LES TRAITEMENTS NON HORMONAUX :
CALCIUM - VITAMINE D - FLUOR - BIPHOSPHONATES ...
F. SIMON
PLAN
I - TRAITEMENT PREVENTIF DE L'OSTEOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE
1. Calcium
2. Vitamine D
3. Fluor
4. Les biphosphonates
5. Calcitonine
II - TRAITEMENT CURATIF DE L'OSTEOPOROSE COMMUNE
1. MEDICAMENTS STIMULANTS LA FORMATION OSSEUSE
A. Fluor
a. Efficacité du fluor dans l'ostéoporose
b. Manifestation d'intolérance du fluor
B. Les stéroïdes anabolisants
C. Futurs médicaments
2. MEDICAMENTS FREINANT LA RESORPTION OSSEUSE
A. Calcitonine
B. Biphosphonates
I - TRAITEMENT PREVENTIF DE L'OSTEOPOROSE
POST-MENOPAUSIQUE
Il est essentiellement représenté par les estrogènes, sujet traité dans le chapître précédent.
1. Calcium (1)
L'efficacité de la supplémentation en calcium chez la femme ménopausée depuis moins de 5 ans a été évaluée au cours de plusieurs essais contrôlés de durée égale ou supérieure à 2 ans.
Les résultats sont divergents. Il semble que le calcium freine un peu la perte osseuse annuelle (moins de 1 %), excepté au rachis lombaire où la perte osseuse est inchangée.
Il n'est donc pas utile de proposer systématiquement une calcithérapie sauf chez les sujets dont la ration calcique est nettement diminuée.
Cette attitude ne s'applique pas aux sujets au-delà de 70 ans. Sur ce terrain, la calcithérapie est utile voire indispensable. En effet, il existe souvent à cet âge un hyperparathyroïdisme secondaire à un déficit vitamino-calcique : carence en produits lactés, défaut d'ensoleillement, diminution de la masse néphronique, aggravant le déficit en vitamine D, en particulier en 1 25 (OH) D3... Cet hyperparathyroïdisme négative le bilan calcique en augmentant les phénomènes de résorption osseuse : elle aggrave donc l'ostéoporose.
La prescription de calcium par voie orale (1 g de calcium élément) est conseillée, associée à des doses modérées de vitamine D : 400 à 800 ui/jour per os. La prescription est rendue plus facile par l'association dans la même spécialité pharmaceutique de calcium et de vitamine D (Idéos, orocal vitamine D3, cacit 1000 vitamine D3, caltrate vitamine D3, calcidose vitamine D3, calperos vitamine D3...). La prescription par voie parentérale de fortes doses de vitamine D (6000000 ui), donnée une ou deux fois dans l'année, n'est utilisée que dans les milieux institutionnalisés (longs séjours, maisons de retraite à effectifs réduits). La préférence va actuellement aux traitements quotidiens per os à petites doses.
2. Vitamine D
Là aussi, en dehors du sujet carencé âgé, il n'y a pas de preuve de l'effet préventif de la vitamine D.
3. Fluor
Le fluor augmente incontestablement la masse osseuse trabéculaire chez 65 à 70 % des ostéoporotiques. POUILLES (2) et collaborateurs ont administré 50 mg de fluorure de sodium associé à 1 g de calcium et 400 ui de vitamine D, chaque jour à 52 femmes récemment ménopausées et ostéopéniques. A 2 ans, ils ont observé, chez 21 d'entre elles (49 %) une augmentation significative de la densité osseuse vertébrale mais pas celle du col fémoral ; mais ils ne prouvent pas l'effet bénéfique du fluor sur la prévention de fractures.
Quant à la fluorisation des eaux de boissons, les résultats sont trop divergents pour recommander une telle mesure.
Au total, il n'y a pas d'indication actuelle à un traitement fluoré en préventif.
4. Les biphosphonates
On pourrait espérer que les biphosphonates, en diminuant la résorption osseuse qui est nettement élevée durant les 5 années qui suivent la ménopause, puissent freiner l'hypermodelage osseux post-ménopausique et la perte osseuse qui en résulte.
Plusieurs études contrôlées, en double insu, sont en cours : certaines ont déjà montré un effet positif sur la densité osseuse ; cependant, pour l'instant, il n'y a pas de preuve de leur efficacité en préventif.
5. Calcitonine
La calcitonine est aussi un puissant freinateur de la résorption osseuse et de la perte osseuse post-ménopausique. Elle n'est utilisée en FRANCE que par voie injectable, ce qui rend difficile son observance ; par ailleurs, elle est souvent mal tolérée.
Les travaux récents concernent la calcitonine par voie nasale non disponible en FRANCE. Deux études sur 2 ans ont montré une augmentation de la densité osseuse vertébrale avec une relation effet/dose. Ce médicament est autorisé aux ETATS UNIS et dans d'autres pays européens.
Il faut savoir que l'effet de la calcitonine nasale est inférieure de 50 % à la forme injectable : de surcroît, on ignore son efficacité à long terme, avec possibilité d'un phénomène d'échappement comme dans la maladie de Paget.
II - TRAITEMENT CURATIF DE L'OSTEOPOROSE COMMUNE
Le traitement curatif de l'ostéoporose vise à augmenter la masse osseuse de telle sorte que la probabilité de nouvelles fractures soit réduite ou nulle.
On peut faire appel à 2 types de produits : soit stimulant l'ostéoformation, soit freinant la résorption.
1. MEDICAMENTS STIMULANTS LA FORMATION OSSEUSE
A. FLUOR
a. Efficacité du fluor dans l'ostéoporose
C'est la substance ostéostimulante la plus étudiée : le principe de son utilisation découle des intoxications fluorées qui entrainent une ostéocondensation généralisée à prédominance rachidienne. Mais il n'est pas prouvé que cet os plus dense et plus opaque soit plus solide sans nouvelle fracture.
Le fluor est absorbé par l'intestin (duodénum) : 50 % est fixé par l'os et 50 % est éliminé par le rein.
Chez 60 à 70 % des malades ostéoporotiques, le fluor, à la dose de 50 mg de fluorure de sodium per os, augmente le volume trabéculaire osseux après 8 mois mais aussi après 2 à 3 ans de traitement. A long terme, le fluor semble avoir une action toxique sur les ostéoblastes. Chez 30 à 40 % des ostéoporotiques, le fluor ne parvient pas à stimuler l'ostéoformation : ces sujets non répondeurs ne sont pas prévisibles.
L'effet bénéfique du fluor sur la densité osseuse a été démontré par absorptiométrie biphotonique dans la plupart des études. On peut se demander si l'augmentation de la masse osseuse vertébrale ne se fait pas au dépend des corticales des os périphériques, ce qui pourrait expliquer des fractures distales des membres inférieurs dans les traitements prolongés.
Compte-tenu de l'importante augmentation de l'épaisseur des bordures ostéoïdes, une anomalie de la minéralisation est possible aboutissant à une ostéomalacie malgré le traitement vitamino-calcique associé. Ceci explique les réserves de l'efficacité du traitement fluoré sur la réduction de la fréquence de nouvelles fractures. Les dernières séries (RIGGS et collaborateurs) (3) ont montré qu'il n'y avait pas de diminution significative de l'incidence des fractures vertébrales chez des femmes ostéoporotiques ayant reçu environ
70 mg de fluorure de sodium/24 heures, pendant 2 ans ; bien que le contenu minéral osseux ait augmenté de 35 % au rachis lombaire et de 7,2 % au col fémoral. Malgré les polémiques qu'ont entrainées cette dernière étude, il semble que le fluor augmente indiscutablement la densité osseuse mais que cet os reste fragile aux doses utilisées (peut être trop fortes) par rapport à d'autres séries (série de l'équipe Lyonnaise de MAMELLE et MEUNIER) (4)
b. Manifestation d'intolérance du fluor
Avec les nouveaux comprimés gastro-résistants, il y a peu de signe d'intolérance digestive. Par contre, dans 30 à 35 % des patients traités, peuvent survenir des douleurs des membres inférieurs (chevilles et pieds) ; on a fait la preuve chez ces malades, par scintigraphie osseuse, plutôt que par clichés standard, d'anomalies évocatrices de fissures ou de fractures par insuffisance osseuse comparables aux fractures dites "de fatigue" (5).
Ces fractures peuvent consolider spontanément même si le traitement est poursuivi.
En conclusion : le fluor augmente la masse osseuse trabéculaire ; actuellement le rapport bénéfice/risque reste encore mal défini.
S'il est prescrit, les règles suivantes doivent être respectées en FRANCE :
- ne pas dépasser 50 mg/24 heures de fluorure de sodium per os
- associer 1 g de calcium élément per os/24 Heures
- ne pas traiter au-delà de 2 ou 3 ans
- diminuer les doses en cas d'augmentation des phosphatases alcalines sériques de plus
de 50 %
- respecter les contre-indications du fluor : insuffisance rénale même modérée,
antécédents de fracture de hanche.
B. Les Stéroïdes anabolisants
Ce sont des dérivés de la testostérone dont les effets virilisants sont moindres. Ils ont un effet ostéoformateur mais aussi sur la résorption. Aux doses utilisées dans les essais, ils augmentent de 20 % la densité osseuse lombaire (6) ; mais ils ont des effets virilisants notables au bout de quelques mois et une toxicité hépatique. Pour toutes ces raisons, ils ne sont quasiment pas utilisés en FRANCE.
C. Futurs médicaments
Le FGF (fibroblast growth factor) basique, le PDGF (platelet derived growth factor) sont produits par les cellules osseuses et stimulent leur prolifération ; leur action est synergique d'autres facteurs comme l'IGF 1 et le TGF B : elles ne peuvent être expérimentées en raison de leur nombreuses actions extra-osseuses.
L'hormone de croissance produite depuis 1985 par génie génétique a été proposée avec des résultats médiocres.
Le Strontium est en cours d'évaluation.
2. MEDICAMENTS FREINANT LA RESORPTION OSSEUSE
A. Calcitonine
Il est difficile de proposer en FRANCE, au long cours, un traitement par voie parentérale (injection sous cutanée) malgré ses effets positifs sur la densité osseuse. Les études et les traitements proposés concernent la Calcitonine nasale non disponible.
Elle est utilisée à court terme, par certains, dans les douleurs aigües des tassements vertébraux.
B. BIPHOSPHONATES
C'est le chapitre le plus récent avec les séries les plus importantes : en effet les biphosphonates sont des médicaments bien tolérés et dont l'utilisation pendant plusieurs années est possible avec une bonne observance.
Ils diminuent le remodelage osseux et à certaines doses, inhibent la résorption ostéoclastique sans entraver, semble t-il, la minéralisation osseuse. Il existe actuellement 2 biphosphonates disponibles en FRANCE et utilisés dans le traitement des ostéoporoses avérées compliquées de fractures ; le plus ancien est l'Etidronate (DIDRONEL) : comprimé de 200 à 400 mg (7). Le plus récent est l'Alendronate (FOSAMAX) comprimé de 10 mg (8) : d'autres biphosphonates sont en cours d'essai (Tiludronate, Pamidronate, Risendronate). L'Etidronate se prescrit à la dose de 400 mg/jour par période de 14 jours tous les 3 mois ; l'Alendronate à la dose de 10 mg/jour d'une manière continue.
La diminution de fréquence des nouvelles fractures vertébrales, a été démontrée avec les 2 produits et récemment dans la série Alendronate sur les fractures périphériques : étude FIT.
Pour l'Etidronate, les études au delà de 2 à 3 ans ont prouvé l'augmentation persistante de la densité osseuse. La tolérance des traitements est bonne, les seuls effets secondaires sont digestifs et bénins.
L'intérêt des biphosphonates est l'augmentation modeste mais significative de la masse osseuse vertébrale mais surtout la diminution de nouvelles fractures vertébrales dans les groupes traités par rapport au placébo.
Son indication reste en FRANCE l'ostéoporose avérée avec fractures.
L'association au calcium et à la vitamine D est conseillée essentiellement pour l'Etidronate (par cycle séquentiel de 8 semaines).
BIBLIOGRAPHIE
1 - HOLBROOK TL, BARRETT-CONNORE, WINGARD DL, "Dietary calcium and risk of
hip fracture : 14 years prospective population study". Lancet, 1988, 2 : 1046-1049.
2 - POUILLES JM, TREMOLLIERES F, CAUSSES E et al, "Fluoride therapy in
postmenopausal osteopenic women : effect on vertebral and femoral bone density and
prediction of bone reponse". Osteoporosis Int, 1991, 1 : 103-109.
3 - RIGGS BL, O'FALLON WM, LANE A et al, "Clinical trial of fluoride therapy in
postmenopausal osteoporotic women : extended observations and additional analysis". J
Bone Miner Res, 1994, 9 : 265-275.
4 - MAMELLE N, MEUNIER PJ, DUSAN R et al, "Risk-benefit ratio of sodium fluoride
treatment in primary vertebral osteoporosis". Lancet, 1988, 2 : 361-365.
5 - ORCELP, VERNEJOUL MC De, PRIER A et al, "Stress fractures of the lower limbs in
osteoporotic patients treated with fluoride". J Bone Miner Res, 1990, 5, suppl. 1 : S191-
S200.
6 - NEED AG, HOROWITZ M, BRIDGES A et Al, "Effects of nandrolone decanoate and
antiresorptive therapy on vertebral density in osteoporotic postmenopausal women". Arch
Intern Med, 1989, 149 : 57-60.
7 - STORM T, STEINICH T, THAMSBORG G, MELSEN F, "Changes in bone
histomorphometry after long-term treatment with intermittent, cyclic etidronate for
postmenopausal osteoporosis". J Bone Miner Res, 1993, 8 : 199-208.
8 - LIBERMANUA, WEISS SR, BROLL J, MINNE HW, QUAN H, BELL NH et al, "Effect
of oral alendronate on bone mineral density and the indidence of fractures in
postmenopausal osteoporosis". N Engl J Med, 1995, 333 : 1437-43.
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