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Titre: Thrombophilie héréditaire, contraceptifs oraux, grossesse, hormonothérapie substitutive
Année: 1998
Auteurs: - Aiach M.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Thrombose

THROMBOPHILIE HÉRÉDITAIRE, CONTRACEPTIF ORAUX, GROSSESSE, HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE

Martine AIACH

 

Facteurs génétiques de risque de thrombose : la thrombophilie familiale

L'hémostase est la réponse physiologique à toute blessure vasculaire. Plusieurs mécanismes sont mis en jeu, impliquant les plaquettes, le système de la coagulation et le système de la fibrinolyse. La régulation de l'hémostase est assurée par des systèmes antithrombotiques naturels – antithrombine (AT), protéine C (PC), protéine S (PS) – et par le système fibrinolytique. Un déséquilibre entre l'activation de l'hémostase et ces mécanismes de régulation peut se traduire par un risque thrombotique.

La thrombine, qui résulte d'une cascade de réactions enzymatiques mettant en jeu les facteurs de la coagulation, coagule le fibrinogène et active les plaquettes. Sa génération est maintenue en-dessous d'un seuil critique par les anticoagulants naturels. Elle n'est normalement produite à l'intérieur du système vasculaire qu'en très faible quantité, comme en témoigne la présence à l'état de traces de marqueurs d'activation de la coagulation – fragments 1+2 de la prothrombine (F1+2), complexe thrombine-antithrombine (TAT) et fibrinopeptide A.

L'AT est une protéine circulante, activée par l'héparine et les sulfates d'héparane de la paroi vasculaire, qui forme des complexes inactifs avec la thrombine et les autres facteurs (F) activés (a) du système de la coagulation (F Xa, F IXa, etc).

Le système de la protéine C est basé sur l'activation de la PC par la thrombine fixée à la thrombomoduline à la surface des cellules endothéliales. La PC activée (PCa) en présence de son cofacteur, la PS, inactive par protéolyse les facteurs Va et VIIIa.

L'ensemble de ces déficits constitutionnels observés chez des patients atteints de maladie thromboembolique veineuse constitue ce que Egeberg, qui en a décrit le premier cas en 1965 – un déficit en AT – a appelé la thrombophilie familiale. Cette maladie à transmission autosomale dominante s'observe chez des sujets hétérozygotes qui souffrent de thrombose veineuse récidivante à l'âge adulte. Dans 5 à 10 % des cas, elle est due au déficit de l'un des inhibiteurs naturels de la coagulation, l'AT, la PS ou la PC. Mais l'anomalie de loin la plus fréquemment observée est une mutation du F V transformant l'arginine 506 en glutamine qui réduit l'effet inhibiteur de la PCa ("résistance à la protéine C activée").

_____________

Laboratoire d'Hémostase - Hôpital Broussais - Paris 14e

La résistance à la PCa : une anomalie fréquente due à une mutation unique du facteur V

Le gène du F V code pour une protéine de 330 kd et comporte 25 exons. Le remplacement d'un seul nucléotide dans l'exon 10 entraîne la sécrétion d'une protéine mutée, le F V Leiden, dont l'arginine 506 est remplacée par une glutamine (1). La mutation supprime l'un des deux sites de clivage du F Va par la PCa et retarde son inactivation. La persistance du F Va déséquilibre la balance coagulation/inhibiteur et ce défaut de régulation est à l'origine de la thrombophilie.

La fréquence allélique de la mutation Leiden du F V varie entre 1 et 5 % selon les régions, mais n'affecte que les sujets d'origine caucasienne. Dans certaines zones géographiques comme le sud de la Suède ou l'Alsace-Lorraine, jusqu'à 10 % des habitants sont porteurs de la mutation. Lorsqu'on s'intéresse aux patients ayant souffert de maladie thrombo-embolique, les fréquences varient en fonction de l'origine géographique et du mode de sélection : ainsi, lorsqu'il existe des antécédents familiaux et une présentation clinique ayant motivé une exploration de la coagulation, on peut mettre en évidence la mutation chez près d'un patient sur deux. La fréquence de la résistance à la PCa chez des patients ayant souffert d'au moins une thrombose veineuse profonde (TVP) est de 20 à 40 % (2,3).

Le risque relatif de thrombose a été estimé à une valeur comprise entre 5 et 10 chez les hétérozygotes. Il est beaucoup plus élevé chez les homozygotes (50 à 100). L'expression clinique de la maladie est tardive, l'âge moyen du début de la maladie étant de 25 ans pour les homozygotes et autour de 36 ans pour les hétérozygotes. L'épisode thrombotique est observé le plus souvent lors de l'exposition à des situations à risque comme la grossesse, la chirurgie, la prise de contraceptifs oraux, l'alitement prolongé, y compris chez les homozygotes (4). La mutation Leiden est un facteur de prédisposition génétique à la thrombose, mais les sujets affectés, y compris les homozygotes, peuvent rester asymptomatiques.

 

Les déficits en AT, PC, PS sont moins fréquents et hétérogènes sur le plan génétique

Alors que la résistance à la PCa est une maladie homogène sur le plan génétique, les déficits en AT, PC et PS sont extrêmement hétérogènes, des mutations de différents types situées sur toute la longueur du gène ayant été observées (5).

Ces anomalies génomiques multiples à l'origine des déficits en AT, PC et PS peuvent avoir des conséquences variables en terme de concentrations circulantes et/ou d'activité fonctionnelle. Elles sont potentiellement à l'origine d'une variabilité de l'expression clinique. Globalement, environ 50 % des sujets porteurs de l'un de ces déficits à l'état hétérozygote sont asymptomatiques à l'âge de 45 ans.

Il est intéressant de noter que, dans le déficit en AT, la plupart des anomalies génétiques identifiées modifient profondément la structure du gène, ce qui empêche totalement l'expression de la protéine et donne des "allèles nuls". Ainsi, chez les hétérozygotes, les concentrations circulantes sont franchement diminuées et le diagnostic se fait facilement sur les données de la biologie classique. Les données cliniques suggèrent une plus grande sévérité pour le déficit en AT par comparaison avec les autres anomalies.

On n'observe pas d'homozygotie pour le déficit en AT, sauf dans le cas où la mutation affecte le site de fixation de l'héparine. Ces mutations localisées dans la partie amino-terminale de la protéine ne sont pas thrombogènes à l'état hétérozygote. En revanche, on connaît une dizaine de cas homozygotes qui présentent, non seulement des thromboses veineuses, mais également des thromboses artérielles (6).

Les concentrations de PC ne sont pas toujours franchement diminuées chez les hétérozygotes, ce qui rend le diagnostic difficile chez certains patients. Bien souvent, la seule anomalie observée au niveau du gène de la PC est le remplacement d'un acide aminé par un autre, ce qui peut expliquer ces concentrations circulantes ambiguës, l'allèle muté diminuant sans la supprimer totalement la sécrétion de la protéine (allèle plus).

Les mutations du gène de la PC s'observent à l'état homozygote. Les patients ayant une absence totale de PC dans la circulation ont un phénotype clinique très sévère, avec dès la naissance des thromboses multiples atteignant tous les territoires vasculaires, y compris la microcirculation, réalisant un tableau de purpura fulminans. On observe également des génotypes plus complexes associant deux mutations différentes affectant chacun des allèles. Chez ces hétérozygotes composites comme chez les homozygotes, les concentrations sont plus ou moins diminuées et la maladie thromboembolique plus ou moins sévère et précoce.

Dans le déficit en PS, on observe une proportion égale de mutations faux sens et de mutations donnant des allèles nuls. Une difficulté supplémentaire dans l'interprétation du phénotype plasmatique est due à l'association dans la circulation de la PS avec le C4b-binding protein. Seule la PS libre est fonctionnelle dans le système de la PC. Or, il existe un type de déficit en PS portant uniquement sur la PS libre (type IIa) et ce type de déficit est aussi fréquent que le déficit en PS totale (type I).

 

 

La thrombophilie, maladie monogénique ou maladie plurigénique ?

La relation entre le génotype et le phénotype n'est donc pas simple. Il existe des mutations plus délétères que d'autres, et différents statuts génétiques, les homozygotes et les hétérozygotes composites ayant en général une forme plus sévère de la maladie. Mais cette hétérogénéité génétique n'explique pas qu'une même mutation – comme c'est le cas pour la mutation du F V Leiden – puisse avoir une expression clinique variable. Cette pénétrance incomplète pourrait s'expliquer par l'influence de gènes modulateurs. Ainsi, dans les familles thrombophiliques présentant une anomalie génétique identifiée, il n'est pas rare d'observer une incidence anormalement élevée de maladies thromboemboliques chez les sujets n'ayant pas la mutation (4). Ces familles transmettent donc, outre l'anomalie identifiée, un ou plusieurs gènes augmentant le risque thrombotique.

D'autre part, plusieurs études ont montré que 10 à 30 % des patients thrombophiliques porteurs d'une mutation du gène de l'AT, de la PC ou de la PS ont également la mutation Leiden du F V. L'association du F V Leiden à une anomalie du gène de la PC se traduit par un phénotype thrombotique chez près de 75 % des doubles hétérozygotes alors que les sujets porteurs d'une seule anomalie sont moins souvent atteints cliniquement (7). Chez ces patients, l'expression clinique dépend de la présence de deux anomalies génétiques contribuant à une génération de thrombine augmentée.

La production de la thrombine, enzyme-clef de l'hémostase, résulte d'un mécanisme complexe faisant intervenir de nombreuses protéines. Les gènes candidats sont donc nombreux. La variabilité de l'expression clinique des maladies monogéniques est maintenant reconnue et les deux facteurs génétiques impliqués sont, d'une part le type de mutation, et d'autre part la modulation par d'autres gènes. La thrombophilie héréditaire serait une maladie monogénique à modulation plurigénique dont l'expression clinique est difficile à prévoir dans la mesure où ces facteurs génétiques modulateurs restent à découvrir. D'où l'importance, dans l'évaluation du risque chez un patient donné, d'une enquête clinique approfondie et d'une enquête familiale.

 

Thrombophilie héréditaire et contraceptifs oraux

Le risque thrombotique lié à la contraception orale (CO) est vraisemblablement dû à de multiples interactions métaboliques. Cependant, les modifications de l'équilibre de la coagulation chez les femmes sous CO suggèrent une participation de ce système. On observe, en effet, une baisse des inhibiteurs de la coagulation (AT, PS) et une augmentation des facteurs procoagulants comme le fibrinogène, le F VII, le F VIII. Il y a globalement une légère hypercoabulabilité attestée par l'augmentation des marqueurs d'activation (F1+2 de la prothrombine et complexes TAT). Ces modifications sont rapidement réversibles à l'arrêt du traitement et leur faible amplitude ne permet en aucun cas de déceler chez une patiente un risque thrombotique particulier.

La fréquence de la mutation du F V transformant l'arginine 506 en glutamine dans la population normale étant de 2 à 10 %, il est utile de s'interroger sur son interaction avec les CO. En effet, ce facteur de risque génétique s'additionne à celui des CO, multipliant par 30 le risque de TVP chez les femmes porteuses de la mutation sous CO (8). Chez les femmes homozygotes, les CO seraient le facteur déclenchant pour la première TVP dans bon nombre de cas (9). Il semble cependant déraisonnable de pratiquer systématiquement la recherche de la mutation avant la prescription de CO, car le risque reste faible, 1 femme sur 10 000 environ/an souffrant de thrombose veineuse sous CO. En revanche, cet examen s'impose chez une femme ayant des antécédants personnels ou familiaux de thrombose veineuse.

La découverte de la mutation Arg 506 Gln du F V chez une patiente ayant des antécédents personnels ou familiaux de thrombose est une contre-indication à l'utilisation des œstroprogestatifs.

Chez les patientes souffrant d'un déficit en AT, la survenue d'une complication thrombotique est également favorisée par la prise de CO et contre-indique ce mode de contraception (10).

 

Thrombophilie héréditaire et grossesse

Le risque de thrombose lors d'une grossesse chez les femmes porteuses d'une anomalie héréditaire est plus ou moins important selon le type de déficit, comme le montrent deux études rétrospectives récentes. La première (11) étudie 176 grossesses chez 71 femmes ayant un déficit en AT, PC ou PS. Une femme ou deux ayant un déficit en AT a présenté une complication thromboembolique, le plus souvent au cours de la grossesse, et surtout au premier trimestre. L'incidence des thromboses est moindre pour les autres déficits, mais il faut noter que la moitié d'entre elles surviennent dans la période du post-partum chez les déficitaires en PS. Une étude qui vient de paraître (12) recherche une thrombophilie héréditaire chez 50 femmes ayant présenté une TVP ou une embolie pulmonaire confirmée pendant la grossesse. Onze d'entre elles ont une anomalie dont 6 un déficit en AT, 4 la mutation Leiden du F V et 1 un déficit en PC. La comparaison avec la fréquence de celle observée dans la population générale permet d'évaluer le risque de développer une thrombose pendant la grossesse à 1/3 en cas de déficit en AT, 1/400 en cas de mutation Leiden du F V et 1/100 en cas de déficit en PC. Ces chiffres montrent qu'il est raisonnable d'envisager une prophylaxie pendant la grossesse chez une femme ayant un déficit en AT. Dans les autres anomalies, et en l'absence d'antécédents, il ne paraît pas justifié d'intervenir par une thérapeutique antithrombotique. Cependant, lorsque la mutation Leiden du F V est présente à l'état homozygote, il paraît logique de prescrire une prophylaxie étant donné l'importance du risque. Les cas rapportés dans la littérature ne permettent pas, cependant, de fonder objectivement cette attitude.

Un autre aspect intéressant du rôle de la thrombophilie héréditaire pendant la grossesse concerne le risque d'avortement spontané. Plusieurs études suggèrent une plus forte incidence chez les femmes thrombophiliques. Dans Lancet (13), chez 571 femmes, on observe une augmentation du risque d'avortement, plus particulièrement au 3ème trimestre, chez des femmes ayant soit un déficit en AT, soit un déficit en PC, soit un déficit en PS, soit la mutation Leiden du F V, soit un déficit combiné. Alors que la mutation du F V n'augmente pas dans cette série la fréquence des avortements, son association à un autre déficit (déficit combiné) conduit à un avortement spontané dans 28 % des cas (contre 12,2 % dans la population contrôle). Dans d'autres études, la mutation Leiden du F V, comme les déficits en AT, PC et PS, est associée à une plus forte incidence d'avortements spontanés (14,15). A noter également un travail récent montrant une augmentation de la mutation Leiden dans les produits d'avortements spontanés, avec une fréquence élevée d'infarctus placentaires chez les fœtus porteurs de la mutation (16)

Le rôle de la thrombophilie dans les états prééclamptiques est également suggéré par l'association à la mutation Leiden dans deux études cas/contrôle (17,18).

 

Thrombophilie héréditaire et hormonothérapie substitutive (HTS)

Le risque de thrombose veineuse induit par l'HTS récemment observé dans des études épidémiologiques (19-21) pose le problème d'une contre-indication chez les patientes ayant une thrombophilie héréditaire. Comme dans le cas des contraceptifs oraux, le problème n'est pas simple car de nombreuses modifications métaboliques sont observées qui peuvent réduire ou augmenter le risque de thrombose veineuse. De plus, la grande majorité des études est effectuée avec des estrogènes de synthèse ou d'origine équine administrées par voie orale, alors qu'en France, la majorité des patientes reçoivent des estrogènes naturels par voie transcutanée, dont les effets métaboliques sont sensiblement différents et dont le risque n'a pas été évalué.

Une métaanalyse récente (22) conduit les auteurs à conclure à la réalité du risque de thrombose veineuse associé à l'hormonothérapie substitutive et à recommander de ne pas prescrire d'HTS chez les femmes ayant une thrombophilie héréditaire.

 

Bibliographie

1. Bertina R.M., Koeleman B.P.C., Koster T., Rosendaal F.R., Dirven R.J., de Ronde H., van der Velden P.A., Reitsma P.H. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64-67.

2. Koster T., Rosendaal F.R., de Ronde H., Briët E., Vandenbroucke J.P., Bertina R.M. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden thrombophilia study. Lancet 1993; 342: 1503-1507.

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4. Zöller B., Svensson P.J., He X., Dahlbäck B. Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated protein C. J Clin Invest 1994; 94: 2521-2524.

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