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Titre: Avancées médicales et techniques qui ont permis la survie des grands prématurés
Année: 1997
Auteurs: - Lacaze T.
Spécialité: Néonatologie
Theme: Grande prématurité

Chapitre 8 - La grande prématurité : jusqu'où aller ?

AVANCEES MEDICALES ET TECHNIQUES QUI ONT PERMIS LA SURVIE DES GRANDS PREMATURES

T. LACAZE-MASMONTEIL* Service de pédiatrie et réanimation néonatales, Hôpital Antoine-Béclère, 92141 Clamart, France.

Depuis plus d'une dizaine d'années, on assiste à une amélioration régulière et très significative de la survie des grands prématurés. Des études rétrospectives récentes sur des populations importantes démontrent qu'avec une prise en charge optimale, il est aujourd'hui possible d'atteindre une survie supérieure à 90 % à 28 jours de vie (85 % à la sortie de l'hôpital) pour des enfants de poids inférieur à 1500 grammes (poids moyen d'environ 1 000 grammes, âge gestationnel moyen compris entre 28 et 29 SA) admis au sein de centres de niveau 3 [1, 2]. Cette amélioration du pronostic vital est aussi observée parmi les enfants extrêmement immatures (AG =B2 27 SA) : elle se traduit pour les centres les plus actifs par une mortalité inférieure à 50 % dès 25 SA et inférieure à 25 % à 26 SA [3]. Ces résultats sont sensiblement ceux obtenus dans notre service depuis 1992 pour les trois tranches d'âge gestationnel de 25 SA (50 % de survie), 26 SA (75 %) et 27 SA (78 %). Dans cette population, les principales causes de décès ne sont plus l'extrême immaturité mais surtout une pathologie respiratoire secondaire souvent plus précoce et plus sévère que la classique dysplasie bronchopulmonaire (DBP) et les complications neurologiques de la grande prématurité. Ce constat se traduit par une augmentation très significative de la durée moyenne de survie avant décès [4], ce qui n'est pas sans conséquence sur le fonctionnement des unités de néonatalogie et sur le coût de la prise en charge de ces très grands prématurés. Une autre conséquence est l'abaissement des limites de viabilité à ou en deçà de 24 SA, période où les craintes inhérentes aux risques d'une intervention excessive demeurent légitimes [5, 6].

Cette amélioration du pronostic vital de la grande prématurité est très certainement multifactorielle. Si une somme de nombreux progrès ou d'innovations techniques dans des domaines très différents y a contribué sans qu'il soit possible dans la plupart des cas de l'affirmer à défaut d'une évaluation prospective suffisamment démonstrative, deux approches thérapeutiques complémentaires ont eu un effet décisif et statistiquement indiscutable sur la mortalité et la morbidité liées à la grande prématurité : l'accélération anténatale de la maturation foetale par la corticothérapie anténatale et le traitement du déficit en surfactant pulmonaire lié à l'immaturité par l'administration endotrachéale d'un surfactant exogène (SE) après la naissance.

CORTICOTHERAPIE ANTENATALE ET GRANDE PREMATURITE

Corticothérapie, maladie des membranes hyalines et grande prématurité

Si l'efficacité de la corticothérapie anténatale en termes de réduction de l'incidence de la maladie des membranes hyalines (MMH) dans un sous-groupe d'enfants nés avant 30 SA est suggérée dès le premier essai multicentrique conduit par Liggins [7], l'effectif des sous-populations de grands prématurés dans beaucoup des études qui ont suivi est souvent trop faible pour mettre en évidence une différence statistiquement significative (tableau I). Cette absence de signification a conduit certains, au début des années 1980, à préconiser l'abstention thérapeutique en cas de MAP avant 30 SA [16]. Le bénéfice spectaculaire de la thérapeutique substitutive par les SE sur la mortalité des grands prématurés à la fin des années 1980 a entretenu cette désaffectation. Ce sont les travaux expérimentaux de plusieurs groupes, dont notamment ceux de P.-L. Ballard et de A. Jobe, et les premières métaanalyses démontrant sans ambiguïté une efficacité de la corticothérapie anténatale sur la prévention de la MMH chez le grand prématuré qui vont finalement conduire à un changement d'attitude de la part des obstétriciens et des pédiatres au début des années 1990 [17-19]. Selon une récente métaanalyse excluant pour des raisons méthodologiques la première étude de Morales (aux conclusions pourtant très favorables au traitement) (tableau I) [20], l'OR se révèle finalement très peu différent de l'OR déterminé par une métaanalyse portant sur la population des prématurés d'âge gestationnel =B2 34 SA (0R : 0.54 ; 5-95 % CI : 0.44 - 0.66), seul l'intervalle de confiance est plus large compte tenu de l'effectif global plus faible des grands prématurés. La MMH étant la première cause de décès dans cette population, la réduction de l'incidence de la MMH s'accompagne d'une réduction significative de la mortalité d'environ 40 %. Ceci est indirectement confirmé par la diminution très significative de la mortalité observée dans le sous-groupe de prématurés d'AG =B2 34 SA traités (0R : 0.61 ; 5-95 % CI : 0.48 - 0.78), puisque les grands prématurés contribuent à la majeure partie des décès.

Tableau I - Incidence de la MMH parmi les sous-populations de grands prématurés (essais randomisés) et métaanalyse

L'impact de la corticothérapie anténatale sur l'augmentation de la survie chez le grand prématuré est aussi confirmé par des études rétrospectives portant sur de très larges populations d'enfants et réalisées après 1990 (" ère post-surfactant ") [1, 2]. La mortalité à 28 jours de vie dans la sous-population soumise à une cure complète avant la naissance est inférieure à 10 % dans les deux études multicentriques récemment publiées (tableau II). La réduction de la mortalité par rapport au groupe non traité avoisine 50 %. Ces études confirment ainsi indirectement la persistance d'un bénéfice majeur du traitement hormonal en termes de mortalité chez les grands prématurés à l'ère post-surfactant.

Tableau II

Vermont Oxford Trials Network [2]

Etude rétrospective (1991-1992) portant sur environ 9 000 enfants de poids de naissance compris entre 500 et 1 500 grammes (PN moyen : 1 065 grammes, AG moyen : 28,5 semaines). L'incidence moyenne de la corticothérapie anténatale est de 26 % (71 % des enfants traités ont bénéficié d'une cure complète). Les groupes traités et non traités sont comparables en PN moyen, en AG moyen et pour tous les items essentiels (race, sexe, circonstances de naissance…). 54 % des enfants ont reçu un SE après la naissance. Sont rapportés ici l'incidence de 3 principales complications et les OR non ajustés en fonction du caractère partiel ou complet de la cure. Des résultats similaires sont présentés par le réseau NICHD [1].

Corticothérapie, maladie des membranes hyalines et très grande prématurité

Peu de données sont disponibles pour évaluer l'impact de la corticothérapie anténatale sur la mortalité parmi les très grands prématurés. Dans la seule étude prospective récente de Garite [15], l'incidence de la MMH est diminuée d'environ 10 %. Cette diminution n'est pas significative, peut-être parce que le nombre d'enfants enrôlés dans cette étude est peu important. La pression moyenne d'insufflation est diminuée de 25 % dans le groupe traité, suggérant une gravité moindre de la maladie respiratoire. C'est surtout la diminution très significative de l'incidence des HIV sévères dans le groupe traité qui constitue le résultat le plus original de cette étude (3 % versus 25 %, p < 0.01). Selon une étude rétrospective récente portant sur 146 enfants d'AG compris entre 26 et 28 SA, une cure complète permet une diminution très significative de la mortalité (0 % versus 34,6 %, p =3D 0.009) et de l'incidence de la MMH (53,8 % versus 86,5 %, p< 0.002) [21]. Les résultats de cette étude sont à interpréter avec prudence car l'incidence de la corticothérapie anténatale dans cette sous-population de très grands prématurés est inférieure à 10 %.

Synergie corticothérapie anténatale - administration d'un SE après la naissance

La biosynthèse du surfactant n'est pas la seule cible pulmonaire de la corticothérapie anténatale [cf. revues générales 18, 22]. Celle-ci modifie expérimentalement les propriétés biomécaniques du poumon par des voies indépendantes du métabolisme du surfactant. L'architecture des espaces alvéolaires est modifiée et le volume pulmonaire est augmenté. La fuite capillaire postnatale dans les espaces alvéolaires est significativement diminuée. La synthèse fibroblastique des composantes de la matrice extracellulaire (élastine, collagène) est modifiée qualitativement. Chez le lapin prématuré, les propriétés biomécaniques du poumon après administration de cortisol sont améliorées sans changement significatif du pool de surfactant intraalvéolaire. La corticothérapie anténatale stimule aussi l'activité d'enzymes susceptibles de jouer un rôle postnatal important : c'est ainsi le cas des enzymes aux activités antioxydantes, et de canaux impliqués dans la résorption du liquide pulmonaire. Toutes ces données suggèrent que la corticothérapie anténatale améliore le pronostic respiratoire immédiat selon des mécanismes surfactant et non surfactant - dépendants. Il est donc logique d'observer expérimentalement une synergie entre la corticothérapie anténatale et l'administration d'un surfactant exogène. Les mécanismes biochimiques sous-tendant cette synergie sont a priori nombreux : diminution de la fuite capillaire trans-épithéliale susceptible de limiter l'inactivation secondaire du surfactant exogène, effet maturatif sur les enzymes du métabolisme phospholipidique modifiant le " turn-over " et la réutilisation du surfactant administré, combinaison apoprotéines endogènes - phospholipides exogènes. Tout récemment, le groupe de A. Jobe a montré qu'une partie du pool fonctionnel du surfactant intraalvéolaire peut être enzymatiquement converti en une forme inactive [23]. Cette conversion implique une sérine protéase appelée convertase. L'activité de cette enzyme semble plus importante chez le prématuré que chez l'adulte [23]. La corticothérapie anténatale diminuerait chez l'agneau prématuré le pool de surfactant non fonctionnel en diminuant l'activité de conversion [24].

La synergie corticothérapie anténatale-surfactants exogènes apparaît évidente lors de l'analyse rétrospective des essais contrôlés avec les surfactants exogènes artificiels ou naturels [25-27]. Le bénéfice de la corticothérapie sur la mortalité à 28 jours, la

mortalité d'origine respiratoire et l'incidence des HIV sont clairement présents dans les populations traitées par surfactant naturel ou exogène [25-27] (tableau III, [28]). Dans l'une des plus récentes études prospectives évaluant le bénéfice de la corticothérapie à l'ère du surfactant exogène, les besoins en surfactant, la durée de ventilation et d'oxygénothérapie, l'incidence des HIV sont moindres dans le groupe soumis au traitement anténatal [29].

Tableau III

Exosurf Neonatal treatment investigational new drug program [28]

Etude rétrospective (1989-1990) portant sur plus de 11 000 enfants ayant tous reçu un SE artificiel (Surfexon) pour le traitement prophylactique (12 %) ou curatif (88 %) d'une MMH. L'incidence moyenne de la corticothérapie anténatale est de 15% (57 % des enfants traités ont bénéficié d'une cure complète). Sont rapportés ici l'incidence de 3 principales complications et les OR ajustés en fonction du caractère partiel ou complet de la cure. 34% des enfants avaient un AG =B3 31 SA. La mortalité est malgré tout supérieure à 10 % parce que dans cette étude rétrospective, la très large majorité des enfants ont développé par définition une MMH.

Effets extra-respiratoires de la corticothérapie anténatale et amélioration de la survie du grand prématuré

L'effet bénéfique de la corticothérapie anténatale sur la mortalité chez le grand prématuré n'est pas seulement lié à une diminution de l'incidence de la MMH. Ce bénéfice est aussi démontré pour la prévention de 2 complications potentiellement létales de la grande prématurité : les formes graves d'hémorragies intraventriculaires (HIV) et l'entérocolite ulcéronécrosante (ECUN). Le bénéfice non respiratoire le plus spectaculaire de la corticothérapie anténatale est la diminution de l'incidence des HIV, complication très spécifique de la grande prématurité. Celui-ci est mise en évidence par la dernière métaanalyse de Crowley portant sur 6 essais (OR < 0.38 ; 5-95 % IC : 0.23 - 0.94) [30], et par plusieurs études prospectives ou rétrospectives récentes [1, 2, 15, 31-33]. L'une des études rétrospectives porte sur environ 4800 enfants grands prématurés et démontre une réduction très significative de l'incidence des HIV grade 3 et 4 dans le groupe traité avec une cure complète (18 % à 8 %) [33]. Cette réduction d'environ 50 % s'observe aussi parmi les très grands prématurés, ce qui corrobore l'étude prospective de Garite [15]. Très récemment, Garland a montré que la diminution de l'incidence des HIV sévères (OR : 0.4, 5-95 % IC : 0.4 - 0.8) n'était pas liée uniquement à une meilleure adaptation hémodynamique à la naissance et à une moindre gravité de la pathologie respiratoire [34]. Ce résultat suggère que la corticothérapie anténatale a peut-être un effet direct sur la maturation de la paroi des vaisseaux de la matrice germinale. L'incidence de l'ECUN est aussi diminuée, selon la métaanalyse de 3 études prenant spécifiquement en compte cette complication (OR : 0.32, 5-95 % IC : 0.16 - 0.64) [30]. L'étude plus récente prospective et multicentrique de Halac confirme cet avantage : l'incidence de l'ECUN est de 7/205 (3.4 %) dans le groupe traité, pour 17/118 (14.4 %) dans le groupe témoin [35]. Cette différence est indépendante de la gravité de la pathologie respiratoire initiale. Un autre bénéfice de la corticothérapie anténatale, qui pourrait contribuer à diminuer à la fois la mortalité et la morbidité neurologique, est la meilleure adaptation cardiocirculatoire à la vie extra-utérine observée expérimentalement chez l'animal prématuré soumis au traitement anténatal [36].

Synergie glucocorticoïdes - TRH chez le grand prématuré

L'effet des hormones thyroïdiennes sur la maturation pulmonaire est expérimentalement bien établi [37]. Les poumons de foetus de lapin soumis à un traitement par la T4 ont une meilleure aération, un nombre plus important d'inclusions lamellaires, une maturation morphologique accélérée. Ex vivo, dans des explants pulmonaires, l'effet des hormones thyroïdiennes seules sur la biosynthèse des phospholipides est modéré, mais l'effet d'un traitement par les glucocorticoïdes est multiplié en présence de T4. La très faible perméabilité du placenta des primates ne permet pas d'envisager de traiter le foetus avec une administration maternelle, et oblige à l'administration de TRH à la mère. Plusieurs essais randomisés et contrôlés sont maintenant publiés [38-42]. Les populations concernées sont essentiellement des grands prématurés. Tous comparent l'effet de la bétaméthasone seule à celui de l'association bétaméthasone-TRH. La métaanalyse des résultats de 4 des 5 essais [38-41] conclut à une diminution dans le groupe TRH-glucocorticoïdes de l'incidence de la MMH (OR : 0.7, 5 - 95 % IC : 0.55-0.89), et de celle de la DBP (OR : 0.55, 5 - 95 % IC : 0.39-0.78). C'est surtout sur l'incidence des formes graves de MMH que l'action semble la plus bénéfique (OR : 0.50, 5 - 95 % IC : 0.34-0.72). Le bénéfice de la bithérapie sur le taux de mortalité est très variable selon les études : certain dans l'étude Néo-zélandaise de Knight, non significatif dans celles de Ballard. Récemment, l'étude australienne ACTOBAT incluant le plus grand nombre de patientes (environ 1200) conclut à l'absence de différence significative entre les 2 groupes en termes de mortalité, d'incidence de la MMH, de besoins en SE, de durée de ventilation et d'oxygénation [42]. Il existe même une tendance à l'augmentation de l'incidence de la MMH dans le groupe soumis à la bithérapie (OR : 1.17, 5 - 95 % IC : 1.00-1.36), tendance qui disparaît dans le sous-groupe des enfants nés 10 jours après l'administration de TRH. Les effets maternels (flush, nausées, vomissements, élévation de la pression artérielle) sont fréquents, et ce malgré des bolus de TRH de 200 microg. L'absence d'efficacité de la bithérapie dans cette étude n'est pas expliquée par la posologie moindre de TRH : cette dernière dose stimule aussi efficacement l'axe foetal hypophyse-thyroïde qu'une dose de 400 microg [43]. Dans l'attente des résultats d'études complémentaires (une étude européenne prévoyant l'inclusion d'environ 3 000 patientes devrait prochainement être initiée), il est déconseillé d'avoir recours hors étude contrôlée à cette association thérapeutique en l'état actuel des connaissances.

IMPACT DES SURFACTANTS EXOGENES (SE) SUR LA SURVIE DES GRANDS PREMATURES

Les différents surfactants exogènes

Depuis 1980, date du premier succès thérapeutique rapporté avec un surfactant exogène naturel purifié à partir de poumons de veau et supplémenté en phospholipides [44], de nombreux produits ont fait l'objet de multiples études prospectives et contrôlées démontrant leur efficacité. Le SE exogène est le premier médicament conçu en premier lieu et produit à grande échelle pour un usage exclusivement néonatologique. Plusieurs de ces SE sont maintenant commercialisés et utilisés quotidiennement dans les services de réanimation néonatale. Il existe actuellement trois types de SE (tableau IV) [45] : 1) le SE naturel humain, homologue, extrait du liquide amniotique, contient les phospholipides et toutes les protéines spécifiques du surfactant naturel, incluant les glycoprotéines SP-A et SP-D. Il reste L'" étalon or " des SE, mais son coût de purification est trop élevé, et son administration comporte un risque inacceptable de transmission d'organismes pathogènes ; 2) les SE naturels modifiés d'origine animale (hétérologues), purifiés à partir de broyats ou de lavages, sont extraits à l'aide de solvants organiques (chloroforme/méthanol) de poumons de boeuf, de veau, ou de porc. Certains subissent un ajustement final des concentrations en DPPC et une supplémentation en acides gras libres. Tous ces surfactants naturels ont des concentrations en phospholipides =B3 80 %. Le procédé d'extraction préserve les protéines très lipophiles SP-B et SP-C, mais élimine les glycoprotéines SP-A et SP-D ; 3) les SE artificiels sont tous à base de DPPC. La première génération est exempte de protéines naturelle ou artificielle. Son représentant le plus connu et utilisé est l'Exosurf-Surfexo (DPPC additionnée d'agents chimiques favorisant l'adsorption et l'étalement des phospholipides : tyloxapol et hexadécanol). La deuxième génération, au stade maintenant des essais cliniques, est constituée par l'addition de peptides synthétiques ou recombinants mimant ou reproduisant les domaines actifs des protéines SP-B et/ou SP-C à des phospholipides (majoritairement ou exclusivement de la DPPC).

Tableau IV - les différentes surfactants exogènes (seuls le Surfexo, le Survanta et le Curosurf ont actuellement l'AMM)

Les protéines spécifiques du surfactant sont classées en 2 groupes : les protéines SP-B et SP-C sont 2 petites protéines hydrophobes qui accélèrent l'adsorption des phospholipides à l'interface alvéolaire, stabilisent le film phospholipidique et protègent le matériel tensioactif de l'effet inhibiteur des protéines sériques. La glycoprotéine SP-A est une lectine essentielle à la formation de la myéline tubulaire, forme structurale intermédiaire mais fonctionnellement très active du surfactant. Elle joue aussi un rôle important dans la régulation du métabolisme du surfactant et lui confère une résistance vis-à-vis des inhibiteurs sériques. Avec une autre glycoprotéine SP-D plus récemment identifiée, elle constitue probablement un élément important de l'immunité non spécifique dans le poumon.

Propriétés des SE [46].

La principale propriété exigée d'un SE est sa capacité à abaisser la tension superficielle. Les propriétés tensioactives sont d'abord testées in vitro sur balance de Langmuir-Wilhelmy ou à l'aide d'un surfactomètre à bulle. L'effet tensioactif et la stabilité, après plusieurs cycles de compression-décompression, du SE testé sont variables selon le type de SE : excellents avec le SE naturel entier et les SE naturels modifiés, moins marqués avec les SE artificiels. Les SE sont ensuite testés in vivo chez l'animal prématuré (lapin, agneau, babouin) ou chez l'animal adulte ayant préalablement subi un lavage alvéolaire. L'efficacité est démontrée par amélioration de la gazométrie et de la mécanique ventilatoire : expansion alvéolaire, volume pulmonaire, et augmentation de la compliance. Cette efficacité est plus nette avec les SE naturels qu'avec les SE artificiels. L'importance fonctionnelle des protéines hydrophobes est ainsi indirectement démontrée et expérimentalement, le Surfexo substitué avec ces mêmes protéines acquière des propriétés fonctionnelles voisines de celles des surfactants naturels [47]. Les SE sont enfin testés dans des études pilotes chez le grand prématuré : l'efficacité clinique immédiate est démontrée par une amélioration des échanges gazeux après instillation. Cette amélioration est en général très rapide (quelques minutes), majeure, et soutenue avec un surfactant naturel. La réponse est plus lente avec un surfactant artificiel (quelques heures), moins marquée mais en règle générale aussi soutenue. L'amélioration clinique s'accompagne d'une augmentation des volumes pulmonaires et d'un éclaircissement radiologique. Un monitorage rigoureux s'impose dans les heures après administration du SE pour éviter hyperoxie, hyperventilation et distension pulmonaire. Environ 20% des grands prématurés traités répondent médiocrement ou pas du tout à l'instillation de surfactant. La non-réponse est un facteur de mauvais pronostic vital (risque multiplié par 2 de décès). Les principales causes de non-réponse sont détaillées dans le tableau V.

Les essais thérapeutiques

Les bénéfices des SE sont surtout jugés sur la diminution des complications respiratoires secondaires et sur l'amélioration du pronostic en termes de survie et de séquelles. Actuellement plus d'une trentaine d'essais thérapeutiques contrôlés ont été publiés, ce qui représente plus de 6 000 enfants [48]. Les métaanalyses de ces essais (tableau VI) permettent de tirer certaines conclusions : 1) les SE diminuent significativement la mortalité (40 %) et ceci d'autant plus que la population d'étude est immature (diminution de près de 50 % chez les " grands " prématurés) ; 2) les SE diminuent la fréquence des complications barotraumatiques - pneumothorax et emphysème interstitiel - de 30 % à 50 % ; 3) le taux absolu de la DBP est peu modifié mais le nombre de survivants sans DBP est augmenté ; 4) la morbidité non respiratoire en particulier neurologique (hémorragie intra-ventriculaire et ischiémie périventriculaire) n'est pas augmentée, mais n'est pas non plus diminuée, et ce malgré une meilleure survie. L'impact de l'administration d'un SE sur la mortalité des grands prématurés est quasi indépendant (cf. infra) de la nature du surfactant administré (naturel ou artificiel) et du moment de l'administration (administration prophylactique dans les 10 premières minutes de vie ou stratégie curative dans les premières heures, une fois la détresse respiratoire installée). L'administration d'un SE augmente d'un risque évalué par les métaanalyses inférieur à 1,5 l'incidence des hémorragies pulmonaires, notamment chez le grand prématuré hypotrophe ou le très grand prématuré [49]. Les SE ont une faible toxicité inflammatoire, infectieuse et immunologique : aucun effet secondaire spécifiquement lié à cette toxicité n'a été rapporté à ce jour.

Tableau V - Facteurs de faible, transitoire ou non réponse à l'administration d'un SE

Tableau VI - Métaanalyse des essais contrôlés et randomisés pour évaluer l'efficacité du traitement de la MMH par surfactant exogène (SE) Oxford Database of Perinatal Trials (décembre 1993)

Le délai d'administration du SE a-t-il une influence sur le pronostic vital ?

Des données expérimentales suggèrent que l'administration du SE à un animal prématuré immédiatement à la naissance permet une distribution plus homogène et limite le barotraumatisme lié à la ventilation mécanique. Une métaanalyse des essais comparant l'efficacité d'une stratégie prophylactique par rapport à un traitement une fois la détresse respiratoire constituée (instillation effectuée 6 heures en moyenne après la naissance) démontre l'existence d'une différence significative en termes de mortalité (OR< 0.72, 5 - 95 % IC [0.52 - 0.98]) et en termes de complications barotraumatiques (OR < 0.66, 5 - 95 % IC [0.36 - 0.91]) [48]. L'administration systématique en salle de naissance d'un SE sur la simple base de l'AG a cependant plusieurs inconvénients : 1) elle impose un traitement systématique non justifié pour un large pourcentage d'enfants aux poumons matures. Ce pourcentage est évalué à 50 % parmi les grands prématurés d'AG =B2 à 31 SA et devrait connaître une augmentation dans les prochaines années, compte tenu d'un plus large recours à la corticothérapie anténatale ; 2) elle implique une intubation systématique potentiellement source de complications, notamment dans des mains peu expérimentées ; 3) elle représente un surcoût considérable [51]. Un compromis entre les 2 stratégies est peut-être à trouver dans une prise en charge ventilatoire du grand prématuré par PPC nasale dès la naissance, avec l'objectif d'identifier les enfants aux poumons matures. Malgré la PPC nasale, le nouveau-né aux poumons immatures, et tout particulièrement le grand prématuré, va très rapidement manifester une détresse respiratoire avec une majoration rapide des besoins en oxygène : l'instillation après intubation endotrachéale peut être alors réalisée, dans un délai inférieur à 2 heures de vie, c'est-à-dire largement plus court que celui de la stratégie curative classique.

La nature du SE administré influence-t-elle la survie ?

Deux études multicentriques comparant l'efficacité d'un SE naturel (Survanta) à celle d'un SE artificiel (Surfexo) ont montré que, si dans les 72 heures suivant la première administration du surfactant, la FIO2 et les pressions moyennes sont plus faibles dans le groupe traité par le SE naturel, il n'y a pas de différence significative dans les 2 groupes en termes de mortalité et d'incidence de DBP [52, 53]. L'incidence des pneumothorax est significativement plus faible dans le groupe traité par le SE naturel dans l'une des 2 études [46]. Parce que son administration conduit à une amélioration des échanges gazeux et une baisse des constantes de ventilation et de la FIO2 plus rapides, le recours à un SE naturel est préférable en cas de très grande prématurité (risque élevé de DBP sévère) ou d'hypoxémie sévère ou réfractaire.

SE et dysplasie bronchopulmonaire

Si l'utilisation des SE ne permet pas, par rapport au groupe témoin, une diminution significative de la DBP définie selon les critères classiques, il est indéniable que l'incidence de la DBP chez les enfants d'âge gestationnel > à 28 SA et celle des formes graves de DBP tout âge gestationnel confondu ont considérablement diminué. Si une diminution significative de l'incidence de la DBP n'est pas observée, c'est avant tout parce que beaucoup plus de très grands prématurés survivent à la période immédiatement postnatale. A l'exception de la très grande prématurité, la DBP est maintenant une cause exceptionnelle de décès. De plus, les formes très sévères de DBP (définie par une oxygénodépendance ou une assistance respiratoire prolongée au-delà de 36 semaines d'âge corrigé) ne s'observent plus que chez les prématurés d'AG =B2 27 SA avec une incidence inférieure à 30 %. Outre le bénéfice apporté par la corticothérapie anténatale et les SE, il faut voir ici (sans que cela soit statistiquement démontrable avec la rigueur des métaanalyses) le résultat de la convergence de plusieurs progrès [54] :

1) les nouveaux modes de ventilation (PPC et ventilation à l'aide d'une sonde nasale) permettant un sevrage plus précoce de la ventilation assistée et une diminution du risque de lésions trachéobronchiques et de surinfections respiratoires, ventilation asservie par " trigger " assurant une adaptation du respirateur à l'enfant et supposée diminuer le barotraumatisme ;

2) le monitorage non invasif et continu (PO2 et PCO2 transcutanées, enregistrement continu de la saturation par oxymètre de pouls) facilitant un meilleur ajustement des paramètres ventilatoires après administration du SE et contribuant à éviter l'hyperoxie - les formes graves de rétinopathie sont maintenant exceptionnelles chez les prématuré d'AG> 27 SA - et l'hypoxie chronique - l'hypertension artérielle pulmonaire post hypoxique est aujourd'hui très rare et habituellement réversible - ;

3) l'introduction au lit du patient de l'échocardiographie Doppler qui permet une analyse physiopathologique plus fine de l'hypoxémie (hypoperfusion pulmonaire, HTAP, incompétence myocardique) et une évaluation de l'efficacité de la prise en charge hémodynamique de l'enfant (expansion volémique, inotropes, vasodilatateurs) ; iv) le recours plus large et plus précoce à des thérapeutiques spécifiques de la DBP : bronchodilatateurs inhalés et corticothérapie générale.

Perspectives actuelles

Une amélioration du pronostic vital et fonctionnel des détresses respiratoires du grand prématuré est attendue de nouveaux modes de ventilation actuellement en cours d'évaluation :

- chez le grand prématuré avec MMH, l'administration précoce d'un SE naturel suivie d'une extubation rapide (moins d'une heure) avec relais par PPC nasale permet de diminuer le recours à la ventilation mécanique par rapport à un groupe d'enfants traités par PPC nasale seule (réduction de 50 % du taux d'intubation pour ventilation mécanique) [55]. Cette étude démontre l'intérêt de l'association SE - PPC nasale dans la prise en charge de MMH de gravité modérée chez le grand prématuré. Elle suggère aussi que les équipes, notamment scandinaves, ayant rapporté de très bons résultats avec la PPC seule ont pris en charge des détresses respiratoires finalement peu sévères (très large couverture par les glucocorticoïdes, étroite collaboration obstétricopédiatrique avec transfert in utero et naissance " inborn ") ;

- la ventilation à haute fréquence par oscillation (VHFO) permet d'obtenir un meilleur recrutement alvéolaire à moindre volotraumatisme. Ce mode de ventilation a démontré son efficacité en cas de détresse respiratoire sévère réfractaire à la ventilation mécanique conventionnelle chez le nouveau-né à terme ou proche du terme (meilleure survie et moindre recours à l'assistance respiratoire extracorporelle) [56]. Chez l'animal prématuré ventilé, l'association SE -VHFO permet un meilleur recrutement alvéolaire à lésions histologiques moins sévères [57]. Plusieurs essais multicentriques dont un français ont été initiés pour évaluer l'intérêt, en termes de survie et d'incidence des complications respiratoires, de l'association SE - VHFO par rapport à l'association SE - ventilation conventionnelle dans la prise en charge des MMH du grand prématuré ;

- l'administration de monoxyde d'azote inhalé (NOi) représente aujourd'hui le traitement le plus adapté au syndrome d'hypertension artérielle persistante du nouveau-né, complication gravissime de beaucoup de pathologies respiratoires néonatales et responsable d'une hypoxémie profonde et réfractaire. Une première étude pilote française non randomisée a montré l'efficacité du NOi en termes d'amélioration immédiate de l'oxygénation chez le grand prématuré atteint d'une forme sévère de MMH réfractaire aux thérapeutiques usuelles [58]. Un deuxième essai randomisé est actuellement en cours : l'un de ses objectifs est de déterminer si l'administration de NOi dans des MMH de gravité moins sévère chez le prématuré permet d'éviter l'évolution vers l'hypoxémie réfractaire, de diminuer la mortalité d'origine respiratoire, et de réduire l'incidence des formes graves de DBP ;

- enfin, un mode de ventilation radicalement nouveau - la ventilation liquide totale ou partielle -, permis par le développement de molécules originales, les perfluorocarbones, pourrait constituer une alternative de choix dans la prise en charge des détresses respiratoires du très grand prématuré. Une étude pilote récente a rapporté des résultats prometteurs chez de grands prématurés présentant une pathologie respiratoire gravissime et réfractaire à la ventilation conventionnelle et à l'administration d'un SE [59]. Cette thérapeutique révolutionnaire est sérieusement envisagée outre-Atlantique pour le traitement des très grands prématurés aux limites de la viabilité.

AUTRES PROGRES AYANT POTENTIELLEMENT AMELIORE LE PRONOSTIC VITAL DE LA GRANDE PREMATURITE

Nombreuses sont les avancées médicales et techniques qui ont possiblement contribué, à une échelle moins spectaculaire et non appréciable objectivement, à l'amélioration de la survie des grands prématurés ces dix dernières années. Parmi les plus évidentes :

- l'organisation du transport des enfants " outborn " par des équipes mobiles de médecins formés à la réanimation et à la prise en charge de ces enfants : les conditions de transport ont récemment bénéficié de perfectionnements des incubateurs permettant une meilleure préservation de la " chaîne du chaud ", du monitorage non invasif et de la miniaturisation des respirateurs. Ces améliorations ne sauraient cependant effacer l'avantage que représente une naissance sur le site de l'unité de réanimation ;

- le développement récent d'incubateurs permettant un réchauffement rapide et le maintien d'une stabilité thermique en dépit des soins infirmiers ou des gestes nécessitant l'ouverture des portes. Ces incubateurs de nouvelle génération assurent un degré hygrométrique très élevé, voisin de 100 %, ce qui permet de minimiser la déperdition calorique et hydrique des premiers jours de vie, et ce malgré l'immaturité cutanée majeure des très grands prématurés ;

- la mise sur le marché de microcathéters posés par voie percutanée et permettant une nutrition parentérale prolongée même chez des enfants pesant environ 500 grammes : celle-ci est rendue nécessaire par une immaturité digestive durable (péristaltisme et absorption) limitant pendant plusieurs semaines la contribution entérale au métabolisme de base et à la croissance. Les solutés de nutrition parentérale (équilibre amino-acidique, acides gras essentiels, électrolytes, vitamines et oligo-éléments) et les laits pour prématurés (enrichissement en phosphore, calcium, protéines et acides gras essentiels) ont évolué avec une meilleure connaissance des besoins spécifiques de cet organisme en période de croissance accélérée qu'est le grand prématuré. L'incidence moindre des formes graves de DBP trouve très probablement ici l'une de ses origines. Sans qu'il soit possible d'en faire la preuve, le recours à la nutrition parentérale prolongée plusieurs semaines chez le grand prématuré, en permettant une augmentation très progressive des apport entéraux sous forme de lait de femme, a sûrement aussi contribué à la diminution spectaculaire de l'incidence des ECUN. Des progrès sont encore envisageables dans le domaine de la nutrition, notamment pour les très grands prématurés, chez lesquels la mauvaise tolérance métabolique et hormonale à la nutrition parentérale rend compte d'un catabolisme prolongé et sobrement délétère dans les premiers jours de vie ;

- enfin, si la fréquence des surinfections d'origine nosocomiale (cathéter central essentiellement) reste très élevée chez le grand prématuré, il est aujourd'hui exceptionnel qu'elles soient directement responsables du décès de l'enfant. Plusieurs facteurs expliquent cette amélioration du pronostic vital des surinfections : dépistage plus précoce permis par des examens biologiques plus sensibles, meilleure connaissance de la pharmacocinétique des antibiotiques chez un organisme immature, efficacité accrue des associations synergiques d'antibiotiques, nutrition entérale et parentérale plus performante. Il n'en reste pas moins que, avec la menace que pose l'émergence d'organismes pathogènes multirésistants, la prévention, qui repose encore essentiellement sur des règles d'asepsie rigoureuse, reste la thérapeutique la plus efficace et la plus économique.

CONCLUSION

Les innovations technologiques et thérapeutiques en cours d'évaluation permettent-elles d'espérer une diminution prochaine de la mortalité d'origine respiratoire parmi les grands prématurés ? Oui, très probablement, mais dans une proportion moindre que celle apportée par la corticothérapie anténatale et les SE. Par exemple, les résultats préliminaires de certains essais portant sur la VHFO laissent supposer que seule une métaanalyse a des chances de mettre en évidence une différence significative en termes de mortalité en faveur de ce mode de ventilation. En fait, ces dernières années et si l'on exclue les enfants d'AG < 27 SA, les complications neurologiques sont devenues la première cause de décès des grands prématurés dans beaucoup d'unités. L'incidence des HIV compromettant le pronostic neurologique (grade 4) a heureusement considérablement diminué mais celle de la leucomalacie périventriculaire est restée malheureusement inchangée. Or, la découverte de lésions extensives et étendues remet en cause, pour beaucoup d'équipes, le bien fondé de la réanimation initiale et de la poursuite des soins : est-il humainement acceptable de poursuivre cette réanimation s'il est établi avec certitude que la survie de l'enfant ne se fera qu'au prix d'un très lourd handicap ? La décision d'arrêt thérapeutique prise dans cette situation contribue aujourd'hui pour une large part à la mortalité chez les grands prématurés. Si aucune thérapeutique ne permet actuellement de prévenir ou de limiter les lésions, la mise en évidence par une étude rétrospective de facteurs de risque anté et per natals pour la survenue d'une leucomalacie (chorioamniotite, rupture prématurée et prolongée des membranes, métrorragies du troisième trimestre) et de nouvelles hypothèses physiopathologiques récemment proposées impliquant les cytokines et la cascade excitotoxique pourraient ouvrir dans un proche avenir la voie à une prévention de cette complication, prérequis indispensable à une amélioration significative de la survie dans cette population [60].

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