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On parle de ménopause précoce lorsque celle-ci survient avant l'âge de 40 ans. C'est la traduction clinique d'une insuffisance ovarienne. Ses étiologies sont variées et vont de l'insuffisance ovarienne de cause génétique, avec ou sans anomalies chromosomiques, aux causes immunologiques, iatrogènes et infectieuses. Cette insuffisance ovarienne est complète et de diagnostic évident lorsqu'elle est d'origine chirurgicale. Le pronostic fonctionnel est dans ce cas particulièrement péjoratif. Il expose aux conséquences organiques de la carence estrogénique prolongée, notamment osseuse et cardio-vasculaire et nécessite donc une prise en charge thérapeutique précoce et adaptée aux insuffisances hormonales qui ne sont pas exclusivement estro-progestatives. Trois questions se posent en face d'une ménopause chirurgicale : - La cause de la castration autorise-t-elle le THS ? - Existe-t-il un déficit androgénique imposant une substitution hormonale plus complète ? - Comment permettre une excellente observance afin de ne pas exposer la patiente aux risques de l'insuffisance hormonale ? diagnostic positif et etiologique : Le diagnostic de ménopause chirurgicale est en règle général évident et les manifestations fonctionnelles sont souvent marquées. La prise en charge par le THS se fera 2 à 4 semaines après la chirurgie lorsque les risques thrombo-emboliques liés à la chirurgie deviennent négligeables. L'indication du traitement substitutif peut se discuter en fonction de la cause de la castration chirurgicale. Les causes des ovariectomies bilatérales sont variées : - cancer de l'ovaire borderline ou invasif, - tumeurs bénignes bilatérales ayant empêché la conservation d'une partie de l'ovaire, - castration de nécessité devant une pathologie bénigne comme l'infection, l'endométriose, les adhérences, - insuffisance ovarienne secondaire à des troubles vasculaires après hystérectomie avec conservation ovarienne. En cas de doute diagnostique, c'est l'élévation des gonadotrophines hypophysaires qui permet d'affirmer le diagnostic. La ménopause précoce d'origine chirurgicale expose d'autant plus aux risques prolongés de l'insuffisance estrogénique que cette insuffisance est particulièrement profonde. Les risques cardio-vasculaires sont augmentés [13]. Le risque d'ostéoporose est majeur en l'absence de substitution à doses efficaces. Le risque de cancer du sein est diminué en cas de ménopause précoce. Particularites de la prise en charge par le THS : Elle doit être précoce, à posologie efficace et le traitement doit être prolongé. - Compte tenu du pronostic fonctionnel des ménopauses précoces et des durées de l'insuffisance estrogénique il est fondamental que la prise en charge thérapeutique soit précoce et prolongée et c'est le traitement hormonal substitutif qui s'impose ici.
C'est un traitement estrogénique seul en cas d'hystérectomie associée, sinon le traitement est estro-progestatif. Le THS doit être initialement prescrit à dose suffisante pour prévenir la perte osseuse. Lorsque les posologies sont inférieures à 2 mg pour l'estradiol oral, à 50 mcg/j pour les patchs, à moins de 1,5 mg de gel pour la voie transcutanée et à moins de 300 mcg pour la voie nasale, un contrôle ostéodensitométrique à 2 ans s'impose. L'observance du THS est un point fondamental sur lequel il faut insister. Toutes les recettes permettant cette amélioration de l'observance doivent être employées car la durée du THS conditionne la prévention des maladies induites par la ménopause. [14] La prescription du THS peut poser problème en cas de cancer invasif de l'ovaire ou de cancer borderline. - La majorité des études confirme l'absence d'augmentation du risque de cancer de l'ovaire par le THS [9] mais, des données récentes suggèrent un possible effet promoteur du THS sur le cancer de l'ovaire.
- La ré-analyse [15] de 4 études européennes cas-témoins, colligeant 1 470 cancers de l'ovaire comparés à 3 271 témoins, fait état d'une augmentation significative du risque de cancer de l'ovaire chez les utilisatrices du THS (109 cas (8,0%) vs 146 témoins (4,7%) avec un OR ajusté de 1,71 (IC 95% 1,30-2,25). L'effet promoteur est suggéré par une association (bien que faible) entre durée du THS et cancer de l'ovaire et une diminution du risque avec la durée de l'arrêt du THS.
- Grant [10] en reprenant les travaux de la littérature cite plusieurs publications faisant état d'une augmentation du risque induit par le THS : RR de 1,2 (IC 95% 1,1-1,4) pour Béral et coll. [7], de 3,6 (IC 95% 1,2-11,0) pour Kaufman et coll [11] pour les épithéliomas indifférenciés et de 1,89 (IC 95% 1,01-3,54) pour Risch et coll [17] pour les tumeurs endométrioïdes. Chez les femmes traitées plus de 5 ans, ce risque de tumeur endométrioïde serait même majoré, de 2,81 (IC 95% 1,15-6,89).
- Enfin très récemment Rodriguez [18] a rapporté son étude de cohorte de 211 581 femmes ménopausées suivies de 1982 à 1996. Il objective une augmentation de la mortalité par cancer de l'ovaire chez les femmes ayant pris pendant plus de 10 ans des estrogènes. Le risque relatif est de 2,20 (IC 95 % 1,53 - 3,17) chez les utilisatrices d'estrogènes depuis plus de 10 ans. Pour les anciennes utilisatrices d'au moins 10 ans, le risque est de 1,59 (IC 95 %¨1,13 - 2,25). Le calcul de la mortalité annuelle par cancer de l'ovaire corrigé est de 64,4/100 000 pour les utilisateurs de plus de 10 ans, de 38,3/ 100 000 pour les anciens utilisateurs de plus de 10 ans d'estrogènes, contre 26,4/ 100 000 chez les témoins.
- Au total, le THS peut être prescrit, chez les femmes opérées pour cancer de l'ovaire, compte tenu des résultats discordants et de la gravité des risques liés à la ménopause précoce. Cependant, une certaine prudence s'impose, tout en sachant que le niveau de risque des récidives dépend du stade initial du cancer ovarien.
- Pour les stades I voire II, l'importance de la qualité de vie et de la prévention de l'ostéoporose et des maladies cardio-vasculaires justifie très souvent la prescription de ce THS.
L'association d'un traitement substitutif androgénique se pose également chez les femmes ayant été ovariectomisées. Les dosages des androgènes chez la femme ovariectomisée. Les androgènes chez la femme sont synthétisés et sécrétés par les surrénales et les ovaires. L'ovaire est responsable de la synthèse d'environ 50 % de la testostérone. Tableau 1 : Concentrations moyennes des Précursuers et des androgènes en pré- et post-menopause : 
Schifren [20] a donné les résultats des dosages hormonaux chez les femmes castrées : Tableau 2 : Résultats des dosages hormonaux chez les femmes ovariectomisées [20] avec ou sans traitement substitutif par testostérone transdermique. 
On remarque que les normes avant la ménopause ont des écarts importants et que la castration diminue la testostérone libre. Le syndrome de déclin androgénique (SDA) chez la femme ménopausée Le syndrome de déclin androgénique chez la femme n'est pas spécifique mais le clinicien doit être atttentif à plusieurs signes surtout en l'absence de correction par le THS : a) Des signes fonctionnels comme la diminution de la vitalité, de la sensation de bien être, l'asthénie et la fatigabilité b) Des troubles du comportement : un syndrome anxio-dépressif, une perte de l'estime de soi. c) Des modifications corporelles comme la raréfaction et la perte de forticilisation des poils pubiens, une atrophie génitale ne répondant pas au THS estro-progestatif de la ménopause, une diminution de la masse, de la force et du tonus musculaire, une anomalie de répartition des graisses. d) Des troubles sexuels : la perte du désir, des fantasmes et des rêves érotiques une diminution de l'excitabilité, de la capacité orgasmique, une diminution de l'activité sexuelle. L'association de ces signes et la non modification par le THS doivent faire évoquer le SDA. L'intérêt des androgènes chez la femme ménopausée castrée (en dehors de la sexualité). De même que se discute chez l'homme l'indication de la testostérone dans le syndrome de déclin androgénique, les androgènes peuvent être intéressants pour certaines indications : - Le THS permet l'amélioration ou la cessation des BVM. Généralement les BVM sont contrôlées dans plus de 90 % des cas par les estrogènes. En cas d'insuffisance du THS, l'ajout d'androgènes pourrait améliorer l'efficacité du traitement [5]. - Les androgènes, par leurs effets anabolisants, améliorent l'état général en diminuant l'asthénie et la fatigabilité. - Leur action sur l'insomnie, la dépression, la sensation de bien être méritent une évaluation complémentaire. - L'augmentation de la DMO. Certains progestatifs à effets androgéniques (NETA) améliore par rapport aux estrogènes seuls, le maintien ou l'augmentation du contenu minéral osseux. Les androgènes ont également un effet positif sur l'os en inhibant le remodelage osseux. La testostérone augmente la DMO et modifie le dosage des marqueurs osseux [16]. L'amélioration de la Libido et de la sexualité [19]. Sherwin et Gelfand [21] sont depuis 1987 d'ardents défenseurs du rôle des androgènes pour améliorer les fonctions sexuelles de la femme ménopausée. Plusieurs études randomisées ont démontré l'efficacité des androgènes dans le traitement des insuffisances génésiques. [4] L'étude récente de Schifren [20] vient confirmer cette application chez les femmes ovariectomisées en insuffisance androgénique. Il s'agit d'une étude randomisée comparant un patch matriciel de testostérone contre placebo. Le patch délivrait soit 150 soit 300 µg de testostérone par jour. Les résultats de l'étude sont évalués sur le BISF (Brief Index of Sexual Functionning for women) et sur le PGWBI (Psychological general well being Index). - L'amélioration de la libido, de la fréquence des rapports sexuels, l'amélioration des dysfonctions sexuelles est prouvée, mais il faut souligner l'importance également de l'effet du placebo (amélioration significative à 12 semaines des index sexuels). Tableau 3 : Résultats sur les paramètres sexuels du patch de testostérone vs placebo [20] 
On remarque l'importance de l'effet du placebo sur les paramètres d'évaluation de la sexualité. Les seules différences significatives sont observées avec le patch à 300 µg,j ; L'observation est la même pour l'évaluation du score PGWBI. Pour la tolérance du traitement, Schifren [20] donne les résultats sur certains effets secondaires. Tableau 4 : Résultats sur les lipides et les effets cutanés du patch de testostérone vs placebo [20] 
Notons que la période d'observation est courte (36 semaines) et que la seule différence significative est le nombre d'épilations faciales avec le dosage de testostérone le plus élevé. 5/ Les androgènes disponibles en France. Parmi les médicaments commercialisés, la testostérone et ses dérivés peuvent être administrés par voie parentérale (IM), par voie percutanée et transdermique et par voie orale. Tableau 5 : Androgènes actuellement disponibles. 
Certains auteurs proposent des tests thérapeutiques avec 1/3 d'ampoule IM d'enanthate de testostérone. Rappelons cependant, que la raucité de la voix est un effet secondaire irréversible. La patch de testostérone n'est pas commercialisé. L'andractim* apparaît pour l'instant la voix d'administration la mieux adaptée. les traitements alternatifs aux androgenes - LA TIBOLONE : La tibolone est un stéroïde de synthèse de type 19-norstéroïde qui après métabolisme tissulaire (3 dérivés : 3a- et la 3ß-hydroxy-tibolone et le ?4-isomère) possède des propriétés à la fois de type estrogénique, progestative et androgénique faibles selon le tissu considéré. Tableau 6 : Affinité de la tibolone et de ses dérivés pour les récepteurs aux stéroïdes sexuels :  La tibolone entraine des modifications du profil lipidique de type androgénique qui associent diminution du cholestérol total, du LDL-cholestérol, de la Lp(a) et des triglycérides, mais également du HDL-cholestérol. La tibolone diminue la SHBG et augmente les taux de testostérone libre [8]. La tibolone évaluée dans plusieurs études randomisées améliore la sexualité en ce qui concerne la fréquence des rapports, le plaisir et la satisfaction [12]. - LA DHEA et la Prégnénolone sont des précurseurs des androgènes qui font actuellement l'objet d'études prospectives et il n'y a pas d'AMM pour ces produits. La substitution par la DHEA apparait utile en cas d'insuffisance surrénalienne [1, 3], et chez la femme de plus de 70 ans. En évaluant la libido, Baulieu [6] montre une augmentation significative induite par la DHEA vs Placebo de 3 des 4 paramètes étudiant la libido et ceci essentiellement chez les femmes de plus de 70 ans. Pour l'AFSSAPS [2], il faut refuser l'association de la DHEA à un traitement substitutif et des études prospectives sont nécessaires pour mieux préciser l'indication de la DHEA. LA CONDUITE PRATIQUE A la lecture des données de la littérature, il ne semble pas pour l'instant légitime d'associer systématiquement les androgènes au THS chez les femmes dont la ménopause précoce est secondaire à une ovariectomie bilatérale. L'évaluation des effets secondaires doit comporter un suivi prolongé. Cependant il paraît dès à présent utile en cas d'efficacité limitée du THS ou des autres traitements alternatifs : asthénie, fatigabilité, troubles de l'humeur, dépression, mauvaise réponse sur la DMO, troubles sexuels, d'évaluer le taux des androgènes plasmatiques : dosage de la testostérone libre ou biodisponible, dosage de la sulfate de DHEA. En cas de symptomes cliniques associés au syndrome d'insuffisance androgénique biologiqus (T totale < 30 ng/dl, T libre < 3,5 pg/ml, diminution de la S DHEA) il peut être licite d'associer un traitement susbtitutif par la testostérone, par ses dérivés. Bibliographie1 - ACHERMANN JC, SILVERMAN BL. Dehydroepiandrosterone replacement for patients with adrenal insuffisance. Lancet 2001 ; 357 : 1381-82. 2 - FSSAPS : Rapport du comité d’experts du 3/7/2001 : Pr Caulin, Berthezene, Bruckert, Dr Caron, Pr Chanson, Dr Chassany, Dr Clavel, DR Costagliola, Pr Debaert, Dr Diquet, Pr Marty, Marzein, Mazue, Piette, Revuz, C Roux, D tremblay, J Young. http://afssaps.sante.fr 3 - ARLT W, CALLIES F, VAN VLIJMEN JC, KOEHLER I. et al. Dehydrozpiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1013-20. 4 - BACHMANN GA. Role of androgens in the menopause. Introduction. J Obstet Gynecol ; 1999 ; 180 : S 307. 5 - BACHMANN GA ; Vasomotor flushes in menopausal women. Am J Obstet Gynecol 1999 ; 180 ; S 312-16. 6 - BEAULIEU EE, THOMAS G, LEGRAIN S et coll. Dehydroepiandrosterone (DHEA, DHEA Sulfate, and aging : contribution of the DHEage study to a sociobiomedical issue. Proc Natl Acad. Sci. USA 2000 ; 97 : 4279-84. 7 - Beral V, Banks E, Reeves G, Appleby P. Use of hormone replacement therapy and the subsequent risk of cancer. J Epidemiol Biostat. 1999 ; 4 : 191 – 210. 8 - DOREN M, RUBIG A, COELINGH BENNINK HJ, HOLZGREVE W. Differential effects on the status of postmenopausal women treated with tibolone and continuous combined estradiol and norethindrone acetate replacement therapy. Fertil Steril 2001 ; 75 : 554-9. 9 - Espié M. Epidémiologie du cancer de l’ovaire. In Risque héréditaires de cancers du sein et de l’ovaire. Quelle prise en charge. Expertise collective Inserm. 1998: 57-67. 10 - Grant ECG, Price EH, Steel CM. Risks of hormone replacement therapy. Lancet 1999 ; 354 : 1302-1303. 11 - Kaufman DW, Kelly JP, Welch WR. Non contraceptive estrogen use and epithelial ovarian cancer. Am J Epidemil 1989 ; 130 : 1142-51. 12 - KOKCU A, CETIUKAYA MB, YANIK F, ALPER T ; MALATYALIOGLU. The comparison of effects of tibolone conjugated estrogen-medroxyprogesterone acetate therapy on sexual performance in postmenopausal women. Maturitas, 2000 ; 36 : 75-80. 13 - LOBO RA, SPEROFF L International consensus conference on postmenopausal hormone therapy and the cardiovascular system. Fertil Steril, 1994, 61:4, 592-595. 14 - LOPES P. Comment améliorer l'observance du traitement hormonal substitutif de la ménopause. Rev. Fr. Gynecol. Obstet., 1993, 88, 2, 55-62 15 - Negri E, Tzonou A, Beral V, Lagiou P, Trichopoulos D, , Parazzini F, Franceschi S, Booth M, La Vecchia C. Hormonal therapy for menopause and ovarian cancer in a collaborative re-analysis of European studies. Int J Cancer 1999 ; 80 : 848-851 16 - RAISZ LG, WIITA B, ARTIS A, BOWEN A et al. Comparison of the effects of estrogen alone and estrogen plus androgen on biochemical markers of bone formation and resorption in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 37-43. 17 - RISCH HA. Estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 1996 ; 63 : 254-57. 18 - Rodriguez C, Patel AV, Calle EE, Jacob EJ, Thun MJ. Estrogen repkacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women. JAMA 2001 ; 285 :1460-1465 19 - SARREL PM. Sexuality and menopause. Gynecol 1990 ; 75 (Suppl) : 26S-30S. 20 - Schifren JL, Braunstein GD, Simon JA et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 2000 ; 343 : 682-8. 21 - SHERWIN BB, GELFAND MM. The role of androgen in the maintenance of sexual functionning in oophorectomized women. Psychom. Med 1987 ; 49 : 397-409. Service de Gynécologie et Médecine de la Reproduction, CHU-HME, 7 Quai Moncousu, 44093 NANTES CEDEX 1 |
