PLACE DES MINI-DOSAGES DANS LE THS

Ch. Jamin* Paris.

Traiter la ménopause est en théorie simple puisqu'il s'agit d'apporter une substitution hormonale oestroprogestative après disparition des hormones endogènes. Ceci sous tend trois notions : hormones à doses physiologiques, hormones aussi proches que possible des hormones naturelles, administration par voie parentérale.

En réalité, tout n'est pas aussi simple, en particulier pour ce qui concerne les doses. En effet, les doses produites lors de la sécrétion ovarienne ont pour objectif important d'assurer la reproduction, ce qui n'est pas le cas en post ménopause. Restent à déterminer les doses nécessaires pour assurer la qualité de vie, la prévention de l'ostéoporose, du risque coronarien des démences, des troubles urinaires, etc. La dose nécessaire étant soit la dose minimum efficace pour tel ou tel de ces effets si l'un d'entre eux peut être isolé comme objectif, ce qui est rarement le cas, ou le plus souvent la dose minimum nécessaire pour l'effet nécessitant la dose la plus élevée.

Or si cette dose peut être aisément déterminée lorsqu'il existe un signe clinique comme les bouffées de chaleur, pour les autres effets connus, il n'existe pas de marqueur clinique ou biologique aisément accessible, force est d'utiliser la dose ayant le meilleur index thérapeutique : dose efficace/dose toxique.

I. L'INDEX THERAPEUTIQUE

La dose efficace

Restent donc à déterminer la ou les doses efficaces vis-à-vis de tel ou tel objectif. Le problème se complique encore si l'on sait que l'effet des estrogènes seuil dépendant ou dose dépendant varie suivant les tissus.

En effet, sur la majorité des tissus il semble que l'effet des estrogènes augmente avec la dose pour s'arrêter à partir d'une certaine dose (seuil). Par exemple, l'épaisseur de l'épiderme sous estrogènes n'augmente pas au-delà de ce qu'il était avant la ménopause (effet fini).

Enfin, il semble que pour certains tissus l'augmentation des doses puisse amener des effets supraphysiologiques le plus souvent indésirables (endomètre, sein, psychisme, hydratation, etc.).

En revanche, pour des raisons variées qui tiennent à la biodisponibilité des molécules administrées [12], à l'observance des traitements, à la cinétique des formes galéniques, à l'âge des femmes, à leur imprégnation hormonale antérieure, mais aussi au seuil de sensibilité d'un organe chez une femme, le pourcentage de femmes protégées augmente avec la dose d'estrogène.

Plus les doses administrées sont élevées plus le nombre de femmes dont l'état clinique ne s'améliore pas diminue pour atteindre 0 % ou presque. Mais plus on augmente les doses plus le nombre de femmes présentant des effets secondaires augmente.

La dose toxique

Dose provoquant des effets secondaires, diminuant l'observance, ou faisant apparaître un risque. Il faut entendre toxique au sens large. L'augmentation des doses d'estrogènes entraîne un certain nombre d'inconforts comme une sensation de gonflement, une mastodynie, une prise de poids, une nervosité, mais aussi des saignements méno et ou métrorragies.

L'existence même d'hémorragies de privation, même de rythme et volume normaux est vécue comme un inconfort par les femmes et ce d'autant plus souvent que leur âge est avancé.

Mais au-delà de l'inconfort de véritables effets secondaires peuvent survenir.

Le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre dépend de la dose d'estrogène administrée nécessitant une augmentation de la dose et de la durée d'administration du progestatif.

On a évoqué le rôle de la dose d'estrogènes dans la survenue d'un cancer du sein. Mais c'est principalement au niveau métabolique que le paramètre risque/dose est le plus important. C'est la concentration arrivant au niveau du foie qui semble être déterminante. Ainsi sur ces paramètres, l'administration d'estrogènes par voie non digestive donne une marge de sécurité plus grande.

Majoritairement au niveau métabolique les estrogènes ont un effet biphasique. Le niveau où s'inverse l'effet dépendant du paramètre étudié et de la sensibilité individuelle.

Pour la coagulation les estrogènes augmentent à la fois les facteurs de coagulation et de fibrinolyse. L'augmentation des doses augmente le risque de thrombose [6].

L'insulino-sensibilité est améliorée par 0,625 mg/j d'estrogènes conjugués équins (ECE) et altérée pour 1,25 mg/j. Pour l'estradiol par voie transdermique cette même insulino-sensibilité est améliorée par 50 et 100 µg/j d'estradiol [14, 15].

Au niveau lipidique, le cholestérol total et le LDL cholestérol baissent par une meilleure épuration de façon dose dépendante [13] pour ne s'élever que pour des doses d'estrogènes plus élevées par augmentation de la production.

Pour les triglycérides, ceux-ci baissent lorsque les doses qui arrivent au niveau du foie sont faibles pour s'élever dès l'administration orale de 0,625 mg/j d'ECE.

Pour la tension artérielle (TA), l'augmentation de la TA ne se produit en moyenne que pour des doses fortes d'estrogènes sauf cas particulier.

Enfin, pour de nombreux autres paramètres comme l'effet vasodilatateur les études sur l'effet dose sont inexistantes ou embryonnaires [17].

Ainsi il semble que sur les paramètres métaboliques et carcinologiques la dose maximale admissible soit 0,625 mg d'ECE avec cependant, dès cette dose apparition d'effets délétères dont la signification n'est pas connue sur tel ou tel terrain. Pour les estrogènes, par voie non digestive, la marge thérapeutique métabolique est plus large, les effets bénéfiques observés à 50 µg/j se retrouvent à 100 µg

A contrario rien ne prouve que, sur les paramètres métaboliques explorés ci-dessus, l'on puisse diminuer les doses en dessous de 50 µg/j par voie cutanée et 0,625 mg d'ECE par voie orale en gardant les effets bénéfiques, aucune étude ne vient conforter cette hypothèse.

II. LES RESULTATS CLINIQUES

1. La qualité de vie

Le critère objectif le plus facilement quantifiable pour apprécier l'efficacité d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause est le nombre de bouffées de chaleur. Point n'est besoin de longuement discuter sur la dose nécessaire pour les traiter. L'adaptation posologique est simple, plus elles sont nombreuses plus la dose d'estrogène à administrer est élevée et plus la fenêtre thérapeutique doit être courte.

Pour les autres paramètres de la qualité de vie, beaucoup plus difficiles à mesurer, seules des études scientifiquement menées permettent de se faire une idée.

Seules les doses de 50 µg par voie transdermique et de 0,625 mg d'ECE oraux ont été étudiées [11]. Toute extrapolation à d'autres molécules et à d'autres doses serait abusive.

En revanche pour ce qui est des effets secondaires des traitements, considérés à juste titre, comme altérant la qualité de vie, il est évident que plus on diminue les doses plus ils s'atténuent. Les très faibles doses (et a fortiori les placebo) entraînent nettement moins de règles, de gonflements, de tension mammaire, de mastopathie, de saignements intercurrents etc.

Moins le traitement est efficace mieux il est toléré (Jacques II de Chabannes seigneur de la Palice 1470-1525). Cependant ce truisme ne permet pas pour autant d'affirmer que l'observance sera meilleure ; qui peut être certain que malgré l'amélioration de la tolérance les femmes prendront plus de 3 ans un traitement sans démonstration d'efficacité ?

2. Le système génito-urinaire

Il semble que la sensibilité des tissus génito-urinaires aux estrogènes soit très forte et que dès les faibles doses une amélioration apparaisse. Il ne semble pas que les traitements par voie générale fasse mieux qu'un traitement local.

Cependant il n'existe pas pour les estrogènes administrés par voie générale d'études à proprement parler d'effet-dose.

3. L'os

Il s'agit du seul domaine où l'effet préventif du THS soit réellement démontré. Il est connu depuis longtemps qu'il existe un effet dose des estrogènes sur les paramètres de la résorption osseuse (index de Nordin). L'excrétion urinaire du calcium diminuant avec l'augmentation des doses d'ECE et d'estrogène par voie transdermique.

Dès 1982, Christiansen sur une étude courte (6 mois) trouve un effet maximum pour 4 mg E2 oral, faible avec 1 mg, et intermédiaire avec 2 mg.

En 1984, apparaissaient les premiers travaux montrant que les faibles doses d'ECE 0,3 mg/j pendant 2 ans apportaient un effet bénéfique partiel moitié moindre que celui observé avec 0,625 mg et 1,25 mg/j.

Ces études montrent donc qu'en moyenne la masse osseuse évolue positivement quelle que soit la dose d'estrogènes utilisée mais dans des proportions nettement moindres pour les doses faibles.

En réalité, plus le nombre de femmes protégées augmente, plus la moyenne de la densité osseuse s'élève.

En 1992, Ettinger [7] évalue les valeurs individuelles de la masse osseuse chez des femmes supplémentées en calcium (1 500 mg/j) ménopausées depuis moins de 5 ans sous placebo 0,5, 1 et 2 mg d'E2 oral. Il retrouve une élévation moyenne de la masse osseuse avec la dose d'estrogènes mais sous placebo 85 % des femmes ont une perte osseuse, 50 % avec 0,5 mg, 36 % avec 1 mg, 33 % avec 2 mg.

La première étude randomisée est celle de Field [9]. Elle concerne des femmes venant de bénéficier d'une hystérectomie avec ovariectomie recevant soit un placebo, soit 3 doses quotidiennes d'estradiol transdermique 0,025, ou 0,05, ou 0,01 mg. A deux ans, les femmes ne recevant pas d'estrogènes perdent 6,4 % de leur os, avec 0,025 mg - 3 %, avec 0,05 elles gagnent + 0,9 % et 0,01 mg/j + 3,72 %.

Exprimé en pourcentage de femmes protégées (variations autour de 0) on trouve en valeur brute 75 % de non protégées avec le placebo, 66 % avec 25 µg, 46 % avec 50, 25 % avec 100 si l'on tient compte de la précision de la machine 37 % avec le placebo, 33 % avec 25 µg, 15 % avec 50 et 0 % avec 100 [3].

Si l'on compare les résultats obtenus avec les estrogènes conjugués équins, à la dose de 0,625 mg/j à ceux obtenus avec TTS 50 dans 2 études randomisées, il apparaît qu'avec ces deux traitements le pourcentage de femmes mal protégées est d'environ 10 % [3, 4, 19].

Dans des travaux différents, il est démontré que le seul critère prédictif permettant de penser qu'une femme pourrait appartenir à ces 10 % est un niveau élevé de départ de densité osseuse [1].

Une autre étude s'est intéressée à l'effet dose de l'estradiol transdermique avec comparaison de 0,025 et 0,05 mg. Evans ne trouve pas de différence d'activité de ces deux dosages en valeurs moyennes. Mais le système de randomisation de cette étude est approximatif et surtout les femmes reçoivent un traitement progestatif par norethistérone 14j par mois dont l'effet osseux est connu [8].

Pour ce qui est de la réduction du risque fracturaire qui est bien sûr corrélé à la masse osseuse, sans que ces notions soient superposables, seules les doses de ECE 0,625 mg en prévention primaire et TTS 0,01 mg en prévention secondaire ont été étudiées [16]. Rappelons que l'effet préventif fracturaire tient à de nombreux autres facteurs que la masse osseuse en particulier vasculaire et musculaire pour lesquels l'effet des faibles doses n'a pas été étudié.

Enfin, signalons que plusieurs études se sont intéressées aux changements de dose d'estrogène en cours du THS le passage d'une dose moyenne à une faible dose sÕaccompagne toujours d'une perte osseuse [5].

Quelques auteurs ont suggéré d'utiliser un dosage d'estradiol pour adapter le traitement et trouver la dose minime efficace. Malheureusement la variabilité de l'estradiolémie et la faible fiabilité de ce dosage en pratique quotidienne, le rend inutilisable [1]).

Ainsi au niveau osseux l'effet des faibles doses n'est pas nul, [18], mais la proportion de femmes protégées est nettement inférieure à ce qui est observé avec les doses moyennes, ce qui ne permet pas de les utiliser en première intention.

Il reste cependant un problème non résolu c'est celui de la mise en route tardive des traitements. Dans ce cas, force est de débuter avec de faibles doses pour des problèmes de tolérance. Le maintien de ces faibles doses est-il suffisant à distance de la ménopause ou faut-il secondairement augmenter les doses ? Aucun travail ne permet de répondre à cette question sur le critère masse osseuse et a fortiori sur le risque fracturaire.

4. Le risque coronarien et vasculaire

Bien que non formellement démontré il est très probable que l'estrogénothérapie protège du risque coronarien post ménopausique.

Les études comparant les doses et estrogènes administrés montrent qu'un effet bénéfique s'observe avec 0,625 mg/j et que celui-ci disparaît avec les doses fortes [10]. Avec les doses faibles, le risque est aussi diminué mais de manière non significative [10]. Les biais d'une telle étude sont tels qu'ils ne permettent pas de conclure. (Rappelons que les études cas contrôles ne permettent pas de comparer deux types de traitement).

Si l'on considère maintenant le risque coronarien suivant le taux d'estradiol circulant chez des femmes non traitées, on s'aperçoit que pour des taux d'estradiolémie endogène correspondant à ceux obtenus avec de faibles doses, la femme ne bénéficie d'aucune protection coronarienne [2].

Pour ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux, ni les doses moyennes, ni les faibles doses n'ont à ce jour démontré de réels effets préventifs.

Enfin, pour les risques de phlébite il semble que le THS par voie orale s'accompagne d'une augmentation du risque avec risque augmenté d'embolie pulmonaire. Il existe un risque plus élevé avec les doses fortes RR = 6 qu'avec les doses moyennes RR = 3,7 une diminution des doses ne pourrait donc qu'être souhaitable [6].

Avec les estrogènes transdermiques le risque augmente de manière non significative RR = 2 avec dans ce type d'étude une surestimation du risque avec les produits réputés les plus fiables (Transdermique et faibles doses orales).

5. La démence

Un certain nombre d'études fait état d'une diminution du risque de maladie d'Alzheimer. Ce problème représenterait, si cela était confirmé, un enjeu énorme. Bien entendu aucune étude sur les doses n'est disponible.

CONCLUSION

L'utilisation de faibles doses d'estrogènes trouve sa justification dans l'amélioration de la tolérance des traitements chez les femmes ayant peu de bouffées de chaleur et/ou âgées. D'autre part la variabilité des doses d'estrogènes administrées par les procédés galéniques à notre disposition laisse à penser qu'un certain nombre de femmes sont surdosées. Cependant l'efficacité de ces faibles doses au niveau osseux est nettement inférieure à celle observée avec les doses moyennes, tant en termes de moyenne que de pourcentage de la population protégée. Ne disposant pas de marqueur permettant une adaptation des doses elles ne peuvent donc être utilisées en première intention.

Pour la protection coronarienne les résultats avec ces faibles doses ne sont pas documentés et douteux.

Cependant lorsque les doses normales d'estrogènes ne peuvent être utilisées il existe un réel bénéfice à utiliser les faibles doses comparé à l'abstention.

BIBLIOGRAPHIE

[1] ARMAMENTO-VILLAREAL R., CIVITELLI R. : Estrogen action on the bone mass of postmenopausal women is dependent on body mass and initial bone density. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 776-82.

[2] BARRET-CONNOR E., GOODMAN-GRUEN D. : Prospective study of endogenous sex hormones and fatal cardiovascular disease in postmenopausal women. BMJ, 1995, 311, 1193-6.

[3] BAKSHI., SERRURIER D., VIGNERON A-M., DARRAGON T., AUDRAN M. : Prevention of post-menopausal bone loss with transdermal estrogen : analysis of individual bone density changes. Osteop. Intern., 1996, 4, 227.

[4] CASTELO-BRANCO C., MARTINEZ DE SABA M. J., PONS F., GONZALEZ-MERLO J. : The effect of hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1992, 44, 131-6.

[5] CICINELLI E., GALANTINO P., PEPE V., POPOLIZIO A., SAVINO F. et al. : Bone metabolism changes after transdermal estradiol dose reduction during estrogen replacement therapy : a 1-year prospective study. Maturitas, 1994, 19, 133-9.

[6] DALY E., VESSEY M.P., HAWKINS M.M., CARSON J.L., GOUGH P., MARSH S. : Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet, 1996, 348, 977-80.

[7] ETTINGER B., GENANT H. K., STEIGER P., MADVIG P. : Low-dosage micronized 17§-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. J. Obstet. Gynecol., 1992, 166, 479-88.

[8] EVANS S.F., DAVIE M.W.J. : Low and conventional dose transdermal oestradiol are equally effective at preventing bone loss in spine and femur at all post-menopausal ages. Clin. Endocrinol., 1996, 44, 79-84.

[9] FIELD C. S., ORY S.J., WAHNER H.W., HERRMANN R.R., JUDD H.L. : Preventive effects of transdermal 17ß-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause : A two-year placebo-controlled trial. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, 168, 114-21.

[10] GRODSTEIN F., STAMPFER M.J., MANSON J.E., COLDITZ G.A., WILLETT W.C. et al. : Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N. Engl. J. Med., 1996, 335, 453-64.

[11] HILDITCH J.R., LEWIS J., ROSS A.H., PETER A., VAN MARIS B. et al. : A comparison of the effects of oral conjugated equine estrogen and transdermal estradiol 17ß combined with an oral progestin on quality of life in postmenopausal women. Maturitas, 1996, 24, 177-84.

[12] JAMIN C., MAIRON N., LEFEVRE G. : Surveillance biologique du traitement hormonal substitutif : se fier aux dosages plasmatiques d'estradiol ou aux produits utilisés ? J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., 1995, 24, 467-74.

[13] JENSEN J., CHRISTIANSEN C. : Dose-response effects on serum lipids and lipoproteins follow-ing combined estrogen-progestogen therapy in post-ménopausal women. Maturitas, 1987, 9, 259-66.

[14] LINDHEIM S.R., VIJOD M.A., DUFFY D.M., STANCZYK F.Z., KOJIMA T., LOBO R.A. : The route of administration influences the effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women. Fertil. Steril., 1994, 62, 1176-80.

[15] LINDHEIM S.R., VIJOD M.A., PRESSER S.C., STANCZYK F.Z. DITKOFF E.C., LOBO R.A. : A possible bimodal effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women ant the attenuating effect of added progestin. Fertil. Steril., 1993, 60, 664-7.

[16] LUFKIN E.G., WAHNER H.W., O'FALLON W.M., HODGSON S.F., KOTOWICZ M.A. et al. : Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann. Intern. Med., 1992, 117, 1-9.

[17] RIEDEL M., OELTERMANN A., SCHNEIDER M et al. : 17 ß-estradiol induces acute systemic vasodilatation in postmenopausal women. Experiment. Clin. Endocrinol., 1993, 101.

[18] RUIZ J.C. : Les posologies modérées d'estrogènes peuvent-elles protéger de l'ostéoporose ? Reprod. Hum. Horm., 1996, 9, 13-20.

[19] STEVENSON J C., CROOK D., GODSLAND I.F., LEES B., WITEHEAD M.I. : Oral versus transdermal hormone replacement therapy. Int. J. Fertil., 1993, 38, 30-5.