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Titre: Nouveaux progestatifs : drospirenone et dienogest
Année: 1999
Auteurs: - Foidart J.-M.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Progestatifs

Nouveaux progestatifs : drospirénone et diénogest

J.M. FOIDART et A. PINTIAUX

Département de Gynécologie-Obstétrique, Université de Liège, Hôpital de la Citadelle,
1 bvd du 12ème de Ligne, B-4000 Liège, Belgique.

La drospirénone est un dérivé de la spironolactone, qui est un antialdostérone. Elle a ainsi des effets favorables sur les paramètres cardiovasculaires. Cela souligne son intérêt chez les femmes à risque.

Le diénogest est un progestatif d’action essentiellement périphérique. Ce progestatif " hybride " associe les spécificités des dérivés de la famille de la 19 nor-testostérone et celles des dérivés de la 19 nor-progestérone. Son profil peut être mis à profit en contraception, en cas d’endométriose et comme traitement substitutif de la ménopause.

La drospirénone : un progestatif dérivé de la spironolactone

La drospirénone est un nouveau progestatif en cours d’évaluation clinique. Sa structure chimique est originale : elle est totalement différente de toutes les molécules actuellement disponibles. En effet, il s’agit d’un dérivé de la spironolactone et non de la 19 nor-testostérone ou de la progestérone.

Les propriétés de la drospirénone montrent que ce progestatif a un profil pharmacologique très proche de celui de la progestérone naturelle (Tableau I). Comme elle, elle exerce une action antiminéralocorticoïde, contrairement aux progestatifs de synthèse qui sont des minéralocorticoïdes. Cette caractéristique est un des points clés de l’intérêt clinique de la drospirénone.

L’affinité de la drospirénone pour les récepteurs aux androgènes est très faible. Son activité androgénique est ainsi très faible, in vitro comme in vivo. En revanche, la drospirénone, comme la progestérone, a un effet antiandrogénique très marqué. Cela souligne l’intérêt de cette molécule chez les femmes ayant de l’acné ou de la séborrhée.

Enfin, la drospirénone est un composé dont le métabolisme est beaucoup plus stable que celui de la progestérone naturelle.

Drospirénone : données cliniques préliminaires

Il est classiquement admis que la contraception orale est susceptible d’augmenter la morbidité cardiovasculaire. Cette notion n’a toutefois été établie de façon formelle que sur la base de méta-analyses, sauf en ce qui concerne l’incidence des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires [ 1-3] . Une étude britannique publiée en 1974 avait néanmoins mis en évidence une augmentation significative du risque de décès d’origine cardiovasculaire en cas de contraception orale [ 4] . Ce risque n’a donc été retrouvé qu’avec des contraceptifs anciens, datant de 25 ans, et fortement dosés en estrogènes (50 µ g d’éthinylestradiol au moins).

Les estroprogestatifs sont parmi les molécules les plus utilisées dans le monde. C’est la raison pour laquelle leurs prérequis en termes de sécurité d’emploi sont très rigoureux. Or, la contraception orale peut augmenter la prévalence des maladies cardiovasculaires, des accidents thromboemboliques et des accidents vasculaires cérébraux ou des accidents ischémiques transitoires, par différents mécanismes : augmentation du niveau de pression artérielle moyenne, élévation des taux de lipides sanguins, anomalies du métabolisme glucidique et anomalies de l’hémostase. En particulier, l’éthinylestradiol induit une rétention hydrominérale non contrebalancée par les progestatifs de synthèse, tandis que dans un cycle spontané ovulatoire, la rétention hydrosodée induite par les estrogènes dans la phase folliculaire est contrebalancée par l’action natriurétique de la progestérone en phase lutéale. Cela souligne l’intérêt de la drospirénone dérivée de la spironolactone, qui est un antialdostérone. Nous avons donc évalué les effets d’une association d’éthinylestradiol et de drospirénone sur différents paramètres cardiovasculaires : le système rénine-angiotensine-aldostérone, fortement impliqué dans l’homéostasie cardiovasculaire, ainsi que le poids corporel, la pression artérielle et le métabolisme lipidique [ 5] .

Trois combinaisons de drospirénone et d’éthinylestradiol ont été comparées entre elles et à une association estroprogestative à base de lévonorgestrel chez 80 femmes de 18 à 34 ans. La drospirénone, à la dose de 3 mg, a été associée à l’éthinylestradiol à différents dosages (30, 20 et 15 µ g, groupes A, B et C). Le lévonorgestrel à la dose de 150 µ g a été associé à 30 µ g d’éthinylestradiol. Le suivi a duré six cycles et a porté sur les paramètres suivants : masse corporelle, pression artérielle systolique et diastolique, rénine, activité rénine plasmatique, aldostérone, bilan lipidique (triglycérides, cholestérol-LDL, cholestérol-HDL) et tolérance au glucose, appréciée par l’aire sous la courbe d’’hyperglycémie provoquée entre 0 et 180 minutes.

Nous avons observé une réduction pondérale au 6ème mois dans les trois groupes sous pilule à la drospirénone, alors que le poids corporel a augmenté dans le groupe sous pilule au lévonorgestrel (Fig. 1).

 

 

En outre, l’incidence des effets secondaires liés à la prise d’un contraceptif oral (nausées, vomissements, céphalées, migraines, nervosité, tension mammaire) est considérablement réduite (Fig. 2). Ces effets bénéfiques sont probablement la conséquence de l’absence de rétention hydrominérale. La pression artérielle systolique (Fig. 3) et diastolique (Fig. 4) a également diminué de 1 à 4 mmHg sous pilule à la drospirénone alors qu’elle a augmenté de 1 à 2 mmHg dans le groupe pilule au lévonorgestrel.

  

Sous pilule à la drospirénone, comme on pouvait s’y attendre, une augmentation adaptative de la rénine et de l’aldostéronémie a été constatée en réaction à l’action " diurétique " de cette association. La baisse de pression artérielle malgré l’accroissement d’aldostéronémie et d’activité rénine s’explique par le fait que ces phénomènes sont des mécanismes compensateurs et non hypertensifs : l’abaissement tensionnel sous drospirénone traduit la déplétion sodique modérée qu’elle induit. En effet, cette molécule, dérivée de la spironolactone, antagonise les effets de l’aldostérone. La contraception sous drospirénone est donc similaire à l’effet d’un régime modérément désodé, c’est-à-dire d’une action thérapeutique favorable sur le plan cardiovasculaire.

Les taux de cholestérol-HDL, de cholestérol-LDL et de cholestérol total étaient comparables à l’inclusion dans l’étude. En revanche, la triglycéridémie des femmes sous pilule au lévonorgestrel était plus faible. A l’issue des 6 mois de suivi, les modifications de la triglycéridémie sous pilule à la drospirénone étaient comparables à celles qui sont observées avec d’autres contraceptifs oraux. En revanche, le taux de cholestérol-HDL a augmenté de 9 à 23% sous pilule à la drospirénone, alors qu’il a diminué sous pilule au lévonorgestrel (Fig. 5). Parallèlement, le taux de cholestérol-LDL a diminué de 14 à 20%, alors qu’il a augmenté sous pilule au lévonorgestrel (Fig. 6). Ces modifications lipidiques induites par la drospirénone créent donc un " pattern " favorable à la prévention des athéromes.

 

Ainsi, l’emploi d’une pilule à la drospirénone s’accompagne d’une diminution de poids, ce qui permet de penser qu’elle est adaptée aux femmes pour lesquelles une prise de poids est attendue avec une pilule " conventionnelle ". Elle serait donc particulièrement utile chez toutes les femmes présentant de la tension mammaire, des céphalées, des migraines et de la dysphorie prémenstruelle.

De plus, la pilule à la drospirénone diminue le profil tensionnel. Cette constatation originale devrait permettre de proposer cette combinaison contraceptive aux femmes dont la pression artérielle est à la limite de la normale, ou chez celles qui présentent une hypertension induite par la prise de contraceptifs oraux classiques induisant une rétention hydrominérale.

Son action anti-androgène présente un intérêt chez les femmes ayant une acné ou une séborrhée ou, de manière plus générale, chez toutes celles qui désirent une amélioration de leur texture cutanée ou la prévention de cheveux gras.

Enfin, la drospirénone confère à la pilule un profil métabolique particulièrement satisfaisant, puisque le taux de cholestérol-HDL tend à augmenter alors que le taux de cholestérol-LDL diminue.

Le diénogest : un progestatif " hybride "

Le diénogest est un dérivé de la 19 nor-testostérone mais sa structure chimique est très originale en raison de la substitution d'un groupement cyanométhyl en C17 au groupement éthinyl. Cette particularité structurelle confère au diénogest des caractéristiques qui associent les spécificités des dérivés de la famille de la 19 nor-testostérone et celles des dérivés de la 19 nor-progestérone. Le diénogest peut ainsi être qualifié de progestatif hybride.

Après administration orale, le diénogest est rapidement absorbé. Sa biodisponibilité est élevée, comme celle des autres dérivés de la 19 nor-progestérone. Elle est de 95% [ 6] .

L’affinité du diénogest pour les récepteurs de la progestérone est de 10% de celle de l’hormone. Son affinité pour les récepteurs aux androgènes est très faible et à peu près nulle vis-à-vis des récepteurs pour les estrogènes, l’aldostérone et les glucocorticoïdes [ 6] (Fig. 7).

Le diénogest exerce un effet progestatif puissant sur l’endomètre. Il est dénué d’effet androgénique, estrogénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde. En revanche, il exerce un effet antiandrogénique qui est de l’ordre de 30% de celui de la cyprotérone.

Lors d’un traitement par diénogest à la dose de 2 mg/jour, l’ovulation est inhibée de façon sûre, le pic d’hormone lutéinisante est supprimé et les taux de FSH sont diminués. La dose de diénogest qui inhibe l’ovulation est de 1 mg/jour, c’est-à-dire qu’elle est du même ordre que celle des dérivés progestatifs comme la cyprotérone ou la chlormadinone.

Diénogest : données cliniques préliminaires

L’efficacité contraceptive des associations estroprogestatives est principalement fondée sur l’action du progestatif alors que l’estrogène permet le contrôle du cycle. Ainsi, le diénogest a été administré à différentes posologies (0,5 ; 1 ; 1,5 ; et 2 mg) chez des femmes, afin de déterminer la dose permettant d’inhiber l’ovulation [ 7] . Le suivi au cours du cycle a porté sur les taux de 17 bêta -estradiol, de progestérone, de FSH et de LH. Ce travail a permis de constater que la dose de diénogest qui inhibe l’ovulation est de 1 mg/jour. Elle est donc du même ordre que la dose des dérivés progestatifs comme l’acétate de cyprotérone ou l’acétate de chlormadinone. Elle est en revanche beaucoup plus élevée que celle de produits comme le gestodène ou le désogestrel.

L’inhibition de l’ovulation des progestatifs exogènes est classiquement expliquée par leur action sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. Ils évitent en effet la survenue du pic de LH et l’accroissement de la sécrétion de FSH nécessaire à la maturation du follicule primaire. Dans le cas du diénogest, en revanche, l’inhibition de l’ovulation est essentiellement en rapport avec ses effets périphériques particulièrement puissants [ 7] .

Endométriose

L’efficacité périphérique du diénogest est par ailleurs confirmée par sa capacité particulièrement puissante à induire la transformation sécrétoire de l’endomètre, par comparaison avec celle d’autres progestatifs. Une étude a confirmé ce point chez des femmes ovariectomisées ou ménopausées, donc ne produisant pas d’estrogène endogène. Elles ont reçu 5 mg d’éthinylestradiol pendant 14 jours puis le diénogest pendant deux semaines. Dans ces conditions, la dose permettant la transformation de l’endomètre, evaluée histologiquement, a été de 6,3 mg, ce qui confirme l’efficacité très importante de cette molécule (Fig. 8).

Pour un progestatif donné, le rapport entre la dose qui induit une inhibition de l’ovulation et celle qui permet la transformation de l’endomètre permet de définir un quotient de dissociation entre l’activité gonadotrope (c’est-à-dire l’inhibition de l’ovulation) et l’activité utérotrope (la transformation de l’endomètre). Ce rapport est particulièrement élevé pour le diénogest.

L’efficacité utérotrope du diénogest peut être par exemple mise à profit chez les femmes ayant une endométriose. Dans cette population, la fréquence des grossesses atteint 30,3% contre 9,7% après acétate de noréthindrone [ 7] .

Traitement hormonal substitutif de la ménopause

Les estrogènes sont administrés après la ménopause afin d’en traiter les symptômes, de prévenir l’ostéoporose postménopausique et de réduire le risque cardiovasculaire consécutif à la privation hormonale. L’intérêt des progestatifs est de protéger l’endomètre vis-à-vis des risques d’hypertrophie et des risques carcinologiques.

Plusieurs combinaisons d’estradiol (2 mg) et de diénogest (0,5 ; 1 ; 2 ; 3 ; et 4 mg) ont été évaluées dans cette indication chez 120 femmes suivies pendant 6 mois. Le suivi a porté sur l’étude histologique de l’endomètre et l’évaluation des saignements. Ce travail a montré que l’efficacité du diénogest est dose-dépendante. Le pourcentage d’endomètre atrophique est en effet positivement corrélé à la dose de diénogest.

Absence de liaison à la SHBG

Le diénogest n’a pas d’affinité pour la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin). En conséquence, il ne déplace pas la testostérone liée à cette protéine et n’exerce pas, contrairement aux progestatifs de troisième génération, d’effet androgénisant.

Respect du métabolisme lipidique

Au plan cardiovasculaire, le diénogest respecte le métabolisme lipidique et ne modifie pas en particulier les taux de cholestérol-HDL et de cholestérol-LDL [ 7] . Ce progestatif ne contrecarre donc pas les effets bénéfiques des estrogènes qui lui sont associés dans les préparations hormonales contraceptives, ou utilisées pour le traitement de la ménopause.

Diénogest : un progestatif d’action " périphérique "

Au total, le diénogest est un progestatif en cours de développement dont l’action est essentiellement périphérique. Sa structure en fait un progestatif " hybride " qui associe les spécificités des dérivés de la famille de la 19 nor-testostérone et celles des dérivés de la 19 nor-progestérone. Son profil utérotrope peut être mis à profit chez les femmes qui ont une endométriose et comme traitement substitutif de la ménopause. Enfin, il respecte parfaitement le métabolisme lipidique.

Références

  1. Realini J.P., Goldzieher J.W. - Oral contraceptives and cardiovascular diseases : a critique of the epidemiological studies. Am J Obstet Gynecol 1985 ; 152 : 729-98
  2. Harlap S. - Shortcomings in the data needed for risk-benefit estimates involving oral contraceptives and cardiovascular disease. Adv Contraception 1991 ; 7(suppl. 3) : 54-64
  3. Poulter N.R., Chang C.L., Marmot M. – Cardiovascular disease and contraception : what more can we learn from epidemiologic studies ? Adv Contraception 1991 ; 7(suppl. 3) : 65-83
  4. Royal College of General Practitioners. Oral contraceptives and health : an interim report. Piman Ed., London, 1974
  5. Oelkers W., Foidart J.M., Dombrowicz N, Welter A, Heithecker R. – Effects of a new oral contraceptive containing an antimineralocorticoid progestogen, drospirenone, on the renin-aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 1816-21
  6. Kuhl H. – Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996 ; 51 : 188-215
  7. Gräser T, Oettel M. – Organ targeting with the oral progestin dienogest. Drugs Today 1996 ; 32(suppl. H) : 43-55.

Légendes des figures

Figure 1

Une diminution du poids corporel de 0,8 à 1,7 kg est constatée au 6ème mois dans les trois groupes A, B et C sous pilule à la drospirénone, alors qu’un accroissement pondéral a été constaté dans le groupe D sous pilule au lévonorgestrel. La différence entre les groupes A, B et C et le groupe D est statistiquement significative.

Figure 2

Faible incidence d’effets secondaires liés à la prise de contraceptifs oraux contenant de la drospirénone. La fréquence des effets secondaires liés à la prise de Microgynon 30 est identique à celle observée avec les contraceptifs classiques faiblement dosés.

Figure 3

Une diminution de pression artérielle systolique de 0,9 à 4,4 mmHg est constatée au 6ème mois dans les trois groupes A, B et C sous pilule à la drospirénone, alors qu’un accroissement a été constaté dans le groupe D sous pilule au lévonorgestrel. La différence entre le groupe C et le groupe D est statistiquement significative.

Figure 4

Une diminution de pression artérielle diastolique de 2,3 à 4,1 mmHg est constatée au 6ème mois dans les trois groupes A, B et C sous pilule à la drospirénone, alors qu’un accroissement a été constaté dans le groupe D sous pilule au lévonorgestrel. La différence entre le groupe C et le groupe D est statistiquement significative.

Figure 5

Une augmentation du cholestérol-HDL de 9 à 23% est constatée au 6ème mois dans les trois groupes A, B et C sous pilule à la drospirénone, alors qu’une diminution a été constatée dans le groupe D sous pilule au lévonorgestrel. La différence entre les groupes A, B, et C et le groupe D est statistiquement significative.

Figure 6

Une diminution du cholestérol-LDL de 14 à 20% est constatée au 6ème mois dans les trois groupes A, B et C sous pilule à la drospirénone, alors qu’il est resté inchangé dans le groupe D sous pilule au lévonorgestrel. Les différences entre les groupes A, B, et C et le groupe D n’atteignent toutefois pas le seuil de la significativité statistique.

Figure 7

Le diénogest a une faible affinité pour les récepteurs hormonaux.

Figure 8

Dose permettant la transformation de l’endomètre (en mg) pour différents progestatifs.

Lng : Levonorgestrel

MédroxyPg : Médroxyprogestérone

Noréthindr ac : acétate de noréthindrone

 

 

Tableau I

Drospirénone : Un profil similaire à la Progestérone

 

 

Activité

progestative

Activité glucocorticoïde

Activité androgénique

Activité anti-androgénique

Activité anti-

minéralo

corticoïde

Progestérone

+

-

-

(+)

+

Drospirénone

+

-

-

+

+

Lévonorgestrel

+

-

+

-

-

Gestodène

+

-

+

-

(+)

Norgestimate

+

-

+

-

-

Désogestrel

+

-

+

-

-

Acétate de cyprotérone

+

+

-

+

-

(+) Activité négligeable aux doses thérapeutiques.