Les androgènes chez la femme en post-ménopause

Clara PELISSIER -LANGBORT *

* Attachée consultante des Hôpitaux de Paris.

Le vieillissement ovarien a pour conséquence, et ce, dès la période préménopausique, de modifier la secrétion tant quantitative que cyclique des stéroïýdes ovariens : Oestradiol 17 Béta , Progestérone, Androgènes, et donc les rapports subtils qui existent entre eux , normalement, en période d’activité ovarienne.

Le vieillissement ovarien est soumis à de nombreuses influences : facteurs intrinsèques enzymatiques et hormonaux , facteurs individuels génétiques, facteurs alimentaires, et / ou d’environnement ; C’est vraisemblablement ce qui explique l’existence de ménopauses précoces ( avant 40 ans), mais aussi de ménopause très tardives ( après 58 ans ) . ( 1).

L’apoptose, mort folliculaire programmée après une période périménopausique, où les follicules n’arrivent plus à maturité , où ils deviennent atrésiques, où apparaissent les signes de la mort cellulaire ( dégradation du DNA, modifications de la nature du mRNA et des protéines synthétisées), aussi bien au niveau des ovocytes que de la granulosa ( 2), et où interviennent les hormones hypothalamo-hypophysaires et les cytokines, conduit à une phase de ménopause confirmée, période pendant laquelle la sécrétion ovarienne d’Ïstrogènes et de progestérone se tarit complètement, alors que celle des Androgènes persiste.

Cette sécrétion des Androgènes Ovariens, en période post ménopausique est suggérée par plusieurs arguments immunohistochimiques, histoenzymologiques, biochimiques. Ils tendent tous vers la même démonstration : l’ovaire ménopausique est le site même de cette production androgénique ( 3 ) .

Les arguments en faveur de la production des Androgènes par l’ovaire

ménopausique

La microscopie électronique, l’histoenzymologie, l’immunohistochimie permettent depuis longtemps déjà d’avancer cette hypothèse (3.4.5.6) Il est définitivement admis, que se retrouvent , en effet; dans l’ovaire , post ménopausique, des cellules androgéno secrétantes des cellules théco interstitielles, des cellules du hile qui sont souvent hyperplasiques, et montrent des signes évidents d’une importante activité stéroïdienne. (4)

Les aspects ultra structuraux très caractéristiques des cellules

stéroïdiennes sont retrouvées : noyau arrondi, cytoplasme pourvu d’un abondant reticulum endoplasmique lisse, mitochondries nombreuses et de grande taille, appareil de Golgi volumineux , granules cytoplasmatiques importants

( .3.4.5.6.7)

Certaines cellules interstitielles montrent une très forte immuno réactivité enzymatique, et plus spécialement pour la 3 B hydrosystéroïde des hydrogénase. ( 9.10) , enzyme indispensable et spécifique, pour les conversions vers l’Androstènedione , et la Testostérone entre les voies 5 et 4 , et vice versa.

La sécrétion d’estrogènes, une fois la ménopause confirmée, s’effondre ( 11 ) . Aussi l’ovariectomie bilatérale ne modifie t- elle que très peu les taux périphériques des estrogènes ( 12.14.15). Et si certaine quantité d’estrogènes est retrouvée chez la femme ménopausée, elle provient de conversions périphériques, et de l’aromatisation extra-glandulaire de l’Androsténedione ( A ) ( 3.12.13).

En revanche la sécrétion ovarienne des Androgènes, chez la femme ménopausée est beaucoup moins affectée. Les taux veineux ovariens de Delta 4 Androsténedione ( A) et de la Testostérone ( T ) diminuent pour ne représenter que 3O à 4O % de leurs valeurs en période dite «d’activité génitale», comme le montrent les taux circulants de ces stéroïdes et d’autres arguments biochimiques enfin, qui sont en faveur de la sécrétion d’androgènes par l’ovaire postménopausique :

- L’existence d’un gradient entre le taux plasmatique de la Delta 4 Androsténedione ( A), et de la Testostérone ( T) entre veines ovariennes et veines périphériques d’une part.

- D’autre part, le taux de ces mêmes Androgènes chute après un traitement par les Analogues de la GnRH, et ce par rapport à un groupe témoin

( 16 )

Qu’il s’agisse d’études déjà anciennes, de plus de 20 ans ,( 9.10.12.13.14.15) ou très récentes ( 3.16.17.) , les arguments demeurent et se confortent : l’ovaire ménopausique est une glande sécrétant des androgènes, et il contribue de façon non négligeable au taux de production de ces hormones.

Ÿ

Pour A. SLUIJMER enfin ( 16 ) , c’est le taux très élevé des gonadostimulines FSH et LH, qui stimule l’ovaire ménopausique et lui conserve uneforte activité androgénique ; mais l’inhibition hypothalamo-hypophysaire par le GnRH ne l’abolit pas entièrement comme en témoignent ses résultats ( 16. 17) .

Ce serait au niveau du stroma cortical, que de récentes études auraient localisé le site des récepteurs aux gonadotrophines ( 18 ) .

Mais si l’ovaire ménopausique garde des récepteurs aux gonadotrophines, il est également In Vitro, comme In Vivo, le site d’action des gonadotrophines. Ainsi dès 1976, Green blatt ( 19), Vermeulen ( 12) avaient administré des gonadotrophines HCG, et entrainé ainsi une augmentation des concentrations de la Delta 4 Androsténedione ( A) et de la Testostérone ( T ) dans les veines ovariennes et dans les veines périphériques.

Ainsi aujourd’hui, est-il possible de faire des comparaisons, en étudiant par exemple les différences entre les taux de Delta 4 Androsténedione ( A), après stimulation par Hcg et par inhibition par le GnRH ( 16.17).

On a pu enfin, attribuer à l’Hyperinsulinisme chronique la persistance de la sécrétion androgénique du stroma cortical de l’ovaire ménopausique ( 9), et de faire des rapprochements avec l’ovaire actif du syndrome des ovaires polykystiques ( 9).

L’action de l’hyperinsulinémie sur la production androgénique ovarienne, résulterait des effets directs de l’insuline sur les récepteurs de l’IgF1. Certains Hirsutismes, certaines « masculinisations « pourraient s’expliquer comme survenant chez des femmes ayant eu un syndrome des Ovaires Polykystiques plus ou moins méconnu et non traité ( 9 ) .

Aussi est -il admis aujourd’hui que le taux de production de la Delta 4 Androsténe dione diminue d’environ 50% après la ménopause, mais que l’ovaire postménopausique y contribue pour 20 %. ( 14)

Letaux de production de la Testostérone ( T) ne diminue que de 1/4 environ, «non par diminution de la production ovarienne, mais par afflaiblissement de la conversion périphérique des précurseurs en Testostérone» ( D. Dewailly 1997).

L’ovaire ménopausique n’est pas un organe mort , mais bien une glande endocrine active sécrétant plus ou moins d’androgènes.

(Fig .n¡1)

Androgènes et Peau, chez la femme ménopausée.

La survenue de signes cutanés d’hyperandrogénisme ne se produit que chez un faible pourcentage de femmes ( peut-être celles qui avaient un syndrome des Ovaires Polykystiques ?).

La carence en Ïstrogènes en est la cause essentielle et l’on peut voir app ûaraitre :

-un hirsutisme androgéno dépendant, plus qu’une hypertrichose ( visage, moustache, menton).

- une Alopécie de type androgénogénétique très évocatrice, médiane avec une barre frontale antérieure respectée. Parfois, cette alopécie peut être de type tout-à-fait masculin de topographie temporale, latérale, comme chez l’homme .

- s’associe une Acné qui s’accentue ou réapparait après de très nombreuses

années de disparition.

- une hyperséborrhée, une dermite séborrhéïque du cuir chevelu ,de la face, des paupières, constituant alors un véritable eczéma séborrheïque ( 20) (21).

Toutes ces manifestations cutanées traduisent «un hyper androgènisme cutané» (22). (Fig. 2 - Fig. 3 )

Cet Hyperandrogènisme cutané est plus ou moins accentué selon l’incidence de nombreux facteurs favorisants ou aggravants :

- Lasusceptibilité individuelle de chaque femme , qui reflète en fait

l’activié enzymatique intra-cellulaire, permettant la transformation des androgènes faibles en Testostérone, et la Testostérone ( T ) en Dehydrotestotérone ( DHT), active

Cette propriété enzymatique intra-cellulaire est génétiquement programmée.

-Quant à la susceptibilité individuelle , elle dépend aussi du plus ou moins grand nombre de récepteurs cellulaires et de leur topographie de répartition sur le corps ( 22).

Ces récepteurs aux androgènes existent : au niveau des papilles dermiques, des follicules pilosébacés, des sébocytes, des fibroblastes du tissu à différenciation sexuelle et des Kératinocytes de la couche basale de l’épiderme.

Mais existent également 2 types de 5 alpha réductase, qui permettent à laTestostérone de se transformer en Déhydrotestostérone ( DHT) :

-le type I ubiquitaire, dans le follicules pileux.

-le type II, dans les tissus sexuellement différenciés.

Les Androgènes stimulent les mitoses épidermiques d’où l’épaississement de l’épiderme. Ils agissent sur la synthèse de la mélanine par action directe.

S äur le derme , ils augmentent l’activité des fibroblastes, la production du collagène, et agissent évidement sur le follicule pilosébacé ( prolifération-sécrétion).

A tout cet ensemble , du aux androgènes ovariens, s’ajoute la carence en Ïstrogènes, qui aboutit à une diminution de l’épaisseur et de la tonicité cutanée , à la pâleur et au dessèchement de la peau.

C’est pourquoi l’intéraction androgènes-oestrogènes en thérapeutique dermatologique est de ce fait non négligeable et fort intéressante ( 23-24).

Ainsi existe t-il , sinon chez toutes les femmes ménopausées, mais chez certaines, une véritable « masculinisation «  endogène ménopausique, due à la persistance d’une sécrétion androgénique, associée à la carence simultanée des estrogènes. Cette situation entraîne : des troubles de la coagulation ( Fibrinogène) avec des risques accrus de thrombose. Mais aussi :

- une hypercholestérolémie avec les risques d’athérome connus.

- des troubles cutanés ‘ : alopécie androgénique , acné, séborrhée.

-des modifications de la répartition des graisses, avec augmentation de la graisse abdominale.

Les androgènes et les changements de la composition corporelle et de la distribution des graisses

Chez les femmes normales, comme chez les femmes obèses, la ménopause confirmée s’accompagne de modifications de la masse corporelle. C’est surtout la masse grasse et la masse maigre qui se modifient ( 25)

L’absorptiométrie bionergétique permettrait de suivre le devenir de ces femmes.

Elle montre que chez les femmes post ménopausiques, la masse maigre totale est plus élevée au niveau des membres supérieurs, qu’au niveau fémoral.

La redistribution des graisses du niveau fémoral ( gynoïde) vers le tronc ( androïde) est à mettre en parrallèle avec la distribution de la masse maigre

( 25).

Ainsi la question de la « masculinisation « post ménopausique est posée , du moins chez certaines catégories de femmes, avec les risques cardio-vasculaires induits, qui restent le premier risque de mortalité de la femme après 60 ans.

Cependant des études correlées entre l’hyperandrogénie post ménopausique et les modifications de la graisse abdominale n’ont pas encore aboutit .Mais cette «masculinisation « semble néfaste et apporte un facteur de risque supplémentaire aux femmes atteintes.

Les androgène et la sexualité

Depuis Greenblatt ( 19), il y a plus de 20 ans, il est admis que la diminution et / ou la perte de la libido chez la femme post ménopausique , est davantage améliorée par l’association estrogènes-androgènes que par les Ïstrogènes seuls.

Indubitablement sexualité et libido, sont déterminées par de nombreux et divers facteurs ; mais les androgènes jouent un rôle majeur. Si le traitement estrogénique substitutif par voie parentérale, permet aux femmes de conserver une vulve et un vagin eutrophiques, qui n’occasionnent aucune dyspareunie lors des rapports sexuels, ( 26), les androgènes exogènes favorisent et la libido et les phantasmes sexuels et l’intensité du désir ( 27 ) .

Les androgènes accroissent la libido féminine par le biais d’une augmentation de la sensibilité clitoridienne, mais il y aurait également une action directe surlesystème nerveuxcentral,hypothalamus, hypophyse, système limbique ( 28).

La qualité de vie , «le bien être» semblent nettement améliorés par le traitement substitutif Ïstro / androgènique ( 28) , et un récent travail ( 29) en <vante les mérites.

Les androgènes surrénaliens Dehydroépiandrostérone ( DHEA) , et son sulfate chez la femme ménopausée : perceptive thérapeutique :

L’engouementactuelpourl’adjonctiond’androgènes au traitement hormonal

substitutif, la découverte récente de l’effet modulateur des stéroïdes sur les récepteurs des neuro médiateurs ouvre la voie à de nombreuses applications thérapeutiques. A côté des Ïstrogènes, qui auraient un effet de prévention sur la maladie d’Alzheimer ,il semble bien que de faible doses de DHEA( Déhydroépiandrostérone), améliorent la qualité de vie des sujets, hommes et femmes, avançant en âge.

Sécrétée par la Surrénale, la DHEA et / ou son sulfate , apparaissent dès l’âge de 7 ans ( puberté surrénalienne ), pour diminuer  de façon inéluctable et programmée, dès l’âge de 30 ans.

C’est un stéroïde conservant la double liaison 5.6 du cholestérol, et son groupement 3B hydroxyl estérifiable . C’est dans les cellules des glandes génitales et cortico-surrénales que s’exercèrent essentiellement les activités hydroxylases spécifiques de plusieurs cytochromes P. 450 , intervenus pour cliver sa chaine latérale . ( 30). Il n’a pas de récepteurs spécifiques.

Samuel Yen ( 31), après une administration orale de 50 mg / jour , a pu noter au cours de cette étude de 2 mois, en double aveugle , qu’il n’y avait aucun changement de la libido, mais une augmentation indiscutable du « Bien être « ( Well.being)., et une franche élèvation de l’IgF1 ( Insuline Like Growth Factor 1)

CONCLUSION

Ainsi les données sont actuellement limitées , et parfois contradictoires.

D’une part, l’ovaire post ménopausique continue de sécréter des androgènes, qui chez certaines femmes, conditionnent :

- une « masculinisation», avec troubles cutanés, séborrhée, acné, hirsutisme.

-obésité tronculaire et l’on sait que cette disposition androïde des graisses est soupçonnée d’être un marqueur de risque cardio-vasculaire.

-parfois augmentation du cholestérol , et modification de certains paramètres de la coagulation.

D’autre part,lesAndrogènes,ontun rôle certain, reconnu et favorable sur la libido de la femme, son humeur, son tonus.

La DHEA et son sulfate, ont un impact très important sur «le bien être» ( Well. Being), et peut-être sur certaines fonctions viscérales.

Ainsi, les incertitudes restent totales sur le bien fondé de l’administration d’androgènes .

S’il y a lieu de les prescrire : lesquels ?. Ceux qui ne sont pas virilisants ?. A quelle dose ?. Quand ?. Avec des estrogènes ?.

Si certains, comme A.NETTER, BB Serwin, ou M.M. Gelfand ( 28) préconisent des injections de testostérone ( 1/4 d’ampoule intra-musculaire d’ Enanthate de testostérone, 1 fois par mois), pour améliorer la libido , le dynamisme et surtout la dépression, d’ autres craignent d’aggraver la

« masculinisation « de certaines femmes.

En dermatologie , existe une association Ïstro-androgénique. Cette pommade a fait l’objet d’études en double aveugle et associe 17 Béta Ïstradiol , et Androgènes ( 24), et ce avec succès semble ¤ t-il?

Une molécule associant à la fois des propriètés Ïstrogéniques, progestatives et Androgéniques faibles, la Tibolone semble avoir une excellente action de prévention sur l’ostéoporose ( 33) .

Enfin des essais cliniques sont commencés pour apprécier «le bien être»

induit par la DHEA.

Ainsi , si certains auteurs pensent que si les androgènes de la ménopause sont pour la femme source d’énergie, de dynamisme et doivent-être conservés , il y a ainsi

justification de la préservation des ovaires lors d’Hystérectomies chez les femmes ménopausées. Pourtant , parcequ’il n’existe pas de dépistage fiable du cancer de l’ovaire, la conservation des ovaires au cours d’une Hysterectomie chez une femme ménopausée, semble une prise de risque excessive pour la protection d’une sécrétion androgènique faible, et que compense d’une façon combien plus efficace, le traitement hormonal substitutif de la ménopause.

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