d'heure chez le prématuré ; 6,5 +/- 2,8 h chez le nouveau-né à terme (de 0 à 57 jours) et 2 +/- 1,8 h au-delà (11 jours à 15 ans) ; la clearance est de 2,2 +/- 0,7 ml/mn/kg pour le prématuré, 8,1 +/- 3,2 pour le nouveau-né à terme (0 à 57 jours) et 23,6 +/- 8,5 au-delà (de 11 jours à 15 ans). L'état de l'enfant (état cardiaque, stress chirurgical) modfie la clearance.

Utilisation de la crème EMLA chez le nouveau-né à terme et prématuré : étude d'efficacité et de tolérance.

GOURRIER E., KAROUBI P., EL HANACHE A. et al Use of EMLA cream in term and preterm neonates : efficacy and safety.. Arch.Pediatr. 1995; 2:1041-1046. Etude prospective de l'EMLA lors de 94 prélévements sanguins artériels ou veineux (72 avec EMLA=groupe 1, 22 sans EMLA=groupe 2. Efficacité jugée sur un score comportemental : 57% dans groupe 1, 18% dans groupe 2). Efficacité sur les prélévements veineux : 79% versus 41% pour les ponctions artérielles. Durée d'application nécessaire : supérieure à 1h30. Pas d'effet indésirable : pas de méthémoglobinémie supérieure à 5%.

Les moyens non medicamenteux

L'efficacité du saccharose pour soulager la douleur liée aux soins : revue systématique et méta-analyse

STEVENS B., TADDIO A., OHLSSON A., EINARSON T.. The efficacy of sucrose for relieving procedural pain in neonates - a systematic review and meta-analysis. Acta Paediat 1997; 86:837-842. Revue méthodique de 26 articles (1991-1996) parus sur l'effet du saccharose avant un soin douloureux. Il est recommandé de donner 2 ml de saccharose à 12% ou 24%, 2 minutes avant le geste, dans une seringue ou une tétine.

L'accent est mis sur le manque de rigueur méthodologique de beaucoup d'études, sur la nécessité de mieux évaluer d'éventuels effets indésirables et de mieux étudier le groupe des prématurés.

Diminution de la douleur induite par le lait chez les nouveau-nés

BLASS E.M. Milk-induced hypoalgesia in human newborns. Pediatrics 1997; 99:825-829. 12 nouveau-nés à terme reçoivent à la seringue, 2 minutes avant un microprélévement : saccharose 12% ou eau ou protéine ou lactose ou lipides concentrés ou lipides dilués ou une association lipide/lactose ou un lait de commerce ou une association lactose/graisse/protéine (équivalente au lait maternel = lait RSF).

Evaluation du cri pendant puis 3 minutes après la piqûre. Le sucrose et le lait maternisé réduisent significativement les pleurs pendant la piqûre (47% et 72,6% versus 92% dans le groupe eau).

Le saccharose, les lipides, les protéines et le lait RSF réduisent les pleurs lors des 3 minutes qui suivent. Le lactose n'a aucune efficacité.

definition et pertinence de la notion de douleur chez le foetus et le premature

Un débat s’est instauré à la fin de l’année 1996 au sein de prestigieuses revues, sur la définition et la pertinence de la notion de douleur chez le foetus et le prématuré ; nous en transcrirons les principaux arguments

Dans l'éditorial de Septembre 1996 de la revue PAIN (revue officielle de l'IASP International association for the study of pain) KJS Anand et KD Craig soulignent l'inadaptation de la définition officielle de la douleur par l'IASP:

expérience désagréable

émotionnelle et sensorielle

liée ou non à un dommage tissulaire

ou décrite par le patient en de tels termes.

Cette définition ne concerne ni les nourrissons ni les enfants qui n'ont pas acquis le langage ni les adultes déficients intellectuels ni les animaux car ils n'ont pas les capacités d'expression verbale de leur douleur (self report)

Cette définition implique un apprentissage préalable pour reconnaître la douleur; ce que ne possède pas bien sur le nouveau né.

Ces deux auteurs proposent une nouvelle définition :

Dans le même numéro du journal PAIN trois réponses sont apportées à cet éditorial:

Harold Merskey responsable de la commission IASP de taxonomie (classification et définition ), est en accord avec la première proposition - la perception de la douleur (associée ou non à un dommage tissulaire) est une qualité inhérente à la vie...- mais l'apprentissage ne concerne que l'usage du mot douleur. Un comportement douloureux ne signifie pas qu'il y ait douleur. On ne peut affirmer que ces réponses comportementales soient toujours de vrais indicateurs de douleur car elles peuvent aussi être l'expression de la colère ou de gaz...Chez les enfants les plus jeunes dans l'état de nos connaissances on ne peut parler de douleur.

Patrick Wall utilise la comparaison des sables mouvants pour évoquer la manière binaire de poser la question ( douleur ou pas douleur ?) dans l'éditorial; Il vaudrait mieux poser la question en termes d'éventuels dommages causés à l'intégrité de l'organisme par le phénomène "douloureux".

Stuart WG Derbyshire: les réponses néonatales aux stimulations agressives et douloureuses sont essentiellement réflexes. En l'absence de précision concernant la question de l'expérience consciente de la douleur, Anand et Craig sont entraînés vers une conceptualisation obsolète de la douleur basée sur la théorie de spécificité (la douleur serait une réponse univoque et directe à un stimulus) et le dualisme ; la nature multidimensionnelle de la douleur est ainsi niée. L'auteur s'élève contre la conception métaphysique d'un enfant qui développerait soudainement et irrévocablement la notion abstraite de la douleur.

Stuart WG Derbyshire dans le British Medical Journal reprend une partie de ces arguments et évoque en plus la polémique concernant la douleur des foetus de plus de 24 semaines; les lobby anti avortement se saisissent de ces arguments pour appuyer leur campagne. Pour lui, les démonstrations de Maria Fitzgerald selon laquelle, la douleur serait présente à partir de la 26 ème semaine (arrivée des fibres thalamo corticales au cortex entre la 26 ème et la 34 ème semaine) ne sont pas pertinentes car il faudrait démontrer que la fœtus possède une perception consciente de la douleur après la 26 ème semaine.

La douleur du fœtus est une erreur sémantique.

Pour Vivette Glover ,. en l'absence d'évaluation fiable de la douleur dans cette tranche d'âge on ne peut que faire des paris éclairés tenant compte de la maturation du développement cortical; la barrière de la 26 ème semaine semble le repère après lequel on peut parler de perception de la douleur.

La douleur est certes un phénomène complexe qui intègre sensation, souffrance et apprentissage mais même si cette expérience est modifiée par l'âge, il n'y a aucune preuve pour affirmer qu'un être humain immature ne puisse subir une détresse liée à la douleur.

Une souffrance peut probablement être associée à un stress aigu indépendamment de la douleur.

On peut mesurer la réponse hormonale au stress dès la 23 ème semaine; comme chez les nouveaux nés, ces indicateurs peuvent refléter l'intensité de l'agression lié à différents types d'intervention. Un autre indicateur de stress aigu fœtal est représenté par les redistributions du flux sanguin cérébral observables dès la 18 ème semaine lors d'examens invasifs.

Les foetus doivent bénéficier d'analgésie pour la chirurgie, lors d'ITG, tardives pour d'une part prévenir une éventuelle souffrance immédiate mais aussi pour éviter le risque d'effets délétères à long terme.

Adrian R Lloyd-Thomas et Maria Fitzgerald

Le facteur déterminant pour parler de maturation corticale est représenté par la mise en place des connexions thalamo corticales (22-34 semaine); il y a corrélation avec l'étude des potentiels évoqués (traduisant l'arrivée des influx sensoriels au cortex) qui ne peuvent être détectés avant la 29 ème semaine)

Faut il uniquement cependant focaliser le débat sur la perception consciente ?

Ne faudrait il pas considérer l'activité neuronale provoquée par des influx nociceptifs sur les voies et les noyaux impliqués dans les processus sensoriels à des niveaux plus bas du SNC ?

La maturation médullaire donne lieu à des mouvements spontanés ou provoqués par des stimuli somatiques entre la 7,5 et la 14ème semaine ; ce sont des mouvements de nature réflexe.

Les réponses exagérées aux réflexes cutanés observées chez les grands prématurés ne sont pas des équivalents d'expérience douloureuse, elles témoignent de l'absence de contrôle d'inhibition.

La réponse du fœtus au stress montre exactement comme les réactions comportementales observables (mimique faciale coordonnée lors de la piqûre au talon des prématurés de 26-31 sem) qu'une stimulation nociceptive provoque une réaction évidente de la part du SNC foetal.

Nombreuses sont les différences avec le SNC adulte en terme de structure et de fonctionnalité.

La surface des champs de projection des neurones sensoriels impliqués dans la nociception est plus importante que chez l'adulte; ce phénomène associé à des connexions centrales diffuses, expliquerait les difficultés pour le fœtus de distinguer un événement nociceptif d'un autre non nociceptif ainsi que les difficultés de localisation spatiale.

L'expression des neuro médiateurs, la fonction , la localisation des récepteurs sont très différentes de celles de l'adulte. Les récepteurs des opiacés sont immatures et localisés de manière diffuse , ils possèdent des modes d'expression atypiques ; on ne peut donc pas extrapoler simplement l'action des opiacés chez l'adulte à cette tranche d'âge.

Le fœtus ne peut certes pas percevoir la douleur selon la définition actuelle mais de plus en plus d'arguments laissent à croire que l'exposition précoce à des stimuli nociceptifs peut provoquer des effets délétères sur le développement ultérieur du SNC.

Unité fonctionnelle d'analgésie pédiatrique Hôpital d'enfants Armand TROUSSEAU 75012 PARIS dannequin.trousseau@invivio.edu