Récurrences familiales et étiologies récemment reconnues de cardiopathies congénitales: hasard ou nécessité?

Damien Bonnet

Service de Cardiologie Pédiatrique et Unité de Recherches sur les Handicaps Génétiques de l'Enfant, INSERM U393, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France

Adresse pour correspondance:

Dr Damien Bonnet, Service de Cardiologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres 75743 Parris Cedex 15, France

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Les cardiopathies congénitales sont les "orphelines" de la génétique moléculaire dans le domaine de la cardiologie pour plusieurs raisons. 

Tout d'abord, la mortalité importante des cardiopathies complexes jusqu'à ces quinze dernières années et les imprécisions du diagnostic avant l'ère échographique n'ont pas permis de reconnaître la fréquence de l'hérédité mendélienne de certaines de ces malformations. 

D'autre part, l'approche segmentaire des cardiopathies congénitales, consistant à décrire les connexions atrio-ventriculaires et ventriculo-artérielles ainsi que les différents shunts intra-cardiaques, a laissé dans l'ombre les relations embryologiques entre des malformations anatomiquement différentes. 

Aujourd'hui, l'embryologie expérimentale a permis de rassembler en six groupes des cardiopathies procédant d'un même mécanisme d'anomalie de développement embryonnaire. Le meilleur exemple en est l'observation de la contribution des cellules de la crête neurale rhombencéphalique au développement des gros vaisseaux de la base du cœur; en effet, leur suppression expérimentale conduit à des cardiopathies variées (tétralogie de Fallot, atrésie pulmonaire avec communication inter-ventriculaire, tronc artériel commun...) intéressant la région cono-troncale [1] et permet de définir ce groupe comme celui des "cardiopathies cono-troncales" correspondant à une anomalie de développement dans un champ embryonnaire [Figure 1]. Cette classification proposée en 1988 par Clark [2] permet de définir une récurrence concordante de cardiopathie congénitale dans une famille comme une récurrence concordante en terme de mécanisme embryologique mais éventuellement discordante anatomiquement [Figure 2]. Cette classification trouve ses limites dans les interactions étroites entre les différents segments du cœur en développement et l'hémodynamique fœtale; elle contribue cependant à orienter plus efficacement les enquêtes familiales et à identifier un nombre croissant de cardiopathies congénitales supposées d'origine multifactorielle comme des maladies éventuellement monogéniques [3,4].

La fréquence des cardiopathies congénitales associées à des anomalies chromosomiques ou héritées sur un mode mendélien était estimée à 8%. Ce chiffre est sous-évalué à la lumière des progrès conceptuels mentionnés plus haut et il l'est d'autant plus que la mortalité fœtale des cardiopathies sévères est elle aussi sous-évaluée et que les cardiopathies asymptomatiques passent inaperçues. A côté de ces insuffisances de diagnostic, d'authentiques défauts de pénétrance viennent compliquer l'identification des formes familiales. Un modèle canin de tétralogie de Fallot, les lévriers Keeshond, illustre cet inconvénient. En effet, le mode de transmission de la cardiopathie, suspecté sur les pédigrées, était autosomique récessif et c'est l'histologie fine de la région cono-troncale chez les chiens apparemment sains qui a démontré la transmission dominante de l'affection [5]. Chez l'homme, la cardiopathie congénitale la plus récurrente est l'hypoplasie du cœur gauche. L'observation de récurrences multiples dans des familles consanguines a suggéré une hérédité autosomique récessive mais quelques observations de parents d'enfant atteint ayant un équivalent mineur de maladie obstructive du cœur gauche (coarctation, membrane sous-aortique, malformation mitrale congénitale...) sont en faveur d'un mode de transmission dominant [6,7]. Le mode de transmission reste donc encore obscur. S'agit-il d'une hérédité mixte avec un gène majeur déterminant un phénotype complet si les deux allèles sont mutés? y-a-t-il un seuil de susceptibilité au-delà duquel on obtient un phénotype d'hypoplasie du cœur gauche si un ou deux allèles du gène majeur sont mutés? s'agit-il d'une maladie multigénique? l'hémodynamique fœtale influence-t-elle le phénotype différemment en fonction du nombre d'allèles mutés?

Outre la rareté des formes familiales et les difficultés rencontrées dans la collection de pédigrées informatifs nécessaires à l'établissement d'une stratégie de clonage positionnel, l'approche moléculaire des malformations cardiaques pâtit de deux autres inconvénients: la rareté des modèles animaux spontanés ou induits et le démembrement moléculaire encore balbutiant de la morphogénèse cardiaque. La conséquence de ces deux difficultés est l'absence de gène candidats forts pour la plupart des cardiopathies malformatives héréditaires.

Malgré ces différents soucis, plusieurs clonages positionnels de gènes de cardiopathies congénitales ont été entrepris ces cinq dernières années. Ces études ont essentiellement concerné des cardiopathies congénitales dites syndromiques, c'est à dire associées à des malformations extra-cardiaques aisément reconnues, à forte pénétrance, autorisant une identification précise des sujets porteurs de l'allèle morbide. Le premier exemple est celui du syndrome de Holt-Oram. Il s'agit d'un syndrome cardiosquelettique rare (1/100000 naissances vivantes) à transmission autosomique dominante associant des malformations des membres supérieurs intéressant le segment radial, un bloc-auriculo-ventriculaire du premier degré et une cardiopathie congénitale qui est 8 fois sur 10 une communication inter-auriculaire. Une grande variabilité inter- et intra-familiale est notée à la fois pour les malformations des membres depuis l'hypoplasie de l'éminence thénar jusqu'à la phocomélie et pour les cardiopathies allant de la communication inter-auriculaire ostium secundum au cœur univentriculaire. Alors que les malformations osseuses sont totalement pénétrantes bien que parfois subtiles, les cardiopathies ne sont observées que chez 85% des patients atteints [8]. Un gène du syndrome de Holt-Oram a pû être localisé sur le bras long du chromosome 12 par analyse de liaison [9,10]. L'intervalle génétique a été restreint par l'analyse d'une translocation complexe chez un fœtus atteint [11] puis, par piègeage d'exons sur un contig de cosmide construit sur la région d'intérêt, le gène TBX5 a été cloné et plusieurs mutations non sens et faux sens ont été identifiées dans des formes familiales et sporadiques de syndrome de Holt-Oram [12]. La cardiopathie la plus fréquente du syndrome de Holt-Oram est la communication inter-auriculaire ostium secundum et plusieurs familles de communication inter-auriculaire ostium secundum ont été décrites. La transmission de la cardiopathie y est autosomique dominante et dans certains cas, un bloc-auriculo-ventriculaire y est associé. Ceci a soulevé l'hypothèse que ces formes familiales de communication inter-auriculaire soient des phénocopies partielles du syndrome de Holt-Oram. Nous avons pu par une cartographie d'exclusion du chromosome 12 exclure l'allélisme entre syndrome de Holt-Oram et communications inter-auriculaires familiales, démontrant l'hétérogénéité génétique des communications inter-auriculaires syndromiques et isolées [13]. Une démarche identique a permis d'exclure la "région cardiaque critique du chromosome 21" contenant a priori un gène majeur du développement du canal atrio-ventriculaire, cardiopathie élective du syndrome de Down, dans les formes familiales non syndromiques de cette cardiopathie [14]. Cette stratégie d'identification de gènes de cardiopathies isolées passant par l'étape intermédiaire des cardiopathies syndromiques a donc été infructueuse. La seule cardiopathie complexe congénitale isolée pour laquelle un clonage positionnel a abouti à la localisation d'un gène est le retour veineux pulmonaire anormal total. Là encore, il s'agit d'un exemple très particulier puisque la localisation n'a été possible que grâce à une très grande famille mormone de neuf générations dans laquelle les seuls survivants atteints se trouvaient dans les deux générations les plus jeunes [15]. L'enquête épidémiologique qui a suivi a démontré un effet fondateur puisque les rares autres formes familiales de retour veineux pulmonaire anormal total liées à ce locus du chromosome 4 avaient un ancêtre commun écossais.

Une autre étape a été franchie grâce à l'observation d'anomalies cytogénétiques mineures chez des enfants ayant une cardiopathie congénitale. L'exemple le plus démonstratif est l'identification d'une microdélétion interstitielle 22q11 dans le syndrome de Di George. Il s’agit d’une belle histoire encore incomplète où les progrès de la biologie moléculaire ont complètement modifié la manière d’appréhender un groupe important de malformations cardiaques congénitales. DiGeorge décrit en 1965 le syndrome qui portera son nom : hypoplasie ou aplasie des glandes parathyroïdes et du thymus, dysmorphie faciale et malformations cardiovasculaires. A. de la Chapelle a été le premier à proposer que le chromosome 22 soit impliqué dans le syndrome de DiGeorge mais les anomalies cytogénétiques du chromosome 22 ou plus rarement du chromosome 10 n'étaient observées que chez 5% des patients [16]. C'est le mérite du groupe de Peter Scambler d'avoir identifié par hybridation in situ moléculaire une microdélétion interstitielle 22q11 chez les enfants atteints [17]. C'est cette méthode qui autorise aujourd'hui le diagnostic en routine de cette anomalie, seconde anomalie chromosomique la plus fréquente dans les cardiopathies congénitales de l'enfant après la trisomie 21. L’utilisation de marqueurs microsatellites localisés dans la région communément délétée a montré que la non contribution maternelle était un peu plus fréquente que la non contribution paternelle dans les microdélétions 22q11 de novo qui représentent 75% des cas [18,19]. Plus rares mais aux conséquences bien différentes en terme de conseil génétique et de diagnostic prénatal sont les microdélétions 22q11 héritées d'un parent ayant la microdélétion 22q11 et transmises de façon "dominante" et les translocations équilibrées parentales intéressant le chromosome 22q11 [20]. Rapidement, les syndromes apparentés au syndrome de DiGeorge, syndrome vélo-cardio-facial de Schprintzen, conotruncal anomaly face syndrom (CTAFS) et syndrome de Cayler, ont été définis comme des variantes phénotypiques d'une même affection: la microdélétion interstitielle 22q11 [21]. Dans un souci de simplification, certainement excessif et réducteur, l'acronyme CATCH 22 (Cardiac defect, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft, Hypocalcemia) a été proposé comme nouveau nom de baptême pour l'ensemble de ces syndromes. Malheureusement, il n'embrasse pas la diversité des manifestations cliniques du syndrome et il faut, l'effet de mode aujourd'hui passé, lui préférer le terme générique de microdélétion 22q11. Les cardiopathies associées à la microdélétion 22q11 sont des cardiopathies cono-troncales [Tableau I]. Ce type de malformation représente 50% des cardiopathies diagnostiquées chez le nouveau-né. La question a été immédiatement posée de savoir si les enfants ayant une cardiopathie cono-troncale isolée avaient une microdélétion 22q11 faisant l'hypothèse qu'ils aient un syndrome de DiGeorge très partiel dont l'expression serait limitée au cœur. La réponse a été négative; en effet, les patients ayant une microdélétion interstitielle du chromosome 22q11 ont une dysmorphie faciale caractéristique et constante diversement associée aux autres éléments pré-cités [22]. L'hypothèse que ces patients aient une délétion de plus petite taille a été exclue et, mieux, aucune corrélation n'a été retrouvée entre la taille de la microdélétion et le phénotype. La région communément délétée recouvre deux mégabases mais la région minimale n'est que de 300kb. Etant donné que les éléments phénotypiques du syndrome intéressent tous des structures dérivées des crêtes neurales rhombencéphaliques postérieures, l'hypothèse d'un gène unique gouvernant la migration de ces cellules et emporté par la microdélétion a été préférée à celle d'un syndrome de gène contigüs. Cette hypothèse était renforcée par le cas unique d'un patient ayant une translocation apparemment équilibrée 2-22 avec un point de translocation situé dans la région communément délétée. Le clonage du point de cassure n'a pas apporté de solution concluante [23] et l'observation de microdélétions non recouvrantes dans la région 22q11 chez des patients au phénotype identique rend les choses plus complexes sans exclure la possibilité d'un gène unique mais en faisant intervenir un effet de position [24]. La carte physique de la région s'enrichit de jour en jour et plusieurs gènes ont été quelques temps des "candidats" [Figure 3]. Adoptant la même démarche que précédemment pour les communications inter-auriculaires et le canal atrio-ventriculaire, une liaison en 22q11 a été exclue dans les familles de cardiopathies cono-troncales isolées, nouvelle "hétérogénéité génétique" pour un groupe de cardiopathie. Mais, outre leur association aux autres éléments du syndrome de DiGeorge, les cardiopathies cono-troncales de la microdélétion 22q11 sont subtilement différentes. La distribution des différents types de cardiopathies cono-troncales dans une population de patients ayant la microdélétion est grossièrement uniforme suggérant une randomisation du phénotype dans ce groupe. Cependant, si on compare des patients ayant une cardiopathie cono-troncale avec ou sans microdélétion 22q11, certaines malformations, telle que l'interruption de la crosse aortique de type B, sont quasi-spécifiques de l'anomalie moléculaire. De plus, pour un même type de malformation cono-troncale tel que la tétralogie de Fallot, certains détails morphologiques, collatérales aorto-pulmonaires, anomalies des arcs aortiques, sont l'apanage des enfants ayant la microdélétion [25]. L'hétérogénéité génétique de ces cardiopathies a été démontrée et les progrès moléculaires récents ont éclairé d'un jour nouveau les différences phénotypiques qu'on n'appréhendait que grossièrement. Ils suggèrent que les anomalies cardiaques observées dans le syndrome de DiGeorge surviennent à un moment particulier de la morphogénèse cardiaque différent chez les patients n'ayant pas de microdélétion 22q11.

L'histoire de la microdélétion interstitielle du chromosome 7q23 dans le syndrome de Williams et Beuren est le miroir de la microdélétion 22q11. Elle commence par la localisation par analyse de liaison d'un gène responsable de sténose supra-valvulaire aortique familiale transmise de façon dominante sur le bras long du chromosome 7. Quelques semaines plus tard, une translocation équilibrée entre les chromosome 6 et 7 co-ségrégeant avec une sténose supra-valvulaire aortique dans une famille désigne le point de cassure comme région d'intérêt [26]. La clonage de celui-ci montre qu'il interrompt le gène codant pour l'élastine, protéine constitutive majeure de la paroi artérielle. L'identification de mutations ponctuelles dans le gène de l'élastine achèvera la démonstration. Le syndrome de Williams et Beuren associe une dysmorphie dite en faciès d'elfe, un retard mental avec une personnalité "coktail-party" et une sténose supra-valvulaire aortique. Il n'y avait qu'un pas à franchir pour rechercher une anomalie du gène de l'élastine dans ce syndrome. Et, en effet, le syndrome de Williams et Beuren est associé à une microdélétion interstitielle du chromosome 7q23 emportant tout ou partie du gène de l'élastine [27]. Contrairement à la microdélétion 22q11 ou l'ensemble des symptômes appartiennent à un même champ embryonnaire suggérant un gène unique, l'hypothèse d'un syndrome de gène contigus était plus logique dans le syndrome de Williams et a été confirmée par des corrélations entre le phénotype partiel de certains patients, la localisation et la taille de la délétion 7q [28].

Ces quelques exemples démontrent que l'hérédité des cardiopathies congénitales est aujourd'hui regardée sous un autre angle qu'il y a quelques années. Certes, très peu de gènes et de mécanismes de survenue des cardiopathies congénitales ont été identifiés à ce jour. Les progrès attendus dans ce domaine viendront certainement d'une conception différente de ce qu'est une forme familiale de cardiopathie congénitale. Il faut souhaiter que les familles à risque puissent bénéficier de ces avancées par un conseil génétique plus précis et adapté à chaque type de cardiopathie.

Références:

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Figure 1

Figure 1:

Cardiopathies cono-troncales: un seul mécanisme, l'anomalie de développement du septum conal (en rouge). Au cours de la septation ventriculaire, le septum conal fusionne avec les septa musculaire et d'admission pour étanchéifier la cloison interventriculaire. Un malalignement de ce septum avec les portions sous jacentes conduira à une communication inter-ventriculaire.

A- septation normale

B- Bascule antérieure du septum conal avec sténose pulmonaire et communication inter-ventriculaire : tétralogie de Fallot.

C- Bascule antérieure complète du septum conal obstruant la voie pulmonaire: atrésie pulmonaire avec communication inter-ventriculaire.

D- Absence de développement du septum de la région cono-troncale: tronc artériel commun.

E- Bascule postérieure du septum conal sous l'aorte: aobstacle sous-aortique et interruption de la crosse aortique.

F- Malrotation du septum de la région cono-troncale: transposition des gros vaisseaux.

A- Récurrence familiale concordante de cardiopathie cono-troncale appartenant au même groupe embryologique.

B- Récurrence familiale "discordante" de cardiopathies a priori non liée embryologiquement