Progestatifs et pathologie cardiovasculaire

C.Jamin

Paris

L'augmentation du risque cardiovasculaire après 50 ans est très probablement en rapport en partie avec la carence hormonale. Ce risque relève de deux composantes, l'une aigüe par thrombose, l'autre chronique par athérome. L'administration d'une hormonothérapie substitutive (THS) peut donc avoir dans ce domaine deux objectifs :

• prévenir l'apparition de la plaque d'athérome (prévention primaire)
• prévenir l'apparition d'accident aigü chez une femme ayant déjà un athérome ou ayant déjà fait un accident (prévention secondaire).

L'effet protecteur d'une substitution par les estrogènes est encore discuté (73, 74) et probablement surestimé par des biais dans des études épidémiologiques non randomisées ; par ailleurs, il existe des études spécifiques randomisées uniquement dans la population "à risque" en prévention secondaire.

Nous ne reprendrons pas ici ce débat mais nous focaliserons sur l'influence de l'adjonction d'un progestatif sur l'effet des estrogènes.
Pour évaluer cette question il faut tenir compte, outre des problèmes méthodologiques communs à ceux observés sous estrogènes seuls, de ceux liés à l'hétérogénéité des types de progestatifs, de leur dose, et de leur durée d'administration. Le problème d'un éventuel effet délétère des progestatifs sur le bénéfice cardiovasculaire apporté par les estrogènes est actuellement le frein majeur outre-Atlantique à l'utilisation des progestatifs dans le THS. La majorité des études épidémiologiques portant sur l'effet du THS sur le risque cardiovasculaire vient des Etats-Unis et seules quelques études y ont mesuré l'effet des progestatifs. Les résultats de ces études ne sont pas différents de ceux observés lors de l'utilisation d'estrogènes seuls ou d'estro- progestatifs , avec un risque relatif cardio-vasculaire à environ 0,5 à 0,8.
Dans une étude prospective, FALKEBORN M. et coll. (19) mettent en évidence une réduction de 50 % du risque d'infarctus du myocarde chez des femmes traitées par l'association séquentielle oestradiol et de lévonorgestrel, alors que les femmes ne prenant que de oestradiol ne voient leur risque diminuer que de 25% seulement.
Dans une étude cas-contrôle portant sur le risque d'infarctus du myocarde PSATY B.M. et coll. (69) comparant non utilisatrices, utilisatrices d'estrogènes seuls et utilisatrices d'estro-progestatifs trouvent un risque d'infarctus du myocarde diminué identiquement de 30 % dans les deux groupes traités.
Récemment les résultats de la Nurses' Health Study ont apporté des précisions sur l'effet de l'association estro-progestative sur le risque cardio-vasculaire (26). Cette étude prospective d'une durée de 16 ans, qui a permis d'observer 60.000 femmes ayant 30 à 55 ans au début de l'étude, met en évidence un risque relatif de coronaropathie sous estrogènes seuls de 0,60 (95 % IC, 0.43-0.83) alors qu'il est de 0,39 (95 % IC, 0.19-0.78) sous traitement associant estrogènes et progestatifs. Le risque d'accident vasculaire cérébral n'est pas significativement modifié par l'utilisation d'estrogènes seuls ou associés aux progestatifs.
Plusieurs études cliniques ( et non épidémiologiques) récentes ont évalué l'influence du THS en prévention secondaire. Les objectifs de ces études réalisées chez des femmes déjà porteuses d'un athérome étaient d'évaluer soit la survenue d'un nouvel accident, soit la mortalité coronarienne, soit l'évolution de la plaque d'athérome. Toutes ces études ont été réalisées avec des estrogènes conjugués équins par voie orale et le plus souvent associées à un progestatif. Toutes ces études sont négatives, aucune d'entre elles ne montre d'amélioration du pronostic chez les femmes prenant un THS comparativement à celles prenant un placebo. Il a même été constaté une augmentation du risque les deux premières années de traitement. Dans ces études, bien que le rôle négatif du progestatif (MPA) ait été envisagé (29,30) , rien ne permet d'affirmer l'innocuité de oestrogénothérapie orale.

- EFFETS DE DIFFERENTS PROGESTATIFS SUR LES
MARQUEURS DU RISQUE CARDIO-VASCULAIRE

L'étude des marqueurs du risque cardiovasculaire ne peut se limiter au qualificatif "progestatif" trop souvent utilisé dans les publications anglo-saxonnes.
Nous envisagerons donc tour à tour les effets connus des différents progestatifs disponibles.

A - Effet sur les lipides et les lipoprotéines circulants

La ménopause s'accompagne d'une élévation du cholestérol total et du LDL cholestérol. Les modifications du HDL cholestérol, des triglycérides et des VLDL sont minimes (75). L'élévation de la Lp (a) est liée, de façon conjointe, à l'âge et à la carence oestrogénique
oestrogénothérapie substitutive entraîne une baisse du cholestérol total et du LDL cholestérol, d'instauration rapide avec les estrogènes administrés par voie orale , plus lente par voie cutanée, aux doses moyennes utilisées en thérapeutique (18).
Seuls les estrogènes administrés par voie orale élèvent de manière substantielle le HDL cholestérol et les triglycérides (54). Tous les estrogènes abaissent la Lp (a) (20).

L'effet de l'adjonction de nombreux progestatifs à des doses variées et suivant différentes durées d'administration a fait l'objet d'innombrables publications. Les résultats en sont homogènes. Aux doses utilisées dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause :

-les progestatifs quels qu'ils soient ne modifient pas l'effet des estrogènes sur la baisse du LDL cholestérol (4),
-les progestatifs androgéniques et notamment les dérivés 19-nortestostérone s'opposent à l'élévation du HDL cholestérol induite par les estrogènes oraux et entraînent une baisse du HDL cholestérol lors de l'utilisation d'estrogènes par voie cutanée (83).
-Les autres progestatifs ont des effets variables sur le HDL cholestérol : la progestérone (78), la dydrogestérone (50), le chlormadinone acétate (62), la promégestone (79), le nomégestrol acétate (16), n'ont pas d'effet sur le HDL cholestérol. Le cyprotérone acétate (72) et la médrogestone (42) abaissent parfois légèrement l'élévation du HDL cholestérol induite par les estrogènes ; il en est de même, avec un effet plus marqué, avec le médroxyprogestérone acétate (78)
.
Pour ce qui est des triglycérides, les progestatifs dérivés de la 19-nortestostérone et dans une moindre mesure le médroxyprogestérone acétate, associés aux estrogènes oraux ou cutanés, entraînent une diminution de leur taux. Les autres progestatifs : progestérone (78), dydrogestérone (50), chlormadinone acétate (62), médrogestone (42), promégestone (79), nomégestrol acétate (32) cyprotérone acétate (75), n'ont pas ou très peu d'effets sur les triglycérides.

Enfin, les progestatifs dérivés de la 19-nortestostérone accentuent la baisse des taux de Lp (a) observée sous estrogènes (20). Le médroxyprogestérone acétate est sans effet (35). Le nomégestrol acétate ne modifie pas l'action bénéfique des estrogènes sur ce marqueur (32).

B - Effets sur l'athérome

Progestatifs et surface de la plaque d'athérome
L'effet de la substitution hormonale sur les plaques d'athérome est actuellement observé grâce au modèle de Clarkson : il s'agit de comparer la surface des plaques d'athérome chez des guenons castrées soumises à des régimes hyperlipidiques selon qu'elles reçoivent ou non un traitement hormonal.
La substitution oestrogénique entraîne une diminution importante de la surface des plaques d'athérome chez les guenons traitées comparée à celles qui ne le sont pas (- 72 % de surface de plaque). Il est important de noter que cet effet des estrogènes est indépendant des modifications des lipides circulants, il peut donc être dû en partie à un effet direct des estrogènes sur les parois artérielles (81).
Dans ce modèle, l'adjonction aux estrogènes de faibles doses de médroxyprogestérone acétate (équivalent à 2,5 mg par jour chez la femme) (1), comme l'administration isolée de médroxyprogestérone acétate en continu (1) ne reproduisent pas le bénéfice observé avec les estrogènes seuls. Cette perte de bénéfice de l'administration conjointe de médroxyprogestérone acétate et d'estrogènes conjugués équins n'est pas expliquée par les modifications des lipides circulants.
Dans une autre étude utilisant toujours le même modèle, l'adjonction de progestérone naturelle par implant n'a pas d'effets délétères sur l'effet bénéfique des estrogènes. Selon les auteurs, la baisse de la surface de la plaque d'athérome est pour 25 % liée à la modification des lipoprotéines plasmatiques et pour les 75 % restants liée à une baisse de l'accumulation des LDL sur les parois vasculaires par un effet local du traitement (81).
Chez la femme une étude de prévention secondaire n'a malheureusement pas montré les mêmes résultats bénéfiques. Chez des femmes porteuses de plaque d'athérome recevant soit un placebo soit des estrogènes conjugués équins seuls soit ces mêmes estrogènes associés à du MPA on a étudié par échographie doppler l'évolution des plaques d'athérome. Aucune différence d'évolution n'a été mise en évidence dans les trois groupes. On ne peut donc incriminer la responsabilité du progestatif dans ce piètre résultat.

Progestatifs et oxydation des LDL
Parmi les mécanismes invoqués pour expliquer la diminution de l'athérome sous estrogènes, figure leur effet anti-oxydant sur les LDL. En effet, les LDL oxydés non reconnus par leurs récepteurs classiques sont épurés par les macrophages qui se transforment en cellules chargées de graisse, première phase de la création d'une plaque d'athérome.
Dans le modèle de singe décrit plus haut, l'effet antioxydant d'une substitution oestrogénique par voie parentérale a été mis en évidence (48). Cet effet est toutefois atténué par l'administration conjointe sous-cutanée de progestérone chez la guenon (48). D'autres travaux (52) ne montrent aucun effet contrariant du MPA et de dérivés 19 nortestostérone chez la femme sur la propriété anti-oxydante des estrogènes.

Progestatifs et prolifération des cellules musculaires lisses des artères
La prolifération et la migration des cellules musculaires lisses artérielles sont des protagonistes de la constitution de la plaque d'athérome (64). Dans un modèle in vitro, il a été montré sur des cellules musculaires lisses d'origine humaine que les estrogènes peuvent inhiber ces prolifération et migration. L'addition de progestérone au milieu ne modifie pas ces effets inhibiteurs (77)
Il semble même que la progestérone ait un effet inhibiteur propre sur l'inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses (41,51). Par ailleurs elle n'altère pas l'effet de l'oestradiol sur la diminution de la migration des cellules musculaires lisses (77).

Effet sur l'adhésion des monocytes
L'une des premières étapes de l'athérogénèse est l'adhésion des monocytes au niveau endothélial grâce à des protéines d'adhésion (VCAM, ICAM, sélectines, etc). Les estrogènes inhibent la production de ces protéines d'adhésion. La progestérone et la demegestone ont aussi un effet d'inhibition de la synthèse de VCAM, le MPA lui n'a pas cet effet. (58). De plus la progestérone et le MPA ne s'opposent pas à la baisse de sélectine et d'ICAM induite par l'oestradiol (34, 36).

Effet sur l'accumulation lipidique dans les macrophages.
Le noyau lipidique des plaques d'athérome est formé de cellules spumeuses, macrophages " gavés " de LDL à la fois par synthèse in situ et épuration des LDL oxydés. Les estrogènes s'opposent à cette accumulation mais la progestérone elle-même aussi (47).
La synthèse du cholestérol in situ est aussi inhibée par la progestérone (9).

Progestatifs et épaisseur de l'intima média
La mesure de l'épaisseur de l'intima média au niveau carotidien par échographie serait un bon reflet de l'athérosclérose carotidienne. Ce modèle ne semble pas pour tous adapté à l'appréciation de l'effet délétère de la carence hormonale, ni à celle de l'effet bénéfique du traitement hormonal substitutif. En effet, il n'existe, dans certaines études, aucune différence significative entre les mesures effectuées chez des femmes non ménopausées, ménopausées depuis plus ou moins de 5 ans, ménopausées sous traitement hormonal substitutif, que le traitement hormonal substitutif comprenne des estrogènes seuls ou associés à un progestatif (54).
D'autres études cependant montrent une diminution de cette épaisseur sous estrogènes non contrariée par la progestérone (43).

C - Effets sur la vasomotricité

Les estrogènes agiraient sur la vasomotricité directement au niveau des cellules endothéliales en
augmentant la libération de substances vasodilatatrices telles que l'endothélium-derived relaxing factor (EDFR) ou monoxyde d'azote (NO) (7) et en inhibant la libération d'endotheline, puissant vasoconstricteur (86). De plus, les estrogènes augmenteraient la production de prostacycline (dérivé anti-agrégant et vasorelaxant) et diminueraient celle du thromboxane (puissant agent agrégant et vasoconstricteur) (68). L'oestradiol agirait en partie par un effet anti-calcique (82).
Les effets bénéfiques de loestradiol sur la vasomotricité artérielle sont aussi mis en évidence par le test à l'acétylcholine : la perfusion par cathéter intracoronarien d'acétylcholine (vasodilatateur) entraîne dans les vaisseaux athéroscléreux un effet vasoconstricteur dit paradoxal qu'un traitement oestrogénique permet de corriger (23).
Au cours d'une épreuve d'effort chez la femme présentant une pathologie coronarienne, une prise aiguë d'oestradiol retarde l'apparition du sous décalage du segment ST et en diminue l'importance (70).
Les effets vasodilatateurs de l'oestradiol ont été notamment mis en évidence au niveau des artères utérines (28), des carotides (21), des coronaires (22) et de l'aorte (24).
L'influence des progestatifs sur l'effet vasodilatateur des oestrogènes a donné lieu à de nombreuses études réalisées in vivo et in vitro. Les effets in vitro doivent être interprétés avec précaution du fait des interactions multiples entre les différents mécanismes conduisant à la vasodilatation.
Les androgènes s'opposeraient à l'inhibition de libération d'endothéline par les vaisseaux mais ceci n'a été démontré que pour des doses pharmacologiques nettement supérieures à l'effet androgénique induit par certains progestatifs utilisés dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause (39). Le noréthistérone acétate diminuerait aussi la libération d'EDRF induite par les oestrogènes (39). A contrario, in vitro, la progestérone induit une relaxation de vaisseaux intacts et désendothélialisés avec un effet anti-calcique équivalent à celui observé sous oestrogènes (39).
Les résultats des études réalisées in vivo sont variables selon le progestatif utilisé. Les études avec le médroxyprogestérone acétate, tant chez la guenon castrée que chez la femme, montrent un effet inhibiteur de ce progestatif sur le bénéfice vasodilatateur induit par les oestrogènes ceci a été observé au niveau de l'avant-bras (76), de l'artére utérine (28), de l'aorte (24). Cet effet inhibiteur n'est pas retrouvé par (37) chez la femme saine. . Chez la guenon castrée, le médroxyprogestérone acétate, qu'il soit administré de manière cyclique ou continue (85), s'oppose à l'effet bénéfique des oestrogènes conjugués équins sur les coronaires athéromateuses.
Chez la femme, le noréthistérone acétate s'oppose aussi à l'effet vasodilatateur des oestrogènes au niveau des artères utérines (28).
En revanche, le nomégestrol acétate (15), comme la progestérone micronisée (14), ne modifient pas la vasodilatation induite par l'oestradiol au niveau des artères utérines. Enfin, chez la guenon castrée, l'adjonction de nomégestrol acétate ne modifie pas les effets bénéfiques de l'oestradiol sur la vasomotricité coronarienne (84).
Or, selon les résultats de l'étude ARIC (53) menée chez 5436 femmes âgées de 45 à 64 ans, les effets du THS de la ménopause sur la réduction des pathologies cardio-vasculaires athéroscléreuses sont plus certainement liés aux modifications hémodynamiques bénéfiques entraînées, qu'à l'effet sur l'athérosclérose (mesurée notamment par l'épaisseur de l'intima-média de la carotide interne).
Une partie des effets du THS sur l'endothélium est médié par le récepteur AT1 des cellules endothéliales. Les oestrogènes diminuent l'expression de ce gène, ce qui est bénéfique, alors que la progestérone l'exacerbe (56), ce qui ne l'est pas..

D - Effets sur la glycorégulation

Il existe, chez la femme ménopausée, une détérioration de l'équilibre hydrocarboné liée à une insulino-résistance.
L'administration d'œstrogènes par voie orale aux doses habituelles du traitement hormonal substitutif entraîne une amélioration de l'insulino-sensibilité, alors qu'à doses plus élevées et avec des estrogènes conjugués équins (1,25 mg par jour), il a été noté une altération de la sensibilité (44) . A l'inverse, l'utilisation d'estrogènes par voie cutanée permet d'observer un effet bénéfique, même à dose élevée (45) .

Plusieurs études ont montré que l'adjonction de médroxyprogestérone acétate avait un effet défavorable sur l'insulino-sensibilité (44, 45) . Ces résultats ont été retrouvés tant dans l'espèce humaine (44) que chez la guenon castrée supplémentée en estrogènes (8) . Ces résultats négatifs sur l'insulinosensibilité ont été retrouvés avec la majorité des progestatifs.
Instaurés dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause, la progestérone (25), la dydrogestérone (50), les dérivés de la 17 OH progestérone (42, 62) et la promégestone (79) ne modifient pas la glycémie de base ; le nomégestrol acétate a fait la preuve de son absence d'effet délétère sur la glycémie et l'insulinémie, de base et après test de charge (17, 32) .

E - Effets sur le poids

Le poids constitue un marqueur de risque cardio-vasculaire, mais plus que le poids chez la femme, c'est le morphotype qui est important : seule une distribution androïde des graisses est en effet associée à une augmentation du risque coronarien. La répartition androïde est aussi corrélée à l'insulino-sensibilité (57) . La ménopause s'accompagne d'une modification androïde du morphotype, bien que l'âge agisse également dans ce sens et de manière indépendante (60) .

L'influence du traitement hormonal substitutif sur la distribution des graisses chez la femmes ménopausée est très discutée. Pour HAARBO J. et coll. (27) dans une étude prospective, randomisée, sur deux ans contre placebo, la prise d'un traitement hormonal substitutif oestro-progestatif (valérate d'œstradiol 2 mg associé au cyprotérone acétate 1 mg par jour, ou au lévonorgestrel 75 µg par jour) prévient la distribution androïde de graisses. Tandis que le poids total ne change ni sous traitement, ni sous placebo, la masse grasse augmente uniquement dans le groupe placebo.
En revanche, dans une étude transversale, KRITZ-SILVERSTEIN D. (38) ne trouvent pas de relation entre le poids, le morphotype et la prise d'un traitement hormonal substitutif pendant plus de 15 ans.

Dans l'étude PEPI (78), randomisée, prospective sur 3 ans, portant sur 600 femmes, la prise de poids sous placebo est supérieure à celle observée sous traitement hormonal substitutif quelle que soit sa modalité : estrogènes seuls, associés en continu ou en séquentiel au médroxyprogestérone acétate ou à la progestérone naturelle.

F - Effets sur la coagulation

Le risque de thrombose au niveau veineux ou vasculaire cérébral ne doit pas être sous-estimé sous traitement hormonal substitutif.
D'un point de vue épidémiologique, après des années d'incertitude, il semble que la prise d'un traitement hormonal substitutif augmente le risque thrombo-embolique veineux (13,33, 63) . Il parait exister un effet dose des estrogènes sur ce risque, par ailleurs plus élevé lors de la première année d'utilisation. L'administration cutanée de l'estrogène entraînerait un risque moindre que la voie orale, avec sur ce dernier point de grosses difficultés d'interprétation du fait de la méthodologie des études. La comparaison entre les groupes prenant un traitement oestrogénique seul ou un traitement combiné montre des résultats contradictoires : la prise d'un progestatif ne modifie pas le risque (63), le diminue (40) ou l'augmente (13) selon les études.

Le risque d'accident vasculaire cérébral en particulier d'origine thrombotique n'est pas augmenté sous traitement hormonal substitutif (61) ; dans certaines études, il est parfois même diminué (59) mais l'existence d'un "effet bonne santé" des patientes étudiées et traitées peut constituer un biais méthodologique.
On sait cependant que l'augmentation des concentrations plasmatiques de fibrinogène augmente le risque d'accident vasculaire cérébral (49) ; or, celui-ci ne serait pas augmenté -voire serait abaissé pour certains- sous traitement hormonal substitutif (54) . Les résultats ne sont pas différents lors de traitements utilisant les estrogènes seuls ou associés à un progestatif.

La carence oestrogénique modifie l'équilibre de la coagulation et de la fibrinolyse puisque la ménopause s'accompagne d'une élévation du fibrinogène, du facteur VII et du PAI-1 (71) .
L'utilisation d'une oestrogénothérapie active l'hémostase avec une intensité qui dépend de la molécule utilisée, de sa dose et de sa voie d'administration. L'équilibre de la coagulation peut être rompu au niveau veineux par des anomalies congénitales de la coagulation (déficit en protéine S et antithrombine, résistance à la protéine C activée, mutation du facteur II, hyperhomocystéinémie) ou par des anomalies acquises (immobilisation, traumatisme, anticoagulant circulant...) .
Au niveau artériel l'administration orale d'estrogènes semble susceptible aussi de provoquer des thromboses dont les mécanismes sont moins clairs et liés à l'insulino-résistance.
L'administration d'estrogènes suivant les schémas et les doses classiques utilisés lors des traitements hormonaux substitutifs diminuent le taux de PAI-1 (43) et de facteur VII (71) et augmentent le plasminogène (12) .

L'étude PEPI (78) permet de juger de la neutralité des progestatifs vis-à-vis des facteurs veineux de la coagulation, tant avec le médroxyprogestérone acétate que la progestérone naturelle.
Le médroxyprogestérone acétate a été beaucoup étudié : aux doses utilisées dans le traitement hormonal substitutif il ne modifie ni les facteurs de coagulation, ni l'antithrombine, ni ceux de la fibrinolyse (40,46), et diminuerait les taux plasmatiques du PAI-1 (36,37). En revanche, alors qu'il n'entraîne pas de modifications de la fonction plaquettaire lorsqu'il est donné seul, l'agrégation plaquettaire diminuée par l'administration d'estrogènes conjugués équins est altérée par l'adjonction de médroxyprogestérone acétate (2).
Ni l'acétate de chlormadinone (10), ni la promégestone (10), ni le nomégestrol acétate (11) n'ont d'effet sur l'antithrombine, le plasminogène, la protéine C et la protéine S et les nombreux facteurs de la coagulation étudiés.
Les dérivés des androgènes ont des effets variables suivant les doses et les produits. On observe une baisse de l'antithrombine chez les femmes recevant du lynestrenol (10) et l'absence de modification du facteur VII sous acétate de noréthistérone (40). L'influence de ces produits sur l'activité fibrinolytique et antifibrinolytique est mal connue. Il semble que certains produits à forte activité androgénique comme le lévonorgestrel augmentent le t PA et inhibent le PAI-1, tant dans les parois veineuses que dans le plasma (40).

G - Effets sur la tension artérielle

La tension artérielle s'élève progressivement avec l'âge chez l'homme comme chez la femme et ceci indépendamment de la ménopause (6).

oestrogénothérapie post-ménopausique ne semble pas modifier l'évolution des chiffres tensionnels ; cependant, quelques divergences existent selon la molécule utilisée, sa dose et sa voie d'administration : ainsi, sous estrogènes conjugués équins, la tension artérielle de certaines utilisatrices tend à augmenter (87).
L'adjonction d'un progestatif ne semble pas non plus modifier les chiffres tensionnels. Dans l'étude PEPI (78), la tension artérielle systolique moyenne s'élève modérément dans tous les groupes de traitement (estrogènes conjugués équins seuls ou associés à la progestérone ou au médroxyprogestérone acétate), mais aussi dans le groupe placebo, sans différence entres ces groupes ; la tension artérielle diastolique moyenne ne se modifie pas après 3 ans, quel que soit le groupe considéré.

H - Effets cardiaques directs

Les estrogènes auraient un effet sur la structure et la fonction myocardique. L'administration d'estrogènes à des femmes ménopausées entraîne une augmentation du volume et de la vitesse d'éjection systolique (65,66). Ce résultat a été décrit lors de l'utilisation d'un traitement associant estrogènes et progestatifs, sans que le type de ce dernier soit précisé. Cet effet bénéfique sur la fonction ventriculaire gauche a été retrouvé par VOUTILAINEN S. (80) qui a utilisé de l'oestradiol en association avec du lévonorgestrel ou du médroxyprogestérone acétate. Ultérieurement ces résultats ont été confirmés avec l'utilisation oestradiol par voie transdermique seul ou associé au médroxyprogestérone acétate (67).
Les effets du traitement oestro-progestatif de la ménopause sur la fonction ventriculaire gauche s'accompagnerait aussi d'une diminution de l'épaisseur du myocarde (66).

I - Effets sur l'inflammation

L'inflammation est le marqueur le plus sensible actuellement du risque coronarien avec le taux de HDL cholestérol spontané. L'inflammation s'évalue par la mesure de la CRP ultrasensible. oestrogénothérapie a des effets variables sur la CRP ultra-sensible suivent sa voie d'administration, absence d'effet de la voie parentérale, élévation avec la voie orale. Nul ne sait si cette élévation pharmacologique à la même signification que le taux spontané. Il ne semble pas exister d'influence du progestatif sur les variations de CRP induite par oestrogénothérapie (31)

CONCLUSION

Les estrogènes endogènes protègent des maladies cardiovasculaires jusqu'à la ménopause. L'administration d'un traitement oestrogénique en post ménopause reproduit la grande majorité des effets bénéfiques des estrogènes endogènes avec cependant d'autres effets, lors de l'administration orale, dont les conséquences sont mal évaluées. Les études épidémiologiques en prévention primaire confirment que l'administration d'estrogènes en post ménopause prolonge la protection naturelle apportée par les estrogènes endogènes après leur disparition. En prévention secondaire les résultats sont en revanche nettement moins favorables. L'administration conjointe de progestatifs étant rendue nécessaire pour la protection endométriale, il est logique de se préoccuper d'un effet défavorable éventuel de cette administration conjointe sur le risque cardio-vasculaire.
Les études épidémiologiques sont rassurantes. Aucune d'entre elles ne montre de diminution de l'effet protecteur des estrogènes.
Pour les marqueurs de risque, il semble que les progestatifs aient des effets variables suivant leur structure. Le médroxyprogestérone acétate semble avoir un effet défavorable sur l'athérogénèse, la glycorégulation et la vasomotricité vasculaire. Les autres dérivés du groupe des prégnanes et des norprégnanes, quoique très variablement étudiés, ne semblent avoir aucun effet délétère démontré ni sur l'athérogénèse, ni sur la coagulation, ni sur la vasomotrocité.

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