Endomètre et antioestrogènes : aspects échographiques

L Cravello , V. Roger , L. Boubli , B. Blanc et C. D’Ercole

Le tamoxifène est un antiœstrogène synthétisé en 1966 en Grande Bretagne par Bedford et Richardson. Cette molécule est utilisée en France depuis 1975 dans le traitement adjuvant du cancer du sein. La tamoxifène permet de diminuer les risques de récidive et la survenue de cancers controlatéraux. Il augmente la survie sans récidive et la survie globale des patientes traitées. Par ailleurs, son utilisation préventive pour les femmes à risque est en cours d’évaluation dans différents pays (Etats Unis, Grande Bretagne, Italie).

Cette molécule possède également des effets de type œstrogéniques qui sont variables selon l’espèce, le tissu cible, la posologie et la durée de prescription.

Les modifications gynécologiques observées sous tamoxifène sont multiples et peuvent concerner à la fois l’épithélium vaginal, les annexes, le myomètre et l’endomètre. On peut ainsi observer le développement de fibromes utérins (1), de kystes ovariens (2,3) ou un réveil d’une endométriose quiescente (4).

C’est cependant la pathologie endométriale qui prédomine à cause de sa fréquence et de sa gravité potentielle.

Le surcroît de risque du cancer de l’endomètre chez les femmes sous tamoxifène explique les consignes de surveillance particulière de ces patientes, l’échographie vaginale étant la méthode la plus utilisée actuellement. Il n’existe cependant pas de consensus sur les indications et les modalités d’une surveillance paraclinique chez les patientes sous tamoxifène et en particulier pour les patientes asymptomatiques.

Les nombreuses études portant sur l’évaluation échographique de l’endomètre de patientes ménopausées sous Tamoxifène montrent une discordance habituelle entre un aspect pouvant faire craindre un cancer de l’endomètre et une histologie bénigne. Deux des critères essentiels du dépistage des lésions malignes, l’épaisseur de l’endomètre et l’étude des résistances artérielles , sont régulièrement prises en défaut.

Il est donc important de définir la séméiologie échographique particulière à cet état afin d’éviter un surcroît d’explorations invasives inutiles et potentiellement iatrogènes. Il est également nécessaire de préciser les indications d’une surveillance paraclinique, et en particulier la place de l’échographie , dans la stratégie globale de prise en charge de ces patientes.

Lésions en endométriales observées sous tamoxifène

Lésions bénignes

Plusieurs types de lésions endométriales ont été décrites sous Tamoxifène : polypes endométriaux, adénomyose, hyperplasie simple et complexe, lésions cancéreuses, atrophie glandulo-kystique.

Le tamoxifène pouvant agir de novo ou par stimulation de lésions préexistantes.

La lésion la plus fréquente et la plus typique étant l’atrophie glandulo-kystique, résultat de l’effet dissocié du Tamoxifène : anti-œstrogénique sur l’épithélium luminal et faiblement œstrogénique sur le stroma et l’épithélium des glandes.

Cet aspect particulier explique que le tamoxifène a longtemps été considéré comme responsable d’une hyperplasie endométriale. En réalité, cet aspect d’épaississement de l’endomètre observé à l’échographie est lié à la dilatation des glandes endométriales, qui sont kystiques , et éventuellement à un œdème du stroma alors qu’on observe nettement en hystéroscopie et à l’histologie une atrophie de l’épithélium endométrial.

Lésions malignes

En ce qui concerne le risque de cancer endométrial, l’étude de Fornander (5) avait montré qu’il existait un plus grand nombre de cancers endométriaux chez les femmes traitées par tamoxifène que chez celles qui n’en recevaient pas. Depuis 1985, environ 350 de cancer de l’endomètre sous tamoxifène ont été rapportés. Ce surcroît de risque est diversement estimé par les publications ; le risque relatif estimé variant de 2 à 7 selon les travaux. ; ce risque paraissant également lié à la durée et à la dose du traitement .

Dans la population générale, l’incidence du cancer de l’endomètre est de 0,045% à 50 ans et de 0,85% à 68 ans (6).

D’après Barakat (7), le risque pour une patiente sous tamoxifène, et donc porteuse d’un cancer du sein serait de 0,2 % par an . La plupart de ces cancers seraient détectés à un stade précoce et seraient de pronostic favorable.

Aspect échographique

Endomètre normal après la ménopause (8)

Sans traitement

Par voie sus pubienne, l’endomètre est mince, à la limite de la visibilité

Par voie vaginale, l’endomètre est dessiné sous forme d’une mince ligne continue, ou de deux traits fins séparés par un espace anéchogène. L’étude Doppler renseigne sur l’état des résistances vasculaires dans le parenchyme en aval. La baisse de l’imprégnation œstrogénique de la sphère génitale après la ménopause entraîne une diminution du flux artériel utérin objectivé par l’élévation des index de pulsatilité et de résistance. Ces valeurs sont habituellement élevées : les valeurs retrouvées au niveau des artères utérines par Bonilla-Musoles et coll (9) sur une série de 345 patientes ménopausées sans traitement hormonal substitutif (THS) sont de 3,38+/-1,4 pour l’index de pulsatilité et de 0,93 +/- 0,09 pour l’index de résistance.

Sous Traitement hormonal substitutif

Sous THS, il existe un net accroissement de l’épaisseur de l’endomètre qui est facilement examiné sur toute la hauteur de la cavité utérine.

Bonilla–Musolès et coll rapportent les valeurs observées de l’épaisseur de la muqueuse utérine et de la vélocimétrie Doppler des artères utérines chez une population de 345 femmes sans traitement hormonal substitutif (9) et chez 203 femmes ménopausées après administration d’un THS (10). Les résultats sont résumés dans le tableau 1

Tableau 1. Epaisseur de l’endomètre, index de résistance et de pulsatilité chez les patientes ménopausées avec et sans THS. D’après Bonilla-Musolès et coll (9,10)..

L’accroissement de l’épaisseur de l’endomètre, en cas d’administration séquentielle est supérieur à celui obtenu dans l’administration œstro-progestative combinée. En Doppler couleur, la réduction des index est de 35% pour l’IP et de 13% pour l’IR après une semaine de traitement.

L’adjonction de progestérone n’altère pas l’effet vasculotrope des œstrogènes. L’accroissement du flux artériel existe même si la patiente est ménopausée depuis de nombreuses années.

Endomètre pathologique après la ménopause : détection du cancer de l’endomètre.

L’aspect de l’endomètre, son épaisseur et la vélocimétrie Doppler sont les critères échographiques habituellement utilisés pour dépister le cancer de l’endomètre. Un endomètre épais, irrégulier, avec diminution des index de résistance vasculaire et montrant une vascularisation est évocateur de cancer de l’endomètre.

L’étude multicentrique Nordique réalisée par Karlsson et coll.(11)portait sur 1168 femmes ménopausées présentant des métrorragies. Un examen par échographie vaginale précédait le curetage biopsique. Aucun cancer n’avait été retrouvé lorsque l’épaisseur de l’endomètre était < 5 mm.

Bourne et coll.(12) avaient réalisé une étude prospective sur un groupe de 138 patientes ménopausées et appartenant aux différents groupes suivants : absence de métrorragie, métrorragies, traitement hormonal substitutif, cancer symptomatique et cancer asymptomatique. Il existait une corrélation nette entre épaisseur de l’endomètre (tableau 2), diminution des résistances vasculaire (tableau 3) et risque de cancer de l’endomètre.

Tableau 2. Epaisseur endométriale (ou tumorale) chez les patientes avec ou sans cancer D’après Bourne et coll.(12)

Tableau 3 : Index vélocimétriques de l’artère utérine chez les femmes présentant et ne présentant pas de cancer de l’endomètre. D’après Bourne et coll.(12)

Par aillleurs, un étude sur 10 tumeurs a montré que les mesures vélocimétriques montraient un index particulièrement bas à l’intérieur de la tumeur : IP = 0.49 , DS = 0.18, min 0.29 ; max 0.92 (13).

. Kurjak et coll. (14) ont pratiqué une analyse par échographie vaginale avec Doppler couleur chez 750 femmes ménopausées la veille d’une hystérectomie. 35 patientes avaient un cancer de l’endomètre. 32 (91.4%) avaient été détectés par Doppler couleur. Dans tous ces cas, il avait été visualisé une vascularisation anormale au sein de l’endomètre avec un index de résistance < 0.40. le Doppler couleur avait également suspecté 18 des 19 cas d’invasion endométriale .

Endomètre et tamoxifène

Aspect de l’endomètre en échographie vaginale

Le Boudec et coll. (15) ont pratiqué une étude comparative par échographie endovaginale (EEV) entre 150 patientes ménopausées sous tamoxifène et 150 patientes ménopausées sans traitement. Un hydromètre a été mis en évidence chez 10 femmes dans le groupe exempt d’hormonothérapie (6,6%) contre 74 dans le groupe exposé au tamoxifène (49,3%).

De plus, l’épaisseur de l’endomètre était estimé à 6mm (2-40) dans le premier groupe contre 12 mm (3-60) dans le second groupe. Le nombre de patientes présentant un endomètre d’épaisseur >= 8mm est de 106 (76%) dans le groupe Tamoxifène contre 28 (18,6%) dans le groupe témoin. Les auteurs attribuent ces images à l’effet pro-œstrogènique du tamoxifène sur la muqueuse utérine.

Lahti et coll. (16) constatent chez les patientes ménopausées traitées par tamoxifène, une augmentation de l’épaisseur de l’endomètre (10,4 +/-5,0 mm versus 4,2 +/- 2,7 mm chez les témoins) ; une augmentation du volume utérin (45+/-27 cm3 versus 25+/-cm3). Les polypes sont également plus fréquents dans le groupe traité par tamoxifène (36% versus 10%).

Cohen et coll. (17) comparent montrent que l’épaisseur moyenne de l’endomètre de 93 patientes ménopausées asymptomatiques (13,1+/-10,4 mm) est supérieur à l’épaisseur de l’endomètre de 20 patientes témoins ménopausées sans traitement.

Tableau 4. Epaisseur de l’endomètre chez les femmes ménopausées traitées par tamoxifène et sans traitement.

Cecchini et coll. (18) ont réalisé un dépistage du cancer l’endomètre par échographie endovaginale chez 737 femmes ménopausées sous tamoxifène au long cours (moyenne : 50 mois) et asymptomatiques. 209 patientes présentaient un endomètre estimé anormalement épais (>= 6mm), l’épaisseur de l’endomètre étant corrélée à la durée du traitement. 108 biopsies avaient été réalisées dans cette population. 1 cancer de l’endomètre et 1 cas d’hyperplasie ont été mis en évidence. Le taux de cancer était en accord avec le taux attendu en fonction de l’âge. Les autres biopsies ont montré une atrophie endométriale.

Au total, les modifications endométriales liées au tamoxifène rapportées par différents auteurs sont caractérisées en échographie parla présence d’un endomètre anormalement épais, avec une hyperéchogénicité hétérogène. Au sein de ce tissu échogène sont visualisés des formations pseudo-microkystiques , hypoéchogènes. L’épaisseur de cet endomètre est le plus souvent supérieur à celui des patientes ménopausées sans traitement hormonal.

Driguez (19) a comparé l’échographie endovaginale et l’hystéroscopie avec biopsie des patientes sous tamoxifène : l’aspect le plus souvent décrit est l’atrophie glandulo-kystique et non celui d’hyperplasie muqueuse, souvent décrite en échographie du fait d’une image trompeuse créée par la dilatation des glandes kystiques. Cet aspect anormal de l’endomètre des patientes ménopausées sous tamoxifène n’est pas un marqueur d’une pathologie endométriale et peut le plus souvent être considéré comme une réponse normale de l’endomètre au tamoxifène (20).

Aspect en Ultrasonographie

L’ultrasonographie réalisée avec du sérum physiologique a été évaluée pour préciser les aspects anormaux de l’endomètre sous tamoxifène. Il a été démontré que cet examen est meilleur que l’échographie vaginale pour différencier un épaississement de l’endomètre de polypes endométriaux chez des patientes ménopausées présentant des métrorragies(21,22). Golstein (23) a pu ainsi préciser les images endométriales hétérogènes chez des patientes ménopausées traitées par tamoxifène et montrer que ces aspects transsonores étaient situés dans le myomètre superficiel plutôt que dans la cavité utérine. Lors d’une étude prospective portant sur 20 patientes traitées par tamoxifène et présentant une épaisseur endométriale anormale, Achiron et coll. (24) ont montré que L’ultrasonographie permettait de différencier le polypes endométriaux des anomalies de la jonction endomètre-myomètre.

Etude par vélocimétrie Doppler

Si les anomalies morphologiques de l’endomètre chez les patientes sous tamoxifène sont actuellement bien décrites, les effets de ce médicament sur le flux sanguin endométrial sont moins clairs. Keddar et coll. (25) ont décrit un index de résistance diminué au niveau de l’artère utérine chez les patientes traitées pare tamoxifène par rapport aux patientes traitées par placebo. Une autre étude (26) avait cependant tenté sans succès de mettre en évidence une corrélation entre les caractéristiques vélocimétriques des artères utérines et l’histologie de l’endomètre chez des patientes traitées par tamoxifène.

Les artères utérines étant éloignées de la lésion histologiques, d’autres auteurs ont analysé les modifications du flux sanguin au sein de l’endomètre et la région sous endométriale. Achiron et coll. (27) ont étudié la vascularisation de l’endomètre post ménopausique de 30 femmes avec un endomètre fin (<5mm). Les patientes sous tamoxifène avaient un index de résistance diminué (IR = 0.79, extrêmes : 0.54-0.90) par rapport aux patientes non traitées (0.89, extrêmes : 0.85-0.91). Les patients sous traitement hormonal substitutif présentaient l’index le plus bas (0.66 extrêmes : 0.54-0.9).

Une autre étude réalisée par les mêmes auteurs avait montré que chez les femmes présentant un endomètre épais (>=5 mm) et en particulier celles qui présentaient des polypes de l’endomètre, l’index de résistance était significativement plus bas , comparé aux patientes avec un endomètre fin (0.39+-0.10 , extrêmes 0.32-0.54 ; versus 0.79+-0.10, extrêmes 0.54-0.90 ; p<0.001). Si les critères de malignité de l ’endomètre retenus par Kurjak (14) avaient été retenus dans cette série (aspect anormal de l’endomètre et IR<0.4), le taux de faux positifs du cancer de l’endomètre aurait été de 30%.

Des résultats similaires ont été rapportés par Excacoustos et coll. (28) qui ont également montré que l’index de résistance était bas au niveau sous-endométrial chez les patientes traitées par tamoxifène et porteuses de polypes (IR moyen = 0.45).

Il apparaît donc que les valeurs de résistance artérielle chez les patientes sous tamoxifène répondent à d’autres normes que chez les patientes non traitées ; par ailleurs, l’index de résistance retourne à des valeurs habituelles après ablation des polypes endométriaux, ce qui suppose un effet transitoire et bénin de la thérapeutique à long terme par tamoxifène (20).

Au total, il est clair que l’imagerie de l’endomètre sous tamoxifène est très variable et non spécifique ; les aspects les plus fréquents sont liés à une atrophie glandulo-kystique correspondant à un pseudo-épaississement de l’endomètre sous EEV ; mais également à une fréquence accrue des polypes et du cancer qui se traduisent également par une augmentation de l’écho médian endo-utérin. La difficulté diagnostique est réelle étant donné que les signes habituels de dépistage du cancer de l’endomètre, c’est à dire augmentation de l’épaisseur de l’endomètre et diminution des résistance artérielles sont retrouvées de façon habituelle chez les patientes sous tamoxifène ne présentant aucune pathologie cancéreuse endométriale.

Place de l’échographie dans le surveillance des patientes sous tamoxifène

La place de l’échographie endovaginale, de l’hystéroscopie ambulatoire ou de l’absence de surveillance paraclinique sont discutées en fonction de la symptomatologie de la patiente et des habitudes de l’équipe.

Hystéroscopie et EEV présentent en fait des avantages complémentaires. L’apport exact de l’ultrasonographie doit encore être évaluée.

L’hystéroscopie est un examen peu invasif s’il est réalisé en consultations externe, sans anesthésie, à l’aide d’hystéroscopes de petits diamètres (par exemple hystéroscope souple de 2,5 mm de diamètre) et en milieu liquide (sérum physiologique). L’examen est alors peu ou pas douloureux ; fiable étant donné qu’il permet une visualisation directe des lésions et une biopsie orientée. Cet examen présente cependant quelques limites : l’hystéroscopie ne montre que la cavité utérine et ne peut donc pas évaluer le reste de l’utérus et de l’appareil génital. De plus, les hystéroscopes de plus petits diamètres habituellement utilisés en ambulatoire ne comportent pas de canal opérateur et les biopsies réalisées sont plutôt des biopsies orientées que des prélèvement réellement dirigés. Les résultats pourront donc être faussement rassurant si la lésion pathologique n’a pas été prélevée.

L’EEV est l’examen le moins invasif. Elle permet de réaliser une cartographie de l’endomètre et de pondérer le risque d’organicité avec des critères morphologiques et vasculaires qui sont cependant très imparfaits. L’échographie permet également d’évaluer l’ensemble de l’appareil génital et rechercher d’autres anomalies, ovariennes ou myométriales. Le Bouedec et coll ont rapporté 11 observations de myomes utérins ayant nécessité une exploration chirurgicale du fait de leur accroissement de volume sous tamoxifène (1). La survenue de kystes ovariens chez des patientes sous tamoxifène a également été décrite (2,3).

L’échographie paraît représenter un examen de choix pour réaliser un bilan génital avant la mise en route du traitement afin de dépister l’existence d’une lésion préexistante qui pourrait évoluer sous tamoxifène. Les lésions endométriales dépistées devront alors être explorées par hystéroscopie.

La place de l’échographie dans la surveillance des patientes traitées est plus discutable. Le risque de cancer est estimé à 1/2000 par an (7), 4/5 de ces cancers sont symptomatiques et le pronostic du cancer de l’endomètre sous tamoxifène paraît identique au cancer de l’endomètre en dehors de ce contexte (29).

De nombreux auteurs préconisent une surveillance régulière par échographie vaginale. Cette attitude est cependant critiquable chez les patientes asymptomatiques, sans lésion pathologique dépistée avant le traitement, dans la mesure où on ne peut réellement préciser quels sont les critères évocateurs d’un cancer de l’endomètre chez une femme sous tamoxifène étant donné que les aspects morphologiques sont trompeurs, que les valeurs seuils de l’épaisseur de l’endomètre et des index de résistance sont modifiés et peu interprétables sur ce terrain. Le risque est évidemment de multiplier les explorations invasives et des interventions chirurgicales injustifiées.

En cas de symptomatologie clinique, l’hystéroscopie diagnostique sera indiquée. L’échographie préalable s’avère cependant utile, complémentaire plutôt que concurrente de l’hystéroscopie, au sein des équipes qui ont facilement accès à ces deux techniques.

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